FIZJOLOGIA I

30.05.2011

Układ moczowy

Płyny i elektrolity organizmu.

Woda w organizmie:

- ok. 52% masy ciała u kobiet, ok. 63% u mężczyzn;

- 10% w tkance tłuszczowej.

- 22% w tkance kostnej,

- 68-83% w tkankach miękkich.

Całkowita woda organizmu:

- Płyn wewnątrzkomórkowy;

- Płyn zewnątrzkomórkowy (osocze, chłonka, płyn tkankowy (ECF)),

- Płyn trans komórkowy (płyn mózgowo-rdzeniowy, płyny jam ciała (opłucnowy, osierdziowy, otrzewnowy), maź stawowa, soki trawienne (ślina, sok żołądkowy, sok trzustkowy, sok jelitowy), ciecz wodnista komór oka).

Równowaga wodna – u zdrowego mężczyzny 60% masy ciała (odpowiada około 40l wody):

- woda osocza 3l,

- woda wewnątrzkomórkowa 23l,

- woda międzykomórkowa 12l,

- woda erytrocytów 2l,

Elektrolity organizmu:

Na⁺ 60mmol/kg m. c.

K⁺ 45mmol/kg m. c

Ca²⁺ 90mmol/kg m. c

Mg²⁺ 1 mol w całym organizmie

Cl^- 33mmol/kg m. c

HCO₃^- 10-12mmol/kg m. c

Funkcja wydalnicza – usuwanie z organizmu:

- końcowych produktów przemiany materii (mocznik, amoniak, kwas moczowy, kreatynina, etc.)

- ksenobiotyków

Funkcja regulacyjna- utrzymanie homeostazy wodno-elektrolitowej, czyli:

- izowolemii stałej objętości wody w organizmie,

- izojonii – stałego stężenia poszczególnych jonów (Na⁺, K⁺, H⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^-, HPO₄^2-, HCO₃^-),

- izoosmii – stałego ciśnienia osmotycznego płynów ustrojowych,

- izohydrii – stałego stężenia jonów H⁺,

Funkcja endokrynna:

Wydzielanie do krwi substancji hormonalnych jak: erytropoetyna, renina, bradykinina, prostaglandyny i aktywna postać witaminy D₃ (kalcytiol, 1,25-(OH₂)-D₃).

Funkcja metaboliczna:

Detoksykacja (np. sprzężenie kwasu benzoesowego z glicyną do kwasu hipurowego),

glukoneogeneza w warunkach głodu, utlenianie aminokwasów.

Etapy procesu wydalania nerkowego:

Wydalanie = (przesączanie) – reabsorbcja + wydzielanie

Przesączanie kłębuszkowe: w wyniku tego procesu przez błonę filtracyjną ciałka nerkowego przesącza się ustawicznie do jamy kłębuszka część krążącego w naczyniach osocza, tworząc ultraprzesącz (mocz pierwotny) o składzie zbliżonym do odbiałczanego osocza;

Wchłanianie zwrotne kanalikowe: dochodzi do wchłaniania niezbędnych organizmowi substancji rozpuszczalnych w wodzie w trakcie przepływu ultraprzesączu przez kanaliki nerki (np. glukoza we krwi świadczy o cukrzycy);

Wydzielanie kanalikowe: aktywne wydzielanie pewnych składników do światła kanalików przez wyściełające go komórki;

Wydalanie niewchłoniętych składników do moczu.

Tak długo, jak organizm znajduje się w stanie równowagi wodno-elektrolitowej, zachowany jest stały stosunek objętości płynu przesączanego w kłębuszka do objętości płynu resorbowanego w kanaliku bliższym.

Zachowana jest więc równowaga kłębuszkowo-kanalikowa.

Kłębuszki nerkowe – filtracja,

Kanalik bliższy – resorpcja,

Pętla nefronu – resorpcja/wydzielanie,

Kanalik dalszy –resorpcja/wydzielanie,

Kanalik zbiorczy – zagęszczanie moczu,

Aparat przykłębuszkowy (aparatus juxtaglomerularis)

Leży między tętniczką doprowadzającą a kanalikiem dalszym. Tu skupione są:

- komórki plamki gęstej (macula densa) – posiadają chemoreceptory mierzące stężenie Na⁺ i tempo jego przepływu przez kanalik dalszy,

- komórki ziarniste – pochodzące od komórek mięśniowych tętniczki - tworzące poduszeczkę biegunową, odpowiedzialne za produkcję reniny, pełnią funkcję baroreceptorów,

- komórki siatki – mezangium zewnętrzne, regulują lokalnie przepływ krwi przez kłębuszek.

Kanaliki zbiorcze:

- komórki P (principal = główne) resorpcja Na⁺ i H₂O na skutek działania aldosteronu i wazopresyny (ADH);

- komórki I (intercalated = wstawkowe) – wydzielanie jonów H⁺ i transport jonów K⁺ i HCO₃^-,

Nerki w stanie spoczynku otrzymują w przybliżeniu 20% wyrzutowej objętości serca. W zależności od obciążenia pracą, tzw. „frakcja nerkowa” wynosi od 12% do 30% objętości wyrzutowej. Z tej objętości około 2% omija kłębuszki i około kanalikowe sieci naczyń włosowatych, przepływając przez tzw. tętniczo-żylne zespolenia Trueta, podczas gdy reszta przepływa przez ciałka nerkowe, a z tego około 20% ulega filtracji (tzw. „frakcja filtracyjna”). W nerkach wyróżnia się dwa łoża naczyń włosowatych zaopatrujących nefrony:

- wysokociśnieniowe łoże naczyń włosowatych kłębuszków: dochodzi tu wyłącznie do filtracji, brak jest resorpcji;

- niskociśnieniowe łoże naczyń włosowatych około kanalikowych: na skutek istnienia niskiego ciśnienia hydrostatycznego oraz wysokiego ciśnienia onkostatycznego krwi w stosunku do pramorzu w kanalikach, dochodzi tu do resorpcji.

Obydwa łoża naczyniowe są połączone przez tętniczki odprowadzające.

Średnie ciśnienie krwi wynosi:

Tętnice międzypłatowe, lukowate: ok. 100mm Hg,

Tętniczki doprowadzające: ok. 60 mm Hg,

Naczynia włosowate kłębuszka: ok. 50 mm Hg,

Tętniczka odprowadzająca: ok. 45 mm Hg,

Naczynia włosowate około kanalikowe: ok. 13 mm Hg,

Naczynia żylne: ok. 7 mm Hg,

Średnie ciśnienie płynu w częściach nefronu:

Jama kłębuszka: ok. 14 mm Hg,

Kanalik bliższy ok. 14 mm Hg,

Kanalik dalszy ok. 6 mm Hg,

Ujście kanalika zbiorczego 0 mm Hg.

Autoregulacja nerkowa.

Najważniejszą cechą krążenia nerkowego jest istnienie autoregulacji nerkowej. Oznacza to, że mimo zmian w ciśnieniu krwi w tętnicach nerkowych w zakresie 80-200 mm Hg, przepływ nerkowy krwi (RBF) i osocza (RPF) jest stały. Wykazano, że w przypadku wzrostu ciśnienia krwi o 50%, przepływ krwi zwiększa się jedynie o 10%, gdyż automatycznie wzrastające opory w tętniczkach doprowadzających.

Autoregulacja nerkowa ma charakter autonomiczny, wewnątrzpochodny i zachodzi także w nerce odnerwionej, przeszczepionej lub wyizolowanej. W zasadzie nie zależy od czynników hormonalnych i neurogennych.

Autoregulacja nerkowa może wiązać się ze sprzężeniem kanalikowo-kłębuszkowym:

spadek ciśnienia perfuzyjnego rejestrowany jest przez baroreceptory (komórki ziarniste) a spadek stężenia jonów Na⁺ i Cl^- przez chemoreceptory plamki gęstej. Powoduje to uwalnianie reniny i lokalną produkcję angiotensyny I, którą do angiotensyny II przeprowadza ACE komórek śródbłonka naczyń nerki.

Autoregulacji podlegają:

- ciśnienie w kapilarach kłębuszka naczyniowego,

- ilość krwi przepływającej przez nerki,

- filtracja kłębuszkowa.

Autoregulacji nie podlega diureza nerkowa (ilość produkowanego moczu)!

Filtracja kłębuszkowa.

Błona filtracyjna kłębuszków jest swoistym potrójnym filtrem (grubości ok. 0,3μm), zbudowanym z:

- śródbłonka naczyń włosowatych kłębuszka,

- błony podstawnej ściany naczynia,

- warstwy podocytów (mezangium wewnętrzne), dokładnie ich wypustek stopkowatych, spoczywających na błonie podstawnej naczynia.

Cechy charakterystyczne warstw błony filtracyjnej kłębuszków:

Śródbłonek naczynia włosowatego ma „okienka” o średnicy około 50-100nm i jest przepuszczalny dla wszystkich rodzajów białek!,

Pomiędzy wypustkami stopkowatymi podocytów średnica porów wynosi 20-50nm – przechodzić mogą wszystkie rodzaje białek!,

Prawdziwym filtrem jest gęsta blaszka środkowa błony podstawnej, której utkanie stanowią włókienka kolagenowe i białkowo-glikanowe, o średnicy porów 4nm. Pozwala ona swobodnie przechodzenie wody, elektrolitów i drobnocząsteczkowych substancji organicznych, lecz jedynie śladowe przechodzenie białek o ciężarze rzędu 70kDa.

FIZJOLOGIA II

06.06.2011

Filtracja kłębuszkowa.

Przesączanie w kłębuszku nerkowym (GFR – gromelurar filtration rate) zachodzi na tych samych zasadach co w „normalnych” naczyniach włosowatych i warunkowane jest różnicą ciśnień hydro- i onkostatycznych po obu stronach filtracyjnej.

GFR = K_f(P_h – P_t) – P₀

K_f – współczynnik filtracji,

P_h­ – ciśnienie w naczyniach,

P_t – ciśnienie w torebce (ciśnienie moczu pierwotnego),

P_{o ­}– ciśnienie onkotyczne,

GFR warunkowane jest dwoma zasadniczymi czynnikami:

- współczynnikiem filtracji K_f, zależnym od powierzchni i przepuszczalności ściany naczyń włosowatych kłębuszka, zmieniających się pod wpływem skurczu lub rozkurczu komórek mezangialnych (skurcz = zmniejszenie powierzchni filtracji, rozkurcz = zwiększenie). Skurcz komórek mezangialnych wywołują: endoteliny, angiotensyna II, wazopresyna (ADH), TXA₂, PGF_2α, (LTC, LTD oraz PAF). Rozkurcz komórek mezangialnych powodują: dopamina, PGE₂, PGI₂, i ANF (przedsionkowy peptyd antiuretyczny).

Efektywnym ciśnieniem filtracji (EFP; około 20mm Hg).

EFP = P_h - (P_t + P_o)

P_h­ – ciśnienie w naczyniach,

P_t – ciśnienie w torebce (ciśnienie moczu pierwotnego),

P_{o ­}– ciśnienie onkotyczne,

Zasadniczo, im wyższe jest ciśnienie P_h w kapilarach kłębuszka, i im mniejsze jest ciśnienie onkotyczne osocza P_o lub ciśnienie wewnątrz torebki kłębuszka P_t , tym większe GFR.

- przepływ krwi przez kłębuszki nerkowe – w trakcie przepływania krwi przez kapilary kłębuszka i odsączaniu ultrafiltratu, krew ulega zagęszczeniu (białka!) i zwiększa się jej P_o, co zmniejsza EFP (przy końcu kapilary EFP = 0; napływ „rzadszej” krwi utrzymuje filtrację na stałym poziomie;

- stan skurczu tętniczek do- i odprowadzających – wpływa na GFR poprzez zmianę zarówno ciśnienia hydrostatycznego, jak i prędkość przepływu krwi;

- aktywność układu współczulnego – umiarkowane pobudzenie prowadzi do spadku filtracji, znaczne pobudzenie (stres!) – do zahamowania filtracji;

- ciśnienie tętnicze krwi – ma znaczenie, gdy spada poniżej 80 mm Hg (EFP spada do zera), lub wzrasta ponad 200 mm Hg – poza zakresem autoregulacji nerkowej – EFP gwałtownie wzrasta;

- stężenie białek osocza – stanowi siłę przeciwdziałającą filtracji; spadek ciśnienia onkotycznego (np. na skutek wlewu dożylnego) o 5 mm Hg powoduje wzrost GFR o 15-20%.

- ciśnienie w drogach moczowych – wzrost ciśnienia wewnątrz torebki (P_t; np. na skutek zatkania miedniczki lub moczowodu przez kamień) upośledza GFR.

Mechanizmy regulujące GFR:

- Kanalikowo kłębuszkowe sprzężenie zwrotne:

Wzrost GFR prowadzi do zwiększenia ilości Na⁺ i Cl^- dopływających do plamki gęstej kanalika dalszego – uwalnianie TXA₂ – skurcz tętniczki doprowadzającej – obniżenie GFR;

Obniżenie GFR prowadzi do zmniejszenia ilości Na⁺ i Cl^- dopływających do plamki gęstej kanalika dalszego – uwalnianie NO (?) – rozkurcz tętniczki doprowadzającej – zwiększenie GFR.

- Równowaga kłębuszkowo-kanalikowa

wzrost GFR prowadzi do zwiększenia wchłaniania ultrafiltratu w kanaliku bliższym, wzrostu ciśnienia onkotycznego krwi w kapilarach około kanalikowych i odruchowego zwiększenia reabsorbcji Na⁺ w kanalikach nerki = wzrost GFR jest równoważony wzrostem wchłaniania zwrotnego wody i Na⁺.

Pomiar filtracji kłębuszkowej = badania klirensowe

O wielkości filtracji kłębuszkowej można sądzić jedynie na podstawie wskaźnika oczyszczania osocza w nerkach, tzw. wskaźnika klirensu nerkowego (renal clearance).

Substancje stosowane w badaniach klirensowych musi cechować:

- łatwość filtracji przez błonę kłębuszka,

- brak wiązania z białkami osocza,

- utrzymywanie się w organizmie od czasu podania do czasu wydalenia z moczem w postaci niezmienionej,

- brak działania toksycznego lub farmakologicznego,

Klirens nerkowy substancji X to najmniejsza objętość osocza, która zawiera taką ilość substancji, jaką nerki są w stanie wydalić w ciągu 1 minuty.

Do pomiarów GFR stosuje się najczęściej klirens inuliny (polimer fruktozy), endogennej kreatyniny (bezwodnik kreatyny), joheksolu (zawierający jod środek kontrastujący), ⁹⁹Tc-DTPA (kwas dwuetylenotrójaminopentaacetylowy znakowany technetem, używany także do scyntygrafii);

Klirens nerkowy inuliny (w ml/min) jest równy GFR.

W kanaliku bliższym wchłania się 60-70% wody i 60-70% substancji rozpuszczonych w przesączu. Woda wchłania się biernie drogą międzykomórkową, lub też poprzez kanał wodny zwany akwaporyną 1 (w przeciwieństwie od akwaporyny 2 niezależna jest od ADH). Do dalszych części pętli nefronu przechodzi jedynie około 30% pierwotnego przesączu.

W odcinku zstępującym pętli Henlego nefronów trzyrdzeniowych dochodzi do zagęszczenia moczu (woda przenika do hiperosmotycznego ECL, a do moczu przechodzą jony Na⁺ i mocznik). Ta część nefronu jest zupełnie przepuszczalna dla wody i elektrolitów. Objętość moczu kanalikowego w pętli zmniejsza się około o 10%.

W odcinku wstępującym pętli Henlego aktywnie wchłaniane są jony Na⁺,K⁺, Cl^- i HCO₃^-, a ponieważ ta część nefronu jest nieprzepuszczalna dla wody, mocz kanalikowy ulega rozcieńczeniu. Proces ten dotyczy tylko nefronów rdzeniowych.

W kanaliku dalszym aktywnie wchłaniany są jony Na⁺, za którymi podążają jony Cl^- (zgodnie z gradientem elektrycznym), a za nimi, zgodnie z gradientem osmotycznym, woda. Proces ten dotyczy zarówno nefronów trzyrdzeniowych, jak i korowych. Wchłanianie Na⁺ regulowane jest przez aldosteron (wzmaga) i ANP (hamuje), a wody przez ADH, aktywujący akwaporyny-2. Prowadzi to do zmniejszenia objętości moczu o dalsze 10%.

W kanaliku zbiorczym dochodzi do aktywnej resorpcji wody (pod działaniem ADH, poprzez akwaporyny-2), co powoduje zwiększenie osmoralności moczu ostatecznego i jego zagęszczenie, oraz zmniejszenie objętości o około 5%. Podobnie jak w kanaliku dalszym, resorbowane są jony Na⁺ i Cl^- (przez komórki P) oraz K⁺ i HCO₃^- (przez komórki I).

Hormonalna kontrola zwrotnego wchłaniania kanalikowego.

Hormonami regulującymi zwrotne wchłanianie H₂O i elektrolitów są aldosteron, angiotensyna II i III, przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), wazopresyna (ADH) i parathormon (PTH).

Aldosteron – wydzielany przez korę nadnerczy w odpowiedzi na angiotensynę II i III. Stymuluje wchłanianie sodu. Zwiększa aktywność pompy protonowej i wydzielanie H⁺ w tych kanalikach. Niedobór aldosteronu: choroba Addisona = utrata Na⁺ i zatrzymanie K⁺ w organizmie; Nadmiar: choroba Conna = nadmierne zatrzymywanie Na⁺ w tkankach i wzrost jego stężenia w płynach ustrojowych.

Angiotensyna II (i III): AII jest najsilniejszym hormonem zatrzymującym Na⁺ w organizmie. Powstaje w zwiększonych ilościach przy utracie płynów. Zwiększone tworzenie AII wzmaga zatrzymywanie H₂O i Na⁺ w kanalikach (co ułatwia powrót objętości płynów ustrojowych do normy) dzięki temu, że:

- pobudza silnie wydzielanie aldosteronu (wraz z AIII),

- kurczy tętniczki doprowadzające = zmniejszenie ciśnienia w kapilarach około kanalikowych = ułatwienie wchłaniania Na⁺ i H₂O w kanalikach bliższych,

- bezpośrednio pobudza wchłanianie zwrotne Na⁺ w kanalikach bliższych, pętli Henlego i kanalikach dalszych, działając poprzez wymianę H⁺ na Na⁺.

Wazopresyna zwiększa przepuszczalność kanalików dalszych i zbiorczych dla wody, przez co zatrzymuje ją w organizmie („hormon antydiuretyczny”). Odgrywa kluczową rolę w zagęszczaniu moczu. Niedobór: diabetes insipidus (moczówka prosta) = wydalanie dużych ilości rozcieńczonego moczu.

Przedsionkowy peptyd natriuretyczny – hamuje zwrotne wchłanianie Na⁺ i H₂O, głównie na terenie kanalików zbiorczych = zwiększenie ich usuwania z moczem = powrót objętości płynów ustrojowych do normy.

Parathormon (PTH) zwiększa wchłanianie Ca²⁺ (w kanalikach bliższych) i Mg²⁺ (w pętli Henlego), hamując jednocześnie wchłanianie fosforanów (w kanalikach bliższych).

Dwie formy witaminy D – roślinna (D₂) i zwierzęca (D₃):

Powstawanie:

- 7-hydroksycholesterol – powstaje w skórze i pod wpływem promieni UV jest przekształcany do witaminy D₃ w stratym granulosum naskórka.

Witamina D₃ jest transportowana do wątroby przez DBP (Vitamin D-Binding Protein), wchłaniana jest przez hepatocyty i przekształcana w 25(OH)D₃ (pro hormon, produkcja regulowana przez sam związek na drodze sprzężenia zwrotnego)