Biofarmacja

BIOFARMACJA-nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną oraz wykorzystywaniu tej wiedzy dla optymalizacji terapii.

-jak pacjent ma stosować lek

-jaka postać leku

-jaka droga podania wpływa na czas działania

BADANIE DOST BIOL. FORMY DOUSTNE:

-L –uwalnianie- to proces polegający na rozpuszczeniu subst leczniczej i/lub jej dyfuzji z postaci leku do płyny ustrojowego prowadzący do uzyskania subst. Leczniczej w postaci rozpuszczonej gotowej do wchłonięcia. .. Na uwalnianie wpływa czas i stopien rozpadu (tym szybciej się rozp substancja im wieksza powierzchnia kontaktu). Bardzo często przyczyną złego wchłaniania jest słaby rozpad tabletki. UWALNIANIE nie zachodzi dla substancji już rozpuszczonej w roztworze !!!!

-A- wchłanianie dobor postaci leku, aby zwiększyc wchłanianie poprzez sciany p.pok ( modyfikacja pH, mikronizacja, uzycie promotorów wchłaniania). Szybkość uwalniania jest zależna od rozpuszczania(rozpuszczalności substancji) ponieważ wchłania się to co rozpuszczone.

-D

-M

-E

L, A Najważniejsze etapy bo decydują o powtarzalności farmakokinetyki . Stosowana jest odp postac leku aby decydować o losach leku w ustroju.

Przyczyny stałego wchłaniania leku po podaniu doustnym.

a) subst lecznicza rozkłada się w p.pok , lub tworzy nierozpuszczalne komplety

b) subst. Lecznicza nie jest transportowana przez nabłonek jelitowy

c) subst. Lecznicza jest metabolizowana zanim dotrze do krążenia ogólnego (efekt I przejscia)

d) postać leku nie pozwala na rozpuszczenie(nieodp wielkość krysztalów, nieodp dobór substancji, złe przechowywanie, forma polimorficzna)

UWALNIANIE

Postać szybko uwalniająca :

-rozpuszcz substancji leczniczej po rozpadzie tabletki.

Postać o zmodyfikowanym uwalnianiu:

-dyfuzja w matrycy

- dyfuzja w hydrożelu

- dyfuzja z jednoczesną erozją matrycy

-uwalnianie na drodze wymiany jonowej

BADANIE W WARUNKACH IN VITRO

Etapy

I uwolnienie z postaci leku

II z bł. Biol.

• Sprawdzanie profilu uwalniania jeżeli jest mniejszy niż w I przypadku to zachodzi ograniczone wchłanianie przez blony biologiczne

• Gdy jest mniejsze uwalnianie to nie możemy modyfikowac profilu uwalniania , bo blona to ogranicza.
  (takie Bad wykonuje się dla systemow transdermalnych)

Szybkośc wchłaniania warunkowana szybkością uwalniania

• Postacie leku (celowa zmiana technologiczna)
  -o przedłużonym uwalnianiu
  -dojelitowe

• Subst trudno rozp. W wodzie (zadanie technologiczne)

• Tabl o niewłaściwym czasie rozpadu ( zbyt długim) (bład technologiczny)

• Niewłaściwie dobrane substancje pomocnicze. (bład technologiczny)

Badanie uwalniania In vitro = DOSTEPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA- określa ilośc subst przechodzącej z postaci leku do otaczającego ją płynu i szybkość z jaką ten proces zachodzi.

BADANIE UWALNIANIA ETAPY

1. Umieszczenie postaci leku w płynie akceptorowym WAŻNE: szybkość mieszania i temp

2. Pobieranie prób plynu WYMAGANE sączenie ( substancja ma być w roztworze)

3. Analiza stężenia rozpuszczonej subst. Leczniczej
   -spektro. Metoda szybsza
   -HPLC – raczej do badań zawartości

4. Wyznaczenie profilu uwalniania ( nie ma linii prostej :
   -szybkość uwalniania maleje
   -na początku szybkie uwalnianie

- wykres Q(il.subst w płynie akceptorowym)/ t (czasu pobrania)

APARATY (wg FP) dl Bad uwalniania

• Łopatkowy (najpopularniejszy)

• Koszyczkowy

• Przepływowy (dla subst trudno rozp. W wodzie , tabletki kapsułki peletki, )

• Aparat z ruchomym cylindrem (cylinder ma na dnie sitko, dla tabl nierozpuszczających się)

WARUNKI BADANIA(sa zazwyczaj ustalone dla danej postaci leku)

• Odp plyn akceptorowy

• Objętość plynu akceptorowego 900ml

• Temp 37^o C +/- 0.5^oC

• Szybkość obrotu mieszadła, koszyczka , szybkość przepływu

• Czas prowadzenia badania i odp moment pobierania probek

• Wymagania ilości tbl uzytych do badania

WARUNKI SINK

Objętość płynu akceptorowego musi być tak dobrana, aby roztwór, który utworzyłby się przez rozpuszczenie 100% substancji aktywnej zawartej w badanej tabletce, nie miał zbyt dużego stężenia. Stężenie roztworu po rozpuszczeniu całej substancji leczniczej nie może być większe niż 20% stężenia roztworu nasyconego. Jeśli więc stężenie roztworu nasyconego danej substancji leczniczej wynosi 15%, maksymalne stężenie, możliwe do osiągnięcia w aparacie do badania dostępności, nie może być większe niż 3% (stężenie procentowe substancji równe 3% odpowiada dwudziestu procentom stężenia roztworu nasyconego).

Podstawowe plyny do Bad. Uwalniania

• Woda

• 0,1 M HCl

• 0.01 M HCl

• Bufor fosforanowy (pH =6,8)

Rzadziej stosuje się (kw. Octowy, kw. Winowy, płyny z dodatkiem enzymów)

Dobór płynu akceptorowego

• Rozpuszczalnośc subst leczniczej

• Trwałość subst leczniczej

• Rodzaj postaci leku

Długość nbadania i liczba pkt-ów pobierania próby zależy od rodzaju postaci leku oraz od celu badania.

Badanie rutynowe serii produkcyjnej

- postacie szybkouwalniające ( 1 pkt po np. 30 min)

Badanie profilu uwalniania(np. przed rejestracja)

-wiecej pkt pobierania prob

Formy dojelitowe (Bad 2 etapowe)

I etap w r-r HCl przez 2 godz (uwolnic nie może się wiecej niż 10%=

II etap bufor fosforanowy pH 6,8(45 min lub dłużej dl 80%)

Formy o przedłużonym uwalnianiu

-badanie 2 etapowe bądź wyłącznie w HCl , wodzie lub buforze (gdy pH nie ma wpływu na uwalnianie)

DOBÓR CZASU POBIERANIA PROBEK DLA FORM O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU:

• Wykrycie nieporzadanego efektu gwałtownego uwolnienia(wyrzut dawki)

• Potwierdzenie powtarzalnego profilu spowolnionego uwalniania

• Wykazanie ze po danym czasie substancja lecznicza uwolni się w calkości

Cele badania DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ

1. Kontrola jakości( badanie uwalniania to rutynowa kontrola jakości :

-powtarzalność całego procesu produkcyjnego dla każdej serii produktu
-wpływ na właściwości produktu

1. Bad trwałości (kontrola produktu w terminie ważności:
   -profil uwalniania
   -dobór warunkow badania uwalniania(maja być takie aby odrzucic złą serie)

2. Wykazanie biorównoważności
   -równoważność farmaceutyczna (ta sama postać leku i ta sama dawka subst leczniczej)
   -dostepność farmaceutyczna ( na takim poziomie ze działanie leku będzie zasadniczo podobne)

3. Korelacja (In vivo- In vitro), w warunkach in vivo nie można uwzględnic róznych czynników:
   -zmienny czas przebywania leku w żołądku i jelitach
   -zmienne pH soku żołądkowego
   -obecność pokarmu
   -obecność enzymów i kw. Żółciowych

-ograniczona objętość wody w p.pok

-motoryka p.pok

Przyczyny braku równoważności preparatów o niemodyfikowanej szybkości uwalniania:

- różna wielkość cząstek subst. Lecz

-nadmiar stearynianiu Mg

-powlekanie szczególnie z użyciem szelaku
-nieodpowiedni środek rozsadzający

KLASYFIKACJA SUBSTANCJI LECZNICZYCH BCS

Klasa I
dobra rozpuszczalność i dobre przenikanie

Klasa II
mała rozpuszczalność i dobre przenikanie

Klasa III
dobra rozpuszczalność i słabe przenikanie

Klasa IV
mała rozpuszczalność i słabe przenikanie

Podstawy klasyfikacji:

1. Rozpuszczalność
   subst. Dobrze rozpuszczalna – najwyższa dawka rozpuszcza się w 250 ml wody w zakresie pH 1-7,5 w temp 37^oC

2. Przenikanie (wchłanianie)
   dobre przenikanie- co najmniej 90% wchłonie się przez nabłonek jelit.

Badanie uwalniania z Maści

Komora dyfuzyjna FRANZA
-komorę z niewielka ilością płynu przykrywa się błona, na której znajduje się maść
-płyn w komorze miesza się za pomocą mieszadła magnetycznego

Błona dializacyjna- Bad uwalniania
Skóra- Bad przenikania przez skóre co daje lepszą korelację wyników z faktyczną dost. Biologiczną.

Badanie uwalniania z maści nie pozwala na przewidywanie szybkości wchłaniania In vivo lecz pozwala ocenic:

• Powtarzalność procesu technologicznego

• Wł fiz subst leczniczej

• Identyczność subst pomocniczych

• Interakcje subst leczniczych z pomocniczymi

• Trwałość

• Biorównoważność Badanych preparatów pod warunkiem zawartości składu

Wpływ na uwalnianie ma

• Lepkośc maści

• Tenp kroplenia składników

• Stopien rozdrobnienia i rozpuszczalność subst leczniczej

Postac leku i sposób podnia( dostępność biologiczna po podaniu per os)

*POSTAĆ LEKU

• Czas rozpadu

• Czas i miejsce uwalniania subst leczniczej

• Substancje pomocnicze

• Subst zwiekszające rozpuszczalnośc

• Wielkość postaci leku

• Zjawisko adhezji

*SPOSÓB PODANIA

• Obecność pokarmu w p.pok

• Rozgryzanie, rzucie

• Ilośc i rodzaj płynow do popicia

• Inne leki

*CZYNNIKI FIZJOLOGICZNE

• Układy enzymatyczne

• Motoryka p.pok

• Achlorhydria (bezkwaśność)

Parametry warunkujące czas uwalniania i wchloniętą dawkę

ROZTWÓR Rozpuszczalnik Rodzaj soli pH lepkość	ZAWIESINA Rozpuszczalność Wielkość cząstek Surfaktanty lepkość	TABLETKA Subst pomocnicze Czas rozpadu

Czas przebywania w p.pok

1. Przełyk 10s

2. Żołądek 1-3 h

3. J.cienkie 7-9h

4. J.grube 25-30h

5. Zaleganie w kale 30-120 h

TRANSPORT POSTACI LEKU Z ZOŁĄDKA DO DWUNASTNICY

• NA CZCZO
  I faza –spoczynek nie ma prawie przemieszczania (poza plynami)
  II faza – nieregularne skurcze, wydzielanie żółci, (usuwanie płynów i zawiesiny)
  III faza – regularne skurcze (usuwanie plynów i zawiesiny)

IV faza …

• PO POSIŁKU
  w żołądku jest pokarm
  regularne częste skurcze

Podanie leku
-na czczo- faza miedzy trawienna , 30-40 min przebywania w żołądku
-podanie z posiłkiem – faza trawienna , kilka godz przebywanie w żołądku

Szybkość transportu w p.pok zależy od
*postaci leku
*obecności pokarmu

Postać leku	Na czczo	Z pokarmem
Płyn	Szybko	Wolniej
Tabletka rozpadająca się peletki	Szybciej-zależnie od fazy pracy żołądka	Po obfitym posiłku wolniej
Tabletka nierozpadająca	Wolno w III fazie miedzy trawiennej	Lekkie posiłki - szybciej
Tabletki dojelitowe	Szybko	TABLETKA-pokarm opóznia PELETKI-brak takiego efektu

ZWIEKSZANIE BIODOSTEPNOŚCI SUBST. TRUDNO ROZP W WODZIE PODANYCH PER OS

• Mikronizacja

• Stałe rozproszenie

• Dodatek surfaktantów

• Roztwory olejowe

• Roztwory ze wspólrozpuszczalnikami

• Kompleksowanie z cyklodekstrynami

BLONY I BARIERY BIOLOGICZNE

• SKÓRA

• JAMA USTNA

• BŁ ŚLUZOWA NOSA

• PLUCA

• OKO- ROGÓWKA

Składniki lipidowe warstwy rogowej skóry:

1. Ceramidy

2. Kwasy tłuszczowe (olejowy, palmitynowy, stearynowy)

3. Cholesterol i jego estry

4. Tri glicerydy

NIE MA FOSFOLIPIDÓW-podstawowa róznica między skóra a innymi barierami !!!!!!!!!!!

WARSTWA ROGOWA JEST MARTWA!!!

Losy leku po podaniu na skóre

- uwolnienie z postaci leku

Film tluszczowy na powierzchni skóry

Warstwy zrogowaciałe skóry przydatki skóry

Przez kom i mikropory między komórkami przez przewód potowy lub mieszki skóry

Zywe warstwy naskórka

Skóra własciwa

Naczynia włosowate

DOMINUJE TRANSPORT MIEDZYKOMÓRKAMI

Podział preparatów na skóre (miejsce ich działania)

-skóra z jej powierzchnia( retinoidy, p/grzybicze)

-tkanka położona pod skóra tj: mięsnie , stawy ( p/ból, p/zapalne)

-działanie ogolne (TTS np. nitrogliceryna)

ZALETY PRZEZSKÓRNEJ APLIKACJI:

• Ominięcie efektu I przejscia

• Eliminacja rozkładu substancji czynnej w p.pok

• Eliminacja dz. Nieporzadanych na p.pok

• Eliminacja interakcji z pokarmem i nnymi lekami podanymi per os

• Efekt terapeutyczny po wchłonięciu niezszyci dawek

• Leki o krótkim t0.5 w przewlekłej terapi TTS

• Szybkość wchłaniania zalezy iod szybkości uwalniania (TTS)

Wpływ wł fizykochemicznych cząsteczki na jej przenikanie przez skore

• Współczynnik podziały (n-oktanol/woda) jeżeli log P =3 to substancja jest 1000 razy bardziej liofilowa niż hydrofilowa (10 ³) najlepiej żeby był w przedziale 1-3

• Masa cząsteczki ( wielkość ) najlepiej 100-500 daltonow

• Rozpuszczalność w wodzie > 100 ug/ml

• Temp. Topnienia

• Jonizacja (najlepiej nie jonowe)

Czynniki fizjologiczne wpływające na przenikanie przez skore:

1. Wiek (+/-) – starszy wiec = mniejsze uwodnienie (nawilżenie) skóra jest cieńka stosowanie różnych kosmetyków obniża barierę warstwy rogowej

2. Miejsce na CIELE
   narządy płciowe>głowa i szyja> klatka piersiowa> ramiona> nogi

3. Rasa(+/-) rózny klimat , rożne grubości skóry , ukrwienie , nawilżenie

4. Płeć (-) stosowanie kosmetykow przez kobiety

5. Schorzenia skóry (++) każde schorzenia skóry zwieksza jej przepuszczalność.

Inne czynniki

• Masaż ( zwieksza ukrwienie, temp)

• Nawilżenie skóry ( zwiększa przenikanie)

• Uszkodzenie mechaniczne

• Temperatura

• Okluzja

• Tempo aplikacji

• Rodzaj nośnika(promotory sorpcji w kosmetykach:
  -woda

-etanol

-glikol propylenowy

-surfaktanty (laurylo siarczan Na, polisorbat)

-mannitol

Sposoby zwiększania przenikania leków przez skórę:

1. Proleki – korzystniejsze wl w przenikaniu nuiz subst czynne
   -pod wpływem enzymów powstaje lek (np. pochodne beklometazonu)

2. Mieszaniny eutektyczne- razem mają niższą temp topnienia zwiększa się rozpuszczalność , np. estrolina

3. Stan przesycony w podlożu – uzyskujemy stosując rozpuszczalniki szybko odparowujące np. Indocil

4. Nośniki np.
   -LIPOSOMY sa za duże ale zakotwiczają się w najbardziej zewn warstwie skóry i są zbyt sztywne
   -EToSOMY- rodzaj liposomy gdzie zamiast wody jest etanol , mają zdolnośc zmieniania kształtow sa jeszcze w Bad klinicznych, w Polsce 1 preparat = Acyklowir w postaci etosom
   -TRANSFEROSONY- nośniki które mają albo małe wymiary, albo zmieniają kształt np. z ketoprofenem
   -POLIMEROSOMY np. z PEG przedostają się przez struktury miedzykomórkowe maja b.małe wymiary
   -KETOSOMY

5. Jonoforeza

6. Elektroporacja (EP) to nowoczesna i uniwersalna metoda umożliwiająca przenikanie makrocząsteczek z przestrzeni międzykomórkowej do wnętrza komórek dzięki kanałom tworzącym się, pod wpływem pola elektromagnetycznego.(w trakcie badań klinicznych)

7. Sonoforeza (energia fal ULTRADZWIEKOWYCH)-tworzą gazowe pęcherzyki w przestrzeniach miedzykom , zaburzają układ lipidów co zwieksza przenikanie substancji. .(w trakcie badań klinicznych)

8. Stosowanie okluzji

9. Promotory sorpcji tj. : sulfotlenki, azotki, alkohole surfaktanty, fosfolipidy, terpeny, mocznik

Mechanizm działania promotorów wchłaniania

-ekstrakcja lipidów
-wbudowanie w fosfolipidy
-upłynnienie lipidów
-rozdział raz
-zmiana polarności

Promotory sorpcji wymagania

1. Nieaktywne farmakologicznie

2. Nietoxyczne niedrażniące nieuczulające

3. Działanie szybkie, powierzchniowe i odwracalne

4. Po usunieciu szybkie i całkowite przywrócenie barierowości skornej

5. Działanie jednokierunkowe( czyli nie zwiększają uwalniania/ przenikania przez skóre substancji endogennych)

6. Zgodne w fazi farmaceutycznej

7. Kosmetycznie akceptowalne

8. Najlepiej bezwonne, bezbarwne bezsmakowe

Substancje lecznicze stosowane w postaci TTS
_zapobiegające objawą ch.lokomocyjnej (skopolamina)
­_HTZ (estradiol, gestagen)
_ch.wieńcowa(nitrogliceryna)
_p/bólowe(fentanyl)
-p/uzależnieniom(nikotyna)
_nadciśnienie(klonidyna)

Przyszłość przez skórnego podania leku

• Systemy mikroigłowe (I gen)

• Igły powleczone substancją leczniczą (II gen)

• Igły mające wydrążone kanały z substancja leczniczą (III gen)

Komory dyfuzyjne do badania przenikania rzez skóre

1. Typu FRENZa

2. Kom przepływowa

Rodzaje nabłonków

• Płaski

• Kolumnowy

• Warstwowy plaski

Jama ustna: bł. Podpoliczkowa, bł.podjęzykowa, podniebienie miękkie i twarde

*nabłonek płaski
50% skeratynizowanego (podniebienie twarde i jezyk)
80% nieskreatynizowanego( śluz, mucyna)

• Grubość bł śluzowej na podniebieniu twardym i dziąsłach
  100-200 um-dość gruba pokryta tabl. Płaskim ale skreatynizowanym

• Wargi i podpoliczkowa część, podniebienie miękkie
  nieskreatynizowane grubośc około 500-800 um

• Część Podjęzykowa
  najbardziej przenikalna szybki przepływ krwii w bł śluzowej i skórze

Wybrane substancje lecznicze podawane podpoliczkowo (podanie stałe)
*nitrogliceryna
*testosteron
*mikonazol
*prochlorpromazyna

Błona śluzowa nosa

• 60% nabłonek wielowarstwowy, obecność nabłonka migawkowego zaleca się aby leki działały szybko i krótko (aby nie uszkodzić bl śluzowej)

• Wchłaniają się substancje lipo i hydrofilowe

• Czynniki: katar, nieżyt, astma, zapal. Zatok, polipy,

• Substancje lecznicze: dz.ogólnie, dz.miejscowo

• Promotory wchłaniania:
  sole Na kwasów żółciowych
  sole Na kw. Tłuszczowych
  emulgatory niejonowe

• Postacie leku, odp wł aplikacyjne alby nie spływały do gardła,

• Wydłużenie czasu przebywania – modyfikacja lepkości , bioadhezja

PŁUCA

• Drzewo oskrzelowe i pęcherzyki płucne (b.duza powierzchnia, dobre ukrwienie, szybkie wchłanianie)

• Głębokość na jaką będą penetrowały substancje zależy od wielkości cząstek ( 1-5 um trafia do pluc, mnijsze są wydychane powrotem wieksze osadzają się na GDO)

OKO

• Trzeba pamiętać że przy podaniu na rogówkę może dojśćdo wchłonięcia (kanalik łzowy) i dostania się substancji do krążenia ogólnego

• Przenikanie głównie przez rogówkę ale także przez twardówke (subst rozp w wodzie) oraz spojówkę(w stanach zapalnych do krążenia ogólnego)

• Przez przestrzenie okołonaczyniowe

• Przez włókna kolagenowe

• Przez przestrzenie wodne

TABLETKI I KAPSUŁKI O PRZEDLUZONYM UWALNIANIU

TABLETKI(inkorporacja subst leczniczej w matrycy)

• Hydrofilowej

• Hydrofobowej (lipidy, polimery)

KAPSULKI

• Wypełnione peletkami powlekanymi różnymi otoczkami

• Wypełnione mieszaniną substancji leczniczej z polimerem hydrofilowym

Na uwalnianie nie ma wpływu pH!!!!

Zalety

• Podanie do 2x dziennie

• Mniejsze wahania poziomu leku we krwii

• Większa dawka jednorazowa leku(rzadsze przyjmowanie, mniej działań nieporządanych)

Uwalnianie z tbl/kaps o przedłużonym uwanianiu

• pH nie ma wpływu

• na całej długości p.pok

Uwalnianie z wchłanianiem

• max- 12h

• dłuższy czas tylko dla subst. Działających lub wchłaniających się w j.grubym

ZALETY DOUSTNEJ POSTACI LEKU O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU:

1. UTZRYMANIE STABILNEGO POZIOMU LEKU WE KRWII

1. Terapia ch.przewlekłych, gdzie obniżenie poziomu leku grozi powrotem objawów(astma)

2. Właściwy poziom leku w nocy(p/bólowe)

3. Redukcja dz. Nieporzadanych wywolanych zbyt dużym stężeniem leku

4. Zmiana całodobowej dawki leku

1. ZMNIEJSZENIE CZĘSTOTLIWOŚCI PRZYJMOWANIA LEKU

1. Wygoda pacjenta

2. Utrzymanie reżimu dobowego

1. ZMNIEJSZENIE RYZYKA PODRAŻNIENIA ŻOŁĄDKA

2. ZMNIEJSZENIE KOSZTÓW LECZENIA

OGRANICZENIA I WADY LEKÓW O PRZEDŁUZONYM DZIAŁANIU

1. Wiekszy wplym warunków fizjologicznych i patologicznych w p.pok na uwalnianie

2. Czas działania leku 12 h (uwolnienie i wchłanianie) + czas obecności leku w formie aktywnej (t0.5)

3. Nierozpadające postacie leku- mogą przylgnąć miejscowo i uwalniać lek w sposób ciągły w tym miejscu ( drażnienie nabłonka)

4. Niewłaściwa forma dla subst charakt. Się wchłanianiem tylko w danej części p.pok

5. Subst. Lecznicza o t 0.5< 1h wymagalaby zbyt dużej dawki

6. Niebezpieczeństwo uwolnienia natychmiastowego całej dawki (niewłaściwa forma dla leku – bardzo silne dzialanie)

7. Większy koszt pojedynczej tabletki

Alternatywne drogi podania leku

• Do płuc

• Do nosa

• Przez skórne

• Przez błony śluzowe

• Doodbytnicze

• Podpoliczkowe

• Podjęzykowe

• Dopochwowe

Wszystkie podania mogą trafic do krążenia ogolnego

BIOADHEZJA

Możliwa dzięki : alginianom, poch. Celulozy, kw. Poliakrylowym

Podanie do OKA

• Bardzo mała objętość płynu łzowego 7-8 ul

• Wchłanianie leku
  -przez rogówkę -- struktura oka

-przez spojówke- do krwioobiegu

• Usuwanie leku kanałem nosowo-łzowym

Działanie nieporządanie wystepuje szczególnie gdy bardzo często i wielokrotnie podaje się lek do oka. Wodne roztwory przenikają zasadniczo szybko przez rogówkę oka, są jednak szybko usuwane( około 10% ) pozostale 90% trafia do krwioobiegu przez spojówkę, a przede wszystkim przez nosowe naczynia krwionośne(do których dostają się przez kanal nosowy)

Leki do oczu ZWIĘKSZONE WCHŁANIANIE:

1. Dobór pH preparatu

2. Analog liofilowy substancji leczniczej (prolek np. batyrotimolol timolol)

3. Krople o zwiekszonej lepkości dłużej przebywają w przestrzeni przed gałkowej

4. Przedłużony kontakt z rogówką
   *mukoadhezja
   *pkt 3
   *postacie półstałe i stałe (hydrożele , inserty)

Substancje mukoadhezyjne utrzymują się tak dlugo na gałce ocznej aż nie zostanie odnowiona warstwa mucyny albo gdy zostaną wymyte

Wplyw właściwości substancji leczniczej na przenikanie przez bariery w organizmie

1. LIPOFILOWOŚĆ subst o średniej i dużej liofilowości dobrze wchłanianie

2. Polarność substancje w postaci czasteczek niezdysocjowanych

3. Masa cząsteczkowa małe poniżej 500-1000 Da

Log P ujemny np. log P= -1 b.hydrofilowa substancja

Dodatni np. log P= 3 b.lipofilowa substancja

Wpływ wartości pH środowiska na dysocjacje pilokarpiny pKa= 7,1

Chlorowodorek pilokarpiny
* wzrost pH zasada mniej zdysocjowana
pH powyżej 7,1 zasada niezdysocjowana
pH poniżej 7,1 przewaga f. zdysocjowanej

pH fizjologiczne 7,4 – najlepsze ale nie można bo pilokarpina jest nietrwała w pH > 6 , praktycznie wszystkie krople z pilokarpiną są wykonywane w pH =5 i tu:
f.zdysocjowana 98,61%
f.niezdysocjwana 1,39%

jeżeli częsć tych cząstek przeniknie przez rogówkę do płynu komory przedniej to następuje odwrócenie dysocjacji i powstaje f.niezdysocjowana , warunek aby było chociaż troche (1,4% f.niezdys na początku w roztworze). Oko b.szybko odbudowuje pH fizjo (7,4) powstaje pH korzystne dla około 50% f.zdys-czasteczkowej