1. limit Hayflicka

Limit Hayflicka – określa maksymalną liczbę podziałów komórkowych. komórki w hodowli są w stanie podzielić się ograniczoną ilość razy zanim zginą, a im bliżej limitu, tym więcej oznak starzenia wykazują. Jest to efekt skracania się telomerów w chromosomach przy każdym podziale komórki. Limit Hayflicka jest uważany za jedną z przyczyn starzenia się.

Liczba podziałów jest zależna od rodzaju komórki i organizmu, z którego pochodzi. Dla ludzi wynosi około 50. Limit Hayflicka dotyczy tylko komórek zróżnicowanych - komórki macierzyste mogą dzielić się bez ograniczeń. Nie dotyczy to także komórek nowotworowych.

1. Zespół Li fraumeni

Zespół Li-Fraumeni

- zespół o wysokiej penetracji

- dziedziczenie autosomalne dominujące

- dokładna częstość występowania schorzenia jest nieznana, w latach 1990-1998 opisano 143 rodziny z germinalną mutacja genu TP53

- w przeciwieństwie do innych dziedzicznych zespołów nowotworowych LSF wyróżnia się występowaniem wielu różnych rodzajów nowotworów (głównie nabłonkowych i mezenchymalnych): rak piersi, mięsak mięśni poprzecznie prążkowanych, nowotwory tkanek miękkich, nowotwory mózgu, nowotwory kości, białaczki, rak kory nadnerczy

- rozwój schorzenia uwarunkowany jest mutacjami genu TP53 (70% przypadków) i/lub CHK2

- kryteria rozpoznawania: nowotwór rozpoznany przed 45 rokiem życia, krewny I stopnia z nowotworem zdiagnozowanym poniżej 45 roku życia, kolejny krewny I lub II stopnia z jakimkolwiek nowotworem rozpoznanym przed 45 r.ż. lub nowotworem zdiagnozowanym w dowolnym wieku

1. FAP

Rodzinna polipowatość jelita grubego (FAP)

-1% przypadków raka jelita grubego

- dziedziczenie autosomalne dominujące

- w 80% przypadków stwierdza się mutację genu supresorowego APC (Adenomatous Polyposis of the Colon) położonego na chromosomie 5q21

- białko APC występuje w cytoplazmie gdzie pełni rolę negatywnego regulatora funkcji przekaźnikowej β-kateniny

-inaktywacja APC podnosi poziom β-kateniny w cytoplazmie, która przemieszcza się do jądra stymulując proliferację komórki obecność wielu zmian polipowatych w obrębie jelita grubego

- prowadzi do powstania nowotworu ok. 40 rż

- możliwa obecność polipów i zmian guzowych w innych narządach

- możliwe współistnienie z nowotworami oun (zespół Turcota)

- objawy: krwawienia odbytnicze, zaburzenia w oddawaniu stolca, bóle brzucha, niedokrwistość, utrata masy ciała.

- leczenie: profilaktyczna kolektomia

1. co powoduje brak funkcji genów supresorowych <np delecja>

mutacje tego typu powodują wyeliminowanie funkcji białka i przyczynia się do rozwoju nowotworów. Dochodzi do zaburzenia procesów transkrypcji i replikacji oraz braku przekazywania sygnałów między błoną komórkową a jądrem.

1. przyczyna utraty funkcji protoonkogenów < te typu mutacji , w Drewie >

Etapy kancerogenezy

1. Preinicjacja - ekspozycja na kancerogeny (trwa całe życie).

2. Inicjacja - w komórce zachodzi pierwsza mutacja, która jest przekazywana następnym pokoleniom (klon komórek). Komórki tego klonu cechują się podwyższoną wrażliwością na egzo- i endogenne czynniki mutagenne. Pierwsza, pojedyncza mutacja nie wystarcza do rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej (trwa od kilku do kilkudziesięciu lat)

3. Promocja - etap przyspieszonego formowania nowotworu, wymaga długiego czasu, w którym dochodzi do zwiększenia ryzyka progresji zmiany łagodnej w zmianę złośliwą (trwa mniej niż kilka lat)

4. Progresja - na tym etapie dochodzi do kumulacji mutacji w komórkach guza, prowadzących do nabycia zdolności do autonomicznego wzrostu i podziału, zaburzenia procesów różnicowania oraz innych cech procesu złośliwego (trwa od kilku miesięcy do kilku lat)

6. Scharakteryzować teorię Knudsona

Teoria Knudsona (teoria dwóch trafień), dotyczy wyłączani funkcji genów supresorowych

- pierwsze uderzenie to najczęściej mutacja w jednej z kopii genu supresorowego

- drugie uderzenie to utrata drugiego allala (utrata heterozygotyczności), częsta zmiana molekularna obecna w tkance nowotworowej, jej obecność wskazuje na brak prawidłowej kopii genu supresorowego w traconym regionie, do zmiany dochodzi najczęściej na drodze delecji lub rekombinacji mitotycznej.

Przykłady chorób :

• Zespół siatkówczaka

• Rodzinna polipowatość jelita grubego (FAP)

• Zespół Li-Fraumeni

• Fakomatozy

• Neurofibromatozy

7. W jaki sposób translokacja uaktywnia protoonkogen

• mutacja punktowa (KRAS) [np. substytucja, delecja, insercja dotyczy jednego nukleotydu w DNA lub RNA]

• amplifikacja (NMYC) – zwiększenie ilości

• translokacja (BCR-ABL) – przemieszczenie

• integracja retrowirsuowa – poddanie protoonkogenów kontroli silnego promotora lub sekwencji wzmacniających

7. mutacja jakiego/jakich genu/genów to chromosom Philadephia? (testowe)

translokacja między fragmentem chromosomu 9 (gen c-abl) a chromosomem 22 (gen bcr) w wyniku czego powstaje gen bcr-abl

7. zdefiniować tor mutatorowy

transformacje nowotworowe, którym towarzyszy od kilku do kilkunastu niezależnych mutacji w różnych genach, kolejne mutacje coraz bardziej zmieniają fenotyp komórki na nowotworowy.

7. etapy rozwoju raka jelita grubego (chodzi dokładnie o elementy modelu Vogelsteina) jest to przykład toru mutatorowego – raczej będzie testowe; - jedyna trudność to zamieniona kolejność aktywacji Ki-RAS i utraty DCC. 

normalny nabłonek utrata 5q APC hiperplazja nabłonka hipometylacja DNA wczesny gruczolakaktywacja Ki-RASpośredni gruczolakutrata DCCpóźny gruczolak utrata P53rak przerzuty

7. Co nie prowadzi do rozwoju nowotworu? - delecja protoonkogenu
   

8. Translokacja w chłoniaku Burkitta
   Chłoniak Burkitta

- rzadki typ nowotworu układu chłonnego związany z translokacją genu c-MYC, który dostaje się pod kontrolę promotora immunoglobulin IgH [t(8;14)(q24;q32)].

- przeszeregowanie onkogenu c-MYC w okolicę genowych loci lekkiego łańcucha kappa immunoglobulin prowadzi do zwiększenia ekspresji c-MYC w tkance limfatycznej co powoduje zwiększoną stymulację procesów dojrzewania i proliferacji komórek.

- komórki linii limfocytarnej B wykazują wysoki poziom ekspresji c-MYC.

- okres półtrwania zmienionego transkryptu wynosi około 6h.

7. Wymieniony glejak wielopostaciowy, rak sutka, li fraumeni i połączyć z białkami, z którymi jest problem Rb, P53, BRCA1 coś w tym stylu 

7. Definicja nowotworu

Nowotwór to nieprawidłowa tkanka rosnąca niezależnie od komórkowych mechanizmów kontroli, choroba nowotworowa jest nazywana nabytą chorobą genetyczną komórek somatycznych.

7. motyw card i jego związek z kaspazą 9 i Apaf 1 (pytanie testowe)

Do motywu CARD przyłącza się Apaf 1 i aktywowane są kaspazy apoptoza komórki