10.10.2012

AUTAKOIDY.

Nazwa pochodzi z greckiego autos - własny i akos – środek lecz. Są to sub. o niezwykle dużej aktywności biol. występujące w org. człowieka, a także w świecie rośl. i zwierzęcym. Wytwarzane są przez różne tkanki i dział. w miejscu powstania.

Autakoidy nazywane są też hormonami miejscowymi lub tkankowymi.

Do autakoidów zalicza się:

• Histaminę

• Serotoninę

• Angiotensynę

• Prostanoidy

• Leukotrieny

• Tlenek azotu

Zastosowanie:

• W lecznictwie jest niewielkie

• Znacznie większe zast. mają leki, które ingerują w powstawanie autakoidów lub modyfikują ich dział.

HISTAMINA

Jest aminą biogenną szeroko rozpowszechnioną w przyrodzie;

Występuje w tkankach rośl., zwierząt i człowieka.

Powstaje z aminokwasu histydyny w wyniku jego dekarboksylacji.

W org. człowieka najwięcej histaminy znajduje si ę w tkankach, które mają bezpośredni kontakt ze środowiskiem zew. tj.:

• w skórze (zwłaszcza w okolicach skóry),

• w błonie śluzowej nosa

• w oskrzelach

• płucach

• w przewodzie pokarmowym

• ponadto wyst. w różnych kom. szybko dzielących się i ulegających regeneracji

• znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym (oun), gdzie pełni rolę neuroprzekaźnika i neuromodulatora

• ok. 80% wytwarzanej histaminy magazynowane jest w ziarnistościach kom. tucznych (mastocytów) i granulocytów zasadochonnych

Komórki tuczne - inaczej heparynocyty – wyst. w tkance łącznej przewodu pokarmowego, skóry właściwej i oun. Ziarnistość kom. tucznych zawiera heparynę i histaminę.

Mech. dział.:

• połączenie antygenu z p/ciałem w czasie reakcji uczuleniowej

• niektóre sub. takie jak: morfina, atropina, antybiotyki polipeptydowe, dekstran, środki cieniujące i enzymy mogą wyzwalać histaminę bez uprzedniego uczulenia, przez rozerwanie błony komórkowej komórek tucznych

• do jej uwolnienia dochodzi również w przypadku uszkodzenia tkanek w wyniku urazu, oparzenia lub odmrożenia oraz w stanach stresowych

Działanie biologiczne histaminy:

• jest wynikiem pobudzenia swoistych receptorów histaminowych : H₁, H₂ i H₃.

Receptory histaminowe H₁

Zlokalizowane są :

• w mięśniach gładkich oskrzeli, jelit i naczyń krwionośnych,

• w kom. śródbłonka naczyń,

• w gruczołach błony śluzowej nosa

• na zakończeniach nerwów czuciowych

Ich pobudzenie wywołuje :

• rozszerzenie i wzrost przepuszczalności naczyń włosowatych (prowadzi to do przesięku płynów do otaczających tkanek i spadku ciś. krwi),

• skurcz mięśni gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego

Miejscowo w skórze histamina powoduje :

• zaczerwienienie

• obrzęk (bąbel)

• świąd

• piekący ból

Poprzez receptor H₁ rozszerza ona małe tętniczki mózgowe, co jest przyczyną naczynioruchowych bólów głowy, oraz wpływa na błędnik.

Receptory H₂

Zlokalizowane są :

• na kom. okładzinowych żołądka

• w m. gładkich naczyń, macicy

• w sercu

Głównym skutkiem ich stymulacji jest wzrost wydzielania kwaśnego soku żołądkowego.

Receptory H₃

Są obecne w ośrodkowym i w obwodowym układzie nerwowym , a ich pobudzenie hamuje uwalnianie histaminy.

Zastosowanie:

• w lecznictwie jest niewielkie

• znacznie większe znaczenie mają leki, które ham. uwalnianie lub dział. histaminy

• Leki p/histaminowe ham. dział. histaminy poprzez blokowanie receptorów H₁ lub H₂

Leki p/histaminowe blokujące receptor H1

Leki tej gr są kompetycyjnymi antagonistami receptora H₁ . Blokada tego receptora zmniejsza objawy alergii wywołane przez uwalnianą w nadmiarze histaminę.

Największą skuteczność wykazują w tych stanach alergicznych, w których dominującą rolę odgrywa histamina, np. w pokrzywce, w pyłkowicy. W innych chorobach i reakcjach alergicznych działają słabiej.

Stos. się je wtedy łącznie z innymi lekami ( z glikokortykosteroidami, adrenomimetykami). Nie są skuteczne w dychawicy oskrzelowej, ponieważ skurcz m. gładkich oskrzeli jest wywołany przez wiele innych mediatorów wyzwalanych w czasie reakcji uczuleniowej.

Antagonistów receptora H₁ można podzielić na leki :

1. starej (pierwszej)

2. nowej (drugiej) generacji

Leki I generacji

Są to klasyczne leki p/histaminowe stos. w objawowym leczeniu chorób alergicznych od niemal 70 lat. Charakteryzują się małą wybiórczością działania – poza receptorem H₁ blokują również receptory cholinergiczne, serotoninergiczne, dopaminergiczne i adrenergiczne. Te dział. na inne typy receptorów mogą być wykorzystywane w lecznictwie, częściej jednak są przyczyną działań niepożądanych.

Leki p/histaminowe I gen dział. hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, co wynika z łatwości ich przenikania przez barierę krew – mózg i blokowania ośrodkowych receptorów H₁. Leki I gen dział. krótko.

Wskazania:

• mogą być stos. we wszystkich postaciach alergii, poza napadami dychawicy oskrzelowej, w której są nieskuteczne

• używane są w ostrych, natychmiastowych reakcjach alergicznych, gdy istnieje konieczność podania leków drogą pozajelitową

• w schorzeniach, które mogą być leczone prep. doustnymi są z reguły zastępowane lekami II gen., które wykazują większą skuteczność i są bezpieczne. Wyjątkiem mogą być stany alergiczne, w których dominuje świąd oraz stany częściowo wywołane przez stres. W tych przypadkach korzystne jest ich dział. uspokajające.

• Niektóre leki p/histaminowe I gen. o silnym dział. ośrodkowym i cholinolitycznymi (difenhydramina, promatazyna) są ponadto stos. w chorobie lokomocyjnej i innych zab. błędnikowych

• W chorobach alergicznych skóry i błon śluzowych można dodatkowo stos. prep. działające miejscowo tj. maści czy krople

Leki p/histamiczne nie mogą odwrócić dział. histaminy już uwolnionej, aby uzyskać optymalny efekt należy podać je odpowiednio wcześniej przed spodziewaną reakcją alergiczną.

Dział. niepożądane:

• Hamujący wpływ na oun prowadzący do uspokojenia, senności i zab. koordynacji ruchowej

• U dzieci stos. tych środków może prowadzić do pogorszenia zdolności uczenia się,

• Ze względu na dział. cholinolityczne mogą wywoływać suchość w ustach, zab. widzenia i trudność w oddawaniu moczu

• Zab. ze strony przewodu pokarmowego

Interakcje nasilają dział. hamująco na oun:

• uspokajających,

• nasennych,

• narkotycznych leków p/bólowych

p/wskazania:

• w jaskrze

• w przeroście gruczołu krokowego

• w stanach uszkodzenia szpiku

• u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią

• w czasie ich przyjmowania nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać skomplikowanych urządzeń ani pić alkoholu

nazwa handlowa i prep.:

Prometazyna – Promethazine

- Diphergan – draż. 0,01 g; 0,025 g; amp. 0,05 g/2ml; syr. 0,005 g/5ml

- Polfergen – syr. 0,005 g/5ml

Klemastyna – Clemastine

- Clemastinum – tabl. 0,001g; amp. 0,002 g/2ml, syr. 0,0005 g/5ml

Antazolina – Antazoline

- Phenazolinum – draż. 0,025 g, amp. 0,1 g/2ml

- Rhinophenazol (prep. złożony : antazolina z nafazolina) – krople do nosa

Dimetinden – Dimetindene

- Fenistil – kaps. 0,004 g, krople 0,001 g/ml, amp. 0,004 g/4ml, 0.1% emulsja (do stos. zew)

Cyproheptadyna – Cyproheptadine

Peritol – tabl. 0,004 g, syr. 0,002 g/5ml

Hydroksyzyna – Hydroxyzine

Hydroxyzinum – tabl. powl. 0,01 g i 0,025 g , syr. 0,0016 g/g, amp. 0,1 g/2ml

Leki p/histaminowe II generacji

W latach 80. Wprowadzono do lecznictwa nową gen. leków p/histaminowych o wybiórczym dział. na receptor H₁. Leki te nie dział. hamująco na oun, ponieważ nie przenikają lub słabo przenikają przez barierę krew – mózg.

Działają silniej i dłużej niż leki I gen.

Wskazania :

• stos. w leczeniu objawowym alergicznego nieżytu nosa

• alergicznego zapalenia skóry

• leki wspomagające w niektórych postaciach astmy

• stos. doustnie z wyjątkiem azelastyny oraz lewokabastyny

• leki te nie są podawane pozajelitowo, a po podaniu doustnym dział. wolniej niż leki I gen.

dział. niepożądane:

• wykazują mniej dział. niepożądanych niż leki I gen.

• większość nie wpływa na oun ( jest ich zaletą)

• leki tj. akrywastyna i azelastyna mogą wywołać nadmierną senność i uspokojenie.

• Najpoważniejszym i najbardziej niebezpiecznym dział niepożądanym jest ryzyko wystąpienia zab. rytmu serca, najczęściej w postaci częstoskurczu komorowego

• nie należy je podawać kobietom w ciąży

• nie zaleca się ich stos. u matek karmiących oraz - z wyjątkiem astemizolu - u małych dzieci

nazwa handlowa i prep.:

Astemizol – Astemizole

- Astemizol – tabl. 0,01 g;

- Astemisan- tabl. 0,01g

- Hismanal – tabl. 0,01g ; zawiesina 0,001 g/ml

Stos. jest w dawce 10 mg raz dziennie rano , na czczo – pokarm zmniejsza jego biodostępność do 60%. Dawki większe niż 30 mg mogą spowodować zab. rytmu serca.

Cetyrizyna – Cetirizine

- Zyrtec – tabl. powl. 0,01g; krople 0,01g/ml

- Allertec – tabl. powl. 0,01 g

Podawana jest w dawce 10 mg wieczorem.

Mizolastyna – Mizolastine

- Mizollen – tabl. powl. 0,01g;

Podawana jest jednorazowo w dawce 10 mg

Azelastyna – Azelastine

- Allergodil – tabl. powl. 0,002g; 0,1% aerozol do nosa

Doustnie podawana jest w dawce 2 mg 2 razy na dobę; w postaci aerozolu stos. się 2 razy dz. do każdego otworu nosa po jednej dawce

Akrywastyna – Acrivastine

- Semprex – tabl. 0,008 g

Podawana jest w dawce 8 mg 3 razy dz.

Lewokabastyna – Levocabastine

- Histimet – aerozol do nosa 0,0005 mg/ ml; krople do oczu 0,0005 mg/ml

LEKI P/HISTAMINOWE BLOKUJĄCE RECEPTORY HISTAMINOWE H₂

Leki tej gr., blokując receptory H₂ w błonie śluzowej żołądka, zmniejszają wydzielanie kw. solnego.

Stos. się je w lecz. choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

Do antagonistów receptora H₂ należą:

• cymetydyna

• ranitydyna

• famotydyna

• nizatydyna

Prostanoidy i Leukotrieny należą do autakoidów pochodz. lipidowego. W org. człowieka powstają głównie z kw. arachidowego, który jest składnikiem fosfolipidów błon kom.

Prostanoidy

Powstają przy udziale cyklooksygenazy (COX). Znane są dwie izoformy tego enzymu: COX -₁ i COX_-2 .

1. COX -₁ jest enzymem konstytutywnym (stale wyst. w kom.) i odpowiada na syntezę niewielkich ilości prostanoidów m.in. w przewodzie pokarmowym , nerkach , płytkach krwi i w śródbłonku naczyń.

2. COX_-2 jest enzymem indukowanym w stanach zapalnych przez cytokiny i liposacharydy. Przed wpływem COX_-2 dochodzi do zwiększonej produkcji prostanoidów i nasilenia objawów zapalenia.

Inhibitorami COX są niesteroidowe leki p/zapalne (NLPZ):

• Większości tkanek powstają prostaglandyny (PG) D,E,F.

• W śródbłonku naczyń powstaje prostacyklina (PGI₂)

• W płytkach krwi – tromboksan A₂ (TXA₂)

Dział. biol. prostanoidów:

• Przez swoiste receptory wpływają na m. gładkie naczyń krwionośnych , macicy i oskrzeli

• uczestniczą w procesie krzepnięcia krwi

• w stanach zap., w wyniku dział. COX_-2 dochodzi do wzrostu stęż. Prostaglandyn i ich prekursorów (cyklicznych nadtlenków), co potęguje objawy procesu zapalnego i jest przyczyną wystąpienia obrzęku, gorączki oraz bólu

Zastosowanie:

• MIZOPROSTOL (PGE₁) stos. jest w lecz. choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy

• DINOPROSTONE (PGE₂) i DINOPOST (PGE_2α) są wykorzystywane w ginekologii do indukcji porodu

• EPOPROSTENOL (PGI₂) stos. jako lek ham. agregację płytek krwi i rozszerzający naczynia krwionośne

• LATANOPROST (analog PGF_2α) stos. w okulistyce w lecz. jaskry

LEUKOTRIENY

Związki te powstają z kw. arachidowego przy udziale lipooksygenazy.

Dział. biol. :

• Leukotrieny: LTC₄, LTD₄ i LTE₄ (dawniej znane jako wolno dział. sub. w anafilaksji – SRS-A) :

  • silnie kurczą oskrzela (100 – 1000 razy silniej niż histamina),

  • stymulują wydzielanie śluzu w oskrzelach

  • zwiększają przepuszczalność naczyń krwionośnych

• Leukotrien :B₄ (LTB₄) jest mediatorem stanów zapalnych

• Odgrywają istotną rolę w patogenezie astmy oskrzelowej, reumatoidalnego zap. stawów oraz w chorobach zap. p. pokarmowego

Zastosowanie:

• Leki p/leukotrienowe (antagoniści receptorów leukotrienowych):

  • Prep. Montelukast i Zafirlukast znalazły zast. w lecz. astmy oskrzelowej

TLENEK AZOTU

Działanie biol. :

• Dyfunduje do sąsiednich, blisko położonych kom. m. gładkich oraz do krwinek płytkowych

• W kom. docelowych pobudza enzym – cyklazę guanylową zwiększając stęż. cyklicznego GMP

• Wywołuje rozkurcz m. gładkich naczyń krwionośnych i hamuje agregację płytek krwi

• Rozkurcz m. gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego

• Jest neuromediatorem i neuromodulatorem oun

Zastosowanie:

• Podawany drogą inhalacji w lecz. nadciśnienia płucnego

• Donory tlenku azotu (związki uwalniające tlenek azotu)

• są nimi :

• Azotany : nitrogliceryna

• Molsidomina – stos. w chorobie niedokrwiennej

• Nitroprusydek sodu - lek hipotensyjny (obniża ciś. krwi)

SEROTONINA

Budowa chem.:

• Powstaje z tryptofanu w wyniku jego dekarboksylacji.

• W org. człowieka najwięcej serotoniny znajduje się w kom. enterochromafinowych jelit i w płytkach krwi – płytki nie syntetyzują , mogą ją jednak wychwytywać , magazynować i uwalniać

• Jest aminą biogenną wyst. w tkankach bezkręgowców

Występowanie:

• W kom. jelit i w płytkach krwi

• Ok. 1% serotoniny powstaje w oun, gdzie pełni rolę neuromediatora

Zidentyfikowano 7 typów receptorów serotoninergicznych. Dzięki różnorodności receptorów wpływ serotoniny na org. jest wielokierunkowy, przy czym podstawową rolę w jej działaniu odgrywają receptory:

• 5-HT₁

• 5-HT₂

• 5-HT₃

• 5-HT₄

Dział. biol.

• Działa kurcząco na większość m. gładkich, m.in. p. pokarmowego, oskrzeli, niektórych naczyń krwionośnych

• Głównym miejscem dział. obwodowego serotoniny jest p. przewodowy , gdzie reguluje motorykę i wydzielenie :

  • Kurczy m. gładkie

  • Nasila perystaltykę jelita cienkiego

  • Ham. wydzielenie kw. solnego w żołądku

  • Zwiększa wydzielenie śluzu i wodorowęglanów

• Reguluje ciś. tętnicze i proces krzepnięcia krwi

• Jej wpływ na naczynia krwionośne jest dwukierunkowy:

  • Kurczy naczynia trzewi, nerek, płuc i naczynia mózgowe

• Powoduje rozkurcz naczyń m. prążkowanych i skórnych

• Uwalnia z płytek krwi powodując ich agregację i potęguje dział. innych sub. agregujących

• Bierze także udział w patogenezie migreny, dychawicy oskrzelowej, wstrząsu i prawdopodobnie nadciśnieniu

Zastosowanie:

• Nie ma znaczenia jako lek

• W lecz. wykorzystuje się natychmiast antagonistów i agonistów receptorów serotoninowych

1. Antagonistów receptorów serotoninowych stos. się zapobiegawczo w migrenie takich jak:

1. cyproheptadyna – Peritol, Protadina

2. pizotifen – Polomigran

3. iprazochrom - Divascan

1. w celu przerwania napadu migreny używa się agonistów receptora serotoninowego typu 5-HT_1D do których należą:

1. sumatriptan - Imigran

2. zolmitriptan – Zomig

3. rizatriptan – Maxalat

1. Antagoniści receptora 5-HT₃:

1. ondansetron – Zofran, Atossa

2. tropisetron – Navoban

3. granisetron – Kytril

są skutecznymi lekami p/wymiotnymi. Stos. są w wymiotach wywołanych radio- i chemioterapią chorób nowotworowych.

1. Agonista receptora 5-HT₄:

1. cisapryd – Coordinax, Gasprid

jako lek pobudzający motorykę p. pokarmowego

ANGIOTENSYNA

Prekursorem angiotensyny II jest angiotensynogen należący do frakcji α- globuin osocza.

Pierwszy etap biosyntezy angiotensyny zachodzi przy udziale reniny. Jest to enzym proteolityczny wytwarzany i gromadzony w aparacie przykłębuszkowym nerki. Do zwiększonego wydzielenia reniny do krwi dochodzi w sytuacji znacznego obniżenia ciś. krwi, np. w stanach odwodnienia, przy nadmiernej utracie sodu (lub niedostatecznej jego podaży) oraz w wyniku stymulacji receptorów β- adrenergicznych.

Renina odczepia z angiotensynogenu nieaktywny peptyd – angiotensynę I, która jest następnie

przekształcana przez konwertazę angiotensyny do aktywnej biol. angiotensyny II.

Konwertaza angiotensyny jest enzymem niespecyficznym i nie tylko uczestniczy w podstawowej przemianie angiotensyny, ale bierze również udział w metabolizmie bradykininy, sub. P i endogennych peptydów opioidowych. Ma to istotne znaczenie w sytuacji zablokowania tego enzymu przez leki (inhibitory konwertazy). Tworzenie angiotensyny II z angiotensyny I może zachodzić za pośrednictwem innych enzymów, z pominięciem konwertazy angiotensyny ( głównie przy udziale chymazy).

Angiotensyna II jest sub . bardzo silnie zwężają naczynia krwionośne.

Mech. dział.:

• pobudza swoiste receptory angiotensynowe – AT₁ w m. gładkich naczyń krwionośnych , co powoduje skurcz naczyń krwionośnych i gwałtowny, silny wzrost ciś. krwi.

Wynikiem pobudzenia receptorów AT₁ przez angiotensynę II jest także:

• wzrost wytwarzania aldosteronu, zatrzymującego sód i wodę w ustroju

• pobudzenie ośrodkowego i obwodowego układu współczulnego

• uwalnianie wazopresyny

• pobudz. ośrodka pragnienia

Renina i angiotensyna wraz z aldsteronem tworzą tzw. układ renina – angiotensyna – aldosteron (RAA), który jest jednym z najważniejszych mech. regulujących ciś. krwi i gospodarkę elektrolitowo – wodną. Wykorzystuje się natychmiast leki, które ham. układ renina – angiotensyna – aldosteron. Należą do nich inhibitory konwertazy angiotensyny, blokujące syntezę angiotensyny oraz antagoniści receptora angiotensynowego AT₁.

10.10.2012

Farmakoterapia dychawicy oskrzelowej.

Astma oskrzelowa

To przewlekłe schorzenie zapalno – alergiczne dróg oddechowych, w którym ogromną rolę odgrywają cytokiny.

Charakteryzuje się napadowym skurczem małych oskrzeli – zwężenie dróg oddechowych – utrudniony oddech. Wywołany dusznością i może być przyczyną zmian metabolicznych wynikających z wymiany gazowej.

Przyczyny:

• skurcz m. gładkich oskrzeli

• zwiększona reaktywność oskrzeli, przejawiająca się skłonnością do skurczu pod wpływem bodźców. Mogą to być :

  • alergeny wziewne lub pokarmowe

  • czynniki fizyczne (zimno)

  • zakażenia (zwłaszcza wirusowe)

  • czynniki psychiczne (stres)

Podział :

• rozpatrywana jest jako choroba zapalna.

• W okresie bez objawów choroby w błonie śluzowej dróg oddechowych widoczne są zmiany patologiczne charakterystyczne dla stanu alergicznego zapalenia, w postaci nacisków kom. zapalnych (eozynofilów i neutrofilów).

Rozróżniamy :

• dychawice atopową

• dychawice nieatopową