NOWOTWORY

Epidemiologia nowotworów

- zapadalność na nowotwory stale rośnie
Mężczyźni – nowotwory płuc/ jelita grubego / żołądka / stercza / pęcherzu moczowego / krtani / nerki / trzustki
Kobiety – nowotwór sutka / jelita grubego / płuc / szyjki macicy / jajnika / trzonu macicy / żołądka / trzustki
- umieralność na nowotwory
Mężczyźni nowotwór płuc / żołądka / jelita grubego / stercza / trzustki / pęcherza moczowego / krtani / nerki
Kobiety nowotwór sutka / jelita grubego / żołądka / szyjki macicy / jajnika / trzustki / pęcherzyka żółciowego

Polska – wysoka umieralność ( szczególnie region Poznania ) na nowotwory sutka / szyjki macicy – niska prewencja, późne wykrywanie

Etiopatogeneza nowotworów:
- powstają w wyniku szeregu nieletalnych zmian = mutacji DNA w komórkach somatycznych, które kumulując się powodują utratę kontroli proliferacji, wzrostu, różnicowania
- mogą być ( zaburzenia DNA ):

• Odziedziczone w gametach ( obecne we wszystkich komórkach organizmu )

• Spowodowane przez czynniki rakotwórcze – czynniki fizyczne, chemiczne, biologiczne ( wirusy onkogenne )

• Nie jest to jedna zmiana lecz szereg zmian, szereg mutacji

- uważa się, że nowotwory są monoklonalne tzn. powstają na skutek klonalnej ekspresji pojedynczej, transformowanej komórki
- karcynogeneza jest natomiast procesem bardzo złożonym, wieloczynnikowym, wielostopniowym, jej wynik zależy od czynników zewnętrznych i właściwości genomu

- czynniki rakotwórcze, ( chemiczne, promieniowanie jonizujące, fizyczne, wirusy ) mogą działać pośrednio lub bezpośrednio ( czynnik rakotwórczy -> DNA -> produkcja białka )

Czynniki chemiczne
– działają bezpośrednio np. środki alkilujące bezpośrednio uszkadzają DNA ( środki alkilujące: β-propionolakton, epoksydy, leki stosowane w terapii nowotworów. Są słabymi karcynogenami ale uszkadzają bezpośrednio DNA. Posiadają właściwości immunosupresyjne stosowane w terapii nowotworów i chorób o podłożu autoimmunizacyjnym, mogą wywoływać chłoniaki złośliwe, białaczki i inne nowotwory )
- działają pośrednio, prokarcynogeny – wymagają metabolizmu w organizmie człowieka, te metabolity są karcynogenami. Np. węglowodory policykliczne, aminy aromatyczne, barwniki azowe, aflatoksyny, mitomycyna, nitrozaminy, amidy, CCl4, etionina

Policykliczne węglowodory aromatyczne:
-1775r. częstsze występowanie raka skóry moszny u kominiarzy ( looool xDDD smyrali jajkami o komin czy co ? )
- wyizolowany ze smoły pogazowej – dibenzoantracen
- a także benzoantracen, 7,12-dimetylobenzoantracen, 3,4-benzopiren, 3-metylocholantren
- w krajach rozwiniętych – redukcja ogrzewania węglowego -> ogrzewanie elektryczne, gazowe

[ wycofanie wędzenia – spadek nowotworów przewodu pokarmowego ]

- mogą wywołać zmiany we wszystkich tkankach z wyjątkiem wątroby ( enzymy rozkładające do nieczynnych metabolitów )
- powstają przy paleniu tytoniu, są obecne w wędzonych rybach i mięsie

Aminy aromatyczne:
- wymagają przekształcenia in vivo w czynne pochodne karcynogeny
- 2-neftyloamina ( przemysłowy barwnik, gumowy ), ulega hydroksylacji

Aflatoksyny
- aflatoksyna B1 – metabolit szczepów Aspergillus – na zbożu i orzeszkach ziemnych
- zanieczyszcza paszę zwierząt -> mleko, mięso
- aflatoksyny współdziałają z wirusem hepatitis B w procesie hepatokarcynozy

Nitrozaminy – przemiana do azotynów w żołądku
Azbezt – międzybłoniak, rak płuc
Metale – beryl, kadm, kobalt, nikiel

Karcynogeneza chemiczna:
-2 stadia: zapoczątkowanie (initiatio) / promocja ( promotio )
- inicjatorami są karcynogenami, które wywołują mutacje w DNA, 2 warunki:
1) nie może to być mutacja letalna
2) komórka musi choć raz się podzielić
- mutacja protoonkogenu, genu supresorowego, genu regulującego apoptozę, genu naprawy uszkodzeń DNA
- nie każda zmiana DNA musi doprowadzić do śmierci komórki lub rozwoju nowotworu, część może ule naprawieniu
- morfologicznym przejawem inicjacji mogą być zmiany rozrostowe i przedrakowe

- promotory – nie są mutagenami, umożliwiają natomiast transformację nowotworową komórkom zainicjowanym ( jak czynniki wzrostu – przejściowe pobudzenie komórkowego podziału / mogą prowadzić do zmienionej ekspresji genu
- promotory: olejek krotonowy, estry, fenole, sacharyna, kwasy żółciowe -> prom. raka j. grubego, estrogeny -> prom. guzów wątroby
- długotrwała hormonalna terapia zastępcza może mieć związek z gruczolakorakiem endometrium u kobiet po menopauzie

Promieniowanie UV
- czerniak / rak płaskonabłonkowy skóry
- często na odsłonionych częściach ciała – u osób przebywających na słońcu – ogrodnicy, rolnicy, marynarze
- niebezpiecznie są powtarzające się oparzenia spowodowane opalaniem
- UVB ( 280 – 320 nm ) -> przyczyna nowotworów skóry
- UVC ( 200 – 280 nm ) jest również mutagenem
Karcynogen związany z dziurą ozonową – Norwegia, Australia
- Działanie UVB -> tworzenie fotodimerów pirymidyn

Promieniowanie jonizujące : ( 260nm oraz promieniowanie X [najaktywniejszy mutagen fizyczny] )
- bezpośr.
- nowotwory układu limfatycznego, raki tarczycy, raki sutka/płuc
Promieniowanie nadfioletowe -> złamania chromosomów

Wirusy onkogenne
- indukują transformację nowotworową poprzez oddziaływanie z protoonkogenami, genami supresorowymi lub ich produktami białkowymi
- interakcja wirusowego DNA może zwiększyć destabilizację genomu, wirus EBV/HPV -> białkowe produkty -> immortalizacja komórki

• HPV

• EBV 4 wirusy DNA

• Wirus hepatitis B/C powodujące nowotwory u człowieka

• Wirus herpes mięsaka Kaposiego – KSHV

- onkogenne wirusy RNA – retrowirusy ( chłoniaki / mięsaki )
- prowirus – genom wirusa RNA w postaci DNA

Helicobacter pylori
- chłoniak żołądka z komórek B / rak żołądka
- kolonizacja Helicobacter pylori prowadzi do poliklonalnego a następnie monoklonalnego rozrostu limfocytów B zależnych od limfocytów T. W wyniku mutacji limfocytów B stają się niezależni od limfocytów T i rozpoczyna się proliferacja nowotworowa
- przewlekłe zapalenie spowodowane H.pylori – metaplazja jelitowa
- zkażenie H.pylori – promotor raka żołądka ( ale sam nie spowoduje mutacji, jest zaczynem procesu )

Rodzimy się z żołądkiem bez grudek chłonnych. Liczne infekcje -> powstanie grudek chłonnych.

Transformacja nowotworowa:
- wynik zmian 4 klas genów
* protoonkogeny – promują wzrost nowotworowy
* geny supresorowe – hamują wzrost nowotworowy
* geny kontrolujące apoptozę
* geny naprawiające uszkodzenia DNA

Protoonkogeny:
- aktywowane za pomocą translokacji chromosomalnej, mutacji punktowych / amplifikacji genów ( zwielokrotnienie liczby kopii prawidłowego genu)

Geny supresorowe:
-hamują proliferację komórek
- nowotwór -> inaktywacja 2 alleli
- gen RB / p53 / BRCA-1 / BRCA-2 / WT-1 ( guz wilmsa ) / APC -> polipowatość rodzinna

Geny regulujące apoptozę:
- bcl-2 – gen hamujący apoptozy
- bax / bad / bid / bcl-x5 geny proapoptotyczne

Geny regulujące naprawę DNA:
- rodzinnie uwarunkowana predyspozycja
- rodzinne nowotwory
- zespół wrodzonej polipowatości raka jelita grubego

Molekularne podłoże zmian morfologicznych w patogenezie raka jelita grubego
- nabłonek prawidłowy, utrata allelu APC na 5q21 i/lub genu naprawczego np. MSH 2 na 2p22 ( wrodzona lub nabyta )
- hiperplazja nabłonka, zaburzenia metylacji DNA, inaktywacja długiego allelu ( APC / MSH2 )
- gruczolak – stadium wczesne ( adenoma z dysplazją małego stopnia ), aktywacja K-ras na 12p12
- gruczolak – stadium pośrednie, utrata genu supresorowego na 18q
- gruczolak – stadium późne, utrata p53 na 17p13
- rak, inne zmiany w wielu genach
- przerzuty

Rozwój nowotworu złośliwego
- inicjacja procesu nowotworzenia – zmiany DNA
- niekontrolowana proliferacja, wzrost klonalny – zmiany w 4 głównych genach
- naciek podścieliska
- przerzut
- progresja nowotworu -> selekcja komórek o nieograniczonym wzroście, angiogeneza

Nowotwór złośliwy – heterogenność komórek ( różne stopnie zróżnicowania, zdolności do angiogenezy, itp. )

Rogowacenie -> nowotwór popromienny ( zmiana dysplastyczna małego stopnia )
Choroba Bowena – rak in situ skóry nienarażonej na promieniowanie ( komórki bowenoidalne – duże )