Leki żółciotwórcze i żółciopędne.

Wątroba wydziela dziennie 250-1000 ml żółci, częściowo gromadzi się ona w pęcherzyku żółciowym. Żółć zawiera: cholesterol, kwasy tłuszczowe, lecytynę, kwasy żółciowe, bilirubinę i pokrewne tetrapirole. Żółć odgrywa ważną rolę we wchłanianiu tłuszczów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K, F).

Bilirubina powstająca z hemoglobiny starzejących się erytrocytów jest o tyle ważna, gdyż gdy jej stężenie we krwi przekroczy 20 µg/ml, to pojawia się żółtaczka (żółte zabarwienie skóry, błon śluzowych, twardówek). Leki pobudzające biosyntezę UDP-glukuronylotransferazy ↑ wydzielanie bilirubiny z żółcią, co ↓ jej stężenie we krwi. W ten sposób działa np. fenobarbital, który znalazł zastosowanie w prewencji i leczeniu żółtaczki noworodków. Natomiast leki hamujące ten enzym np. nowobiocyna zwiększają ryzyko żółtaczki. Nie można również zapomnieć o NLPZtach, które dzięki temu że mają duże powinowactwo do albumin, wypiera bilirubinę z jej białkowych połączeń, co ↑ stężenie wolnej bilirubiny we krwi (a więc aktywnej, takiej która może przenikać do tkanek).

Leki żółciotwórcze.

Zwiększają wydzielanie żółci przez hepatocyty. Najsilniej działają same kwasy żółciowe (kwas dehydrocholowy i ketodeoksycholowy). Wskazaniem do stosowania tej grupy leków jest niedobór endogennych kwasów żółciowych z osłabieniem wydzielania żółci. Są natomiast przeciwwskazane w żółtaczkach, ponieważ zwiększają przenikanie bilirubiny do krwi. Drogi podania poszczególnych leków: kwas dehydrocholowy, glikocholowy, taurocholowy - p.o.; dehydrocholan sodowy - i.v.; Kwasy żółciowe odznaczają się znaczną toksycznością. Podanie dozylne może wywołać zaburzenia krążenia i spadek ciśnienia, a długotrwała stosowanie może uszkodzić serducho, nerki i wątrobę.

Leki żółciopędne.

Nasilają na drodze odruchowej wydzielanie żółci z pęcherzyka żółciowego, wywołując skurcz jego mięśni gładkich z jednoczesnym rozluźnieniem zwieraczy. Żółciopędnie działają:

• tłuszcze (oliwa, żółtka jaj)

• pochodne kwasu nikotynowego - działają także słabo żółciotwórczo

• pochodne kwasu salicylowego

• MgSO₄ i Na₂SO₄

• olejki eteryczne roślin: ziela dziurawca, ruty, skrzypu, bylicy; korzeń mniszka lekarskiego; owoce kolendry, kminku, anyżu, jałowca;' kwiatostan kocanki i jeszcze sporo innych; olejki działają także słabo żółciotwórczo

Najczęściej stosowane preparaty to:

• Raphacholin (wyciąg z czarnej rzepy, kwas dehydrocholowy, olejek miętowy, węgiel leczniczy)

• Terpichol (mieszanina terpenowych olejków eterycznych w oliwie)

• Cholegran (granulat z ziół, olejek miętowy, Na₂SO₄)

Wiele leków żółciopędnych jest nadużywana przez pacjentów. Rzeczywistych wskazań do ich stosowanie jest znacznie mniej, niż to praktykowane.

Leki p/wymiotne.

Ośrodek wymiotny zlokalizowany jest w tworze siatkowatym w rdzeniu przedłużonym. Ośrodek ten odbiera informacje bezpośrednio ze strefy chemoreceptorowej u umiejscowionej w dnie komory czwartej, a także błędnika, struktur korowych i pnia mózgu oraz z narządów trzewnych. Związki znajdujące się we krwi mają dostęp do receptorów w strefie receptorowej, ponieważ w jej obrębie bariera krew-mózg jest słabo wykształcona. Odruch wymiotny może być wyzwolony przez: związki znajdujące się we krwi, pobudzenie błędnika, bodźce czuciowe (np. dranienie gardzieli), a także bodźce o charakterze psychicznym. W formowaniu odruchu wymiotnego biorą udział następujące mediatory: dopamina, serotonina, acetylocholina, histamina.

Podział leków p/wymiotnych:

1. Antagoniści receptora dopaminergicznego

2. Antagoniści receptora histaminowego H₁

3. Leki cholinolityczne

4. Antagoniści receptora 5-HT₃

5. Kanabinoidy

6. Antagoniści receptora NK₁

Antagoniści receptora dopaminergicznego.

METOKLOPRAMID - lek działa przeciwwymiotnie poprzez blokowanie receptorów D₂ oraz działanie pro kinetyczne. Owe działanie polega na nasileniu perystaltyki żołądka i jelita cienkiego, zwiększeniu siły skurczów i napięcie zwieracza przełyku oraz rozkurczu odźwiernika (nie wpływa na jelito grube). Działanie prokinetyczne jest związane najprawdopodobniej z pobudzeniem receptora 5-HT₄, co nasila uwalnianie ACh z zakończeń pozazwojowych. Lek jest również słabym antagonistą r. 5-HT₃.Metoklopramid działa skutecznie w wymiotach różnego pochodzenia, głównie realizowanych poprzez odruch ze strefy chemoreceptorowej. Dotyczy to zwłaszcza wymiotów po zabiegach chirurgicznych, po opioidach, lewodopie, cytostatykach i chorobie popromiennej. Nie przeciwdziała natomiast wymiotów pochodzenia błędnikowego.

DOMPERIDON - blokuje receptory dopaminergiczne, głównie na obwodzie (jednak jak pisałem wcześniej w strefie chemoreceptorowej, bariera krew-mózg nie jest całkiem szczelna). Działa także prokinetycznie. Stosowany w leczeniu nudności i wymiotów, szczególnie występujących po hemodializie oraz w trakcie terapii cytostatykami lub leczenia ch. Parkinsona lewodopą lub bromokryptyną. Stosowany długotrwale w dużych dawkach powoduje hiperprolaktynemię

(pobudzenie r. D w tylnym płacie przysadki).

NEUROLEPTYKI : odchodzi się od nich, skoro są inne grupy nie działające neuroleptycznie

• tietylperazyna - stosowana wyłącznie jako lek p/wymiotny

• prochlorperazyna - często powoduje zaburzenia pozapiramidowe (cecha charakterystyczna dla neuroleptyków pochodnych fenotiazyny)

• chloropromazyna - jeden z częściej stosowanych neuroleptyków w terapii p/wymiotnej

Antagoniści receptora histaminowego H₁.

DIMENHYDRINAT (Aviomarin) - hamuje wymioty głównie pochodzenia błędnikowego (kinetozy), uciążliwym działaniem niepożądanym jest działanie depresyjne na OUN (senność itp.) Przy okazji przytoczę znane polskie przysłowie - „Komu w drogę, temu Aviomarin”.

Leki cholinolityczne.

HIOSCYNA - czyli skopolamina, skuteczna w chorobie lokomocyjnej i innych kinetozach,w stosowanych dawkach zazwyczaj nie powoduje niepożądanych działań atropino podobnych (suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia).

Antagoniści receptora 5-HT₃

W wywoływaniu wymiotów podczas terapii cytostatykami oraz radiacji bierze udział serotonina uwalniane z komórek enterochromochłonnych, która pobudzając r. 5-HT₃ wzbudza odruch wymiotny. Blokery tego receptora zapobiegają wymiotom wywoływanym wg tego mechanizmu.

Wskazaniami do stosowania tej grupy są wymioty pojawiające się w przebiegu radio- lub chemioterapii przeciwnowotworowej. Skuteczne są także w wymiotach ciężarnych oraz w mniejszym stopniu z wymiotach pooperacyjnych.

Leki tej grupy są dobrze tolerowane. Typowymi działaniami niepożądanymi są bóle i zawroty głowy oraz zaparcia.

Przedstawicielami tej grupy są ONDANSETRON, TROPISETRON i GRANISETRON. Działają tak samo, różnią się tylko parametrami farmakokinetycznymi. Najczęściej stosowany jest ondansetron.

Kanabinoidy.

DRONABINOL - kanabinoid występujący w konopi indyjskiej. Mechanizm nie jasny wyjaśniony, wiadomo jednak, że pobudza receptory kanabinoidowe CB₁ znajdujące się na neuronach ośrodka wymiotnego. Zastosowanie ogranicza się do profilaktyki wymiotów u osób leczonych chemioterapią, gdy inne leki p/wymiotne nie przynoszą rezultatów. Niski indeks terapeutyczny, dość liczne działania niepożądane, zahamowania cywilizacyjne i społeczne są powodami rzadkiego wykorzystywania leku.

Antagoniści receptora NK₁ - nowa, rozwijająca się grupa

APREPITANT - selektywny antagonista dla receptora substancji P -NK₁. Przenika przez barierę krew-mózg. Stwierdzono, że po 3 dniach stosowania leku wg zaleceń, lek osiąga takie stężenie, że blokuje 95% receptorów NK₁. Wskazaniami jest zapobieganie wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią p/nowotworową z wysokim (w przypadku stosowania cysplatyny) oraz umiarkowanym ryzykiem wymiotów.

---