Klęska założeń nowoczesnej prewencji i leczenia cukrzycy typu 2 w 10-letnim przerwanym badaniu Look AHEAD

Zygmunt Trojanowski

Przed kilkoma miesiącami National Heart, Lung, and Blood Institute zatrzymał badanie Look AHEAD (Action for Health in Diabetes, clinicaltrials.gov Identifier: NCT00017953). Główną przyczyną tej zaskakującej decyzji było brak różnicy, co do wskaźników chorobowości i śmiertelności w odniesieniu do sercowo-naczyniowych punktów końcowych (udary, zawały serca) pomiędzy grupą otyłych i bardzo otyłych cukrzyków z typem 2 leczonych intensywnie pozafarmakologicznie według bardzo starannie kontrolowanego protokołu z zaangażowaniem dużej grupy specjalistów od żywienia i aktywności mięśniowej, a grupą z typem 2 pozostających na standardowym leczeniu z zaleceniami co do konieczności schudnięcia, ale bez nadzoru behawioralnego. Dla samych badaczy wyniki były dużym zaskoczeniem i mogą wywołać zespół frustracji u diabetologów mających głębokie przekonanie, że w tym zespole cywilizacyjnym metody behawioralne są najważniejsze. Znamienne i uderzające było to, że spadek stężenia LDL cholesterolu w grupie ILI był mniejszy, aniżeli w grupie DSE (diabetes suport education). Profesor Józef Drzewoski komentując wyniki tego bardzo ważnego dla przyszłości leczenia zespołu metabolicznego z cukrzycą stwierdza: „liczba dużych incydentów naczyniowych i zgonów w obu porównywanych grupach w okresie 11 lat była stosunkowo niska, nie można wykluczyć, że wynikało to z kryteriów włączenia do próby i charakterystyki chorych. Analiza średnich wartości odsetka HbA1c, frakcji lipidowych i ciśnienia tętniczego w momencie przystąpienia do próby sugeruje bowiem, że pacjenci zakwalifikowani do próby nie byli obciążeni bardzo wysokim ryzykiem kardiologicznym”. Drogi Profesorze, jeżeli większość badanych miała HbA1c ≤11%, wysokie ciśnienie tętnicze krwi i dużą oraz bardzo dużą otyłość, to wedle mojej wiedzy byli pacjentami wysokiego ryzyka zawału serca, czy udaru mózgu. Pisze Pan, że „duża redukcja masy ciała może być niekorzystna dla zdrowia”. Redukcji masy ciała o około 10% w grupie stosującej ILI przez pierwsze 12 miesięcy, a po 10 latach redukcja masy ciała utrzymująca się na poziomie 5%, to nie jest contra naturam. Obie przesłanki: mały spadek LDL i 5% redukcja ciężaru ciała pomimo tak wielu nakładów sił i środków przemawiają za wadliwym i nieskutecznym protokołem leczniczego treningu mięśniowego. Również wysoki wskaźnik glikacji HbA1c≤11% na początku obserwacji przemawiają za zadziałaniem fenomenu pamięci metabolicznej, o której w swoim czasie tak przekonywująco Pan pisał.

Czyżby klęska założeń nowoczesnej prewencji cukrzycy typu 2? Dotychczasowa prewencja zaburzeń metabolizmu glukozy a po ujawnieniu się choroby leczenie, były oparte na przesłankach racjonalnych, że oto intensywne programy są skuteczniejsze od konserwatywnych i zachowawczych postępowań. W badaniu Look AHEAD w 16 centrach naukowych USA, losowo wyłoniono 5145 chorych z typem 2 cukrzycy (głównie otyli i bardzo otyli) do programu intensywnej interwencji stylu życia, który polegał na radykalnym zmniejszeniu kaloryczności i kompozycji posiłków i zwiększeniu fizycznej aktywności w sposób systematyczny i długotrwały, oparty na kontroli i zaangażowaniu specjalistów. Porównano to ze standardową edukacją i leczeniem. Zaobserwowano niestety tylko przejściową remisję cukrzycy typu 2 po 2, 3 i 4 latach u odpowiednio 9,2%, 6,4% i 3,5% w holistycznym programie intensywnym, a w grupie leczonych tradycyjnie odpowiednio u 1,7%, 1,3% i 0,5%. Nie są to wyniki napawające optymizmem. Co więcej, nie stwierdzono w grupie leczonej nowatorsko i kreatywnie z zaangażowaniem mnóstwa ludzi i pieniędzy, redukcji punktów końcowych zdarzeń sercowo-naczyniowych i badanie przerwano po 10,7 latach, nie widząc sensu jego kontynuowania. Okazało się, zatem, że radykalne formy leczenia i modyfikacji stylu życia wcale nie przynoszą korzystniejszych efektów w prewencji i leczeniu zaburzeń metabolizmu glukozy w stosunku do tradycyjnych, czyli standardowych (postulatywnych).

Okazuje się, że znacznie większy potencjał tkwi w chirurgii bariatrycznej. Powstające nowe grupy leków inkretynowych czy flozynowych i opracowywane algorytmy, i tak chwalone przez autorów standardy niestety nie zapewniają satysfakcjonujących wyników leczenia cukrzycy. Mówi się i pisze o możliwości chirurgicznego leczenia tej choroby, a zagadnienia związane z leczeniem bariatrycznym weszły na stałe do repertuaru spotkań naukowych diabetologów. Radykalna redukcja masy ciała osiągnięta dzięki takim zabiegom w badaniu SOS skutecznie zapobiegała nowym przypadkom cukrzycy zmniejszając zapadalność o 83%, w innym badaniu po operacjach bariatrycznych o 68%, a mediana trwania remisji wynosiła 8 lat. W rejestrze szwedzkim operacje bariatryczne w 13 letnim okresie dały redukcję zgonów sercowo-naczyniowych o 44%. Na mojej stronie internetowej w swoim czasie poświęciłem tej metodzie kilka doniesień, między innymi: „Czy chirurgia bariatryczna jest alternatywą dla leczenia chorych z zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 2?” „Chirurgia bariatryczna i metaboliczna w leczeniu cukrzycy”. Ostatnio Ikramuddin przedstawił wyniki 10-letniej obserwacji ponad 4 tysięcy osób otyłych (Swedish Obese Subjects), porównującej efekty leczenia bariatrycznego i zachowawczego, z których wynika, że chirurgiczne leczenie otyłości w porównaniu z zachowawczym w istotny sposób, bo aż o 29%, przedłuża życie. W grupie osób po zabiegach bariatrycznych rzadziej występuje cukrzyca, a u pacjentów, którzy wcześniej na nią chorowali, widoczne jest cofnięcie się choroby lub poprawa wyników leczenia. Dwa lata po leczeniu u ponad 70% pacjentów utrzymywały się prawidłowe parametry wyrównania cukrzycy, a poprawa wartości glikemii występuje bardzo szybko po zabiegu i poprzedza zmniejszenie masy ciała. Oczywiście występują niedobory związane z poszczególnymi typami operacji bariatrycznych w zakresie: tiaminy, żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12, konieczność stosowania probiotyków. Dla przykładu: probiotyki zawierające pałeczki Oxabacter formigenes metabolizujące szczawiany mogą zredukować ryzyko kamicy nerkowej aż o 70%.

Oczywiście nie można odmawiać konieczności „spojrzenia w przyszłość” w opozycji do Look AHEAD, ale udział w prospektywnym spostrzeganiu tych samych grup będzie oparty już na innych zasadach, a zatem wyniki będą łatwe do podważenia przez oponentów takiej konstrukcji badawczej w medycynie klinicznej. Ankietowani lekarze post hoc odpowiedzieli, że zalecenia dotyczące wysiłku fizycznego nie powinny być wdrażane u chorych na T2DM rutynowo. Każdy musi się z tym zgodzić, że chory do protokołu wysiłkowego musi być zdefiniowany pod względem hemodynamicznym i wydolnościowym, co więcej wymaga badań w kierunku komplikacji, gdzie wysiłek, jako lek mógłby być przeciwwskazany. Ta sama wielkość aerobowego wysiłku mięśniowego o dużej intensywności np. 15-18 METs w ciągu 30minut, opiewająca na wydatek energetyczny porównywalny z mniej intensywnym: 10METs w ciągu 60 minut w pierwszym przypadku będzie szukaniem sobie rychłej śmierci sercowo-naczyniowej, a w drugim może być w dłuższym przedziale czasu bardzo skutecznym lekiem dla tego samego cukrzyka z zespołem metabolicznym i średnim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Intensywna interwencja stylu życia ukierunkowana na utratę ciężaru ciała, poprzez długodystansową zmianę behawioru, w omawianym badaniu nie przyniosła oczekiwanego efektu, moim zdaniem, co najmniej z dwóch powodów. Jednym z nich jest właśnie czas trwania i intensywność codziennego leczniczego treningu mięśniowego. Niestety w bieżącym piśmiennictwie nie mogę doszukać się uszczegółowionych danych, co do stosowanego protokołu wysiłkowego, sposobu jego realizacji, monitoringu, osiągania kolejnych faz pułapu tlenowego. Z bardzo ogólnych danych wynika, że 175 min/tygodniowo ćwiczeń aerobowych, na poziomie wydatku energetycznego 6,0-6,6METs, to po prostu zdecydowanie mało. Jeśli chodzi o poziom LDL czy insuliny we krwi, to jedna godzina codziennego wysiłku fizycznego nie może zrekompensować negatywnych skutków braku aktywności przez resztę dnia. Oczywiście długie i mało intensywne ćwiczenia są lepsze od forsownych treningów. Dłuższe treningi o niskiej intensywności mogą dać zdecydowanie większe korzyści niż krótkie okresy wyczerpujących ćwiczeń. To wiedzą prawie wszyscy oprócz amerykańskich lekarzy, u których rozpowszechnienie zespołu metabolicznego z cukrzycą typu 2 jest większe niż u ich pacjentów. Przeprowadzono takie badania porównawcze, z których wynika, że wiedzieć, to nie znaczy chcieć móc i potrafić. Jeżeli wiedza prozdrowotna byłaby najważniejsza, to lekarze powinni być najzdrowszymi ludźmi na tym najlepszym ze światów, a przecież tak nie jest. Takie są odpowiedzi ankietowiczów, jakie ich kompetencje w ordynowaniu i aplikacji treningu mięśniowego dla ich pacjentów. Można odnieść wrażenie, że za chwilę autorzy niektórych wytycznych będą gotowi postawić każdemu z lekarzy zalecenie, aby wszyscy pacjenci dożyli wieku 100 lat, przebiegali dystans biegu maratońskiego w czasie poniżej 2 godzin 10 minut oraz skakali wzwyż powyżej 230 cm. Ilu pacjentów i lekarzy spełni tego typu kryteria? Mówiąc poważnie, zdarza się, że wytyczne nie znajdują uzasadnienia w wynikach randomizowanych badań klinicznych i obserwacjach wieloletnich. Z drugiej strony z wielu opublikowanych obserwacji wynika, że nie należy zalecać chorym by ograniczali się jedynie do spacerów i niezbyt intensywnej jazdy na rowerze. Lepiej im zrobi duży wysiłek fizyczny, nawet taki, jaki są tylko w stanie wytrzymać. Istnieje niemal, jako truizm, zasada, że chorzy cierpiący na przewlekłą niewydolność serca powinni się oszczędzać i unikać większego wysiłku, ponieważ jest to dla nich szkodliwe. Nowe badania sugerują, że jest wręcz odwrotnie – duży wysiłek przedłuża życie tego typu chorym. Martin Halle przeprowadził badania na większej grupie chorych. Niemieccy specjaliści rozpoczęli je już w 2009 r. pod nazwą „Smartex” wspólnie z lekarzami z Norwegii, Danii i Holandii. Obserwacją objęto 200 chorych z ciężką i średnią niewydolnością serca Chorzy ćwiczyli na siłowni trzykrotnie w tygodniu po 35 minut powtarzalne cykle izodynamicznych ćwiczeń aerobowych o zmiennej intensywności, ale jednocześnie cztery razy po 4 minuty musieli ćwiczyć przy maksymalnym wysiłku. Taki trening nawet dla ludzi zdrowych jest sporym obciążeniem, ale dla chorych okazał się najbardziej korzystny. Echokardiograficzne monitorowanie wykazało, że tak uszkodzony mięsień serca może ulegać korzystnemu przemodelowaniu, dzięki czemu poprawia się wydolność serca i ogólny stan zdrowia chorego. Jeszcze inaczej. 58-letni Micah True, zwany "Caballo Blanco", legendarny ultramaratończyk zmarł nagle 12 marca 2012 r. podczas rutynowego biegu treningowego na dystansie 20 kilometrów. Potrafił przebiegać dziennie nawet 100 mil (ponad 160 km). Sekcja wykazała, że jego serce było powiększone i pokryte bliznami; zabiła go arytmia, czyli zaburzenia rytmu serca. Specjaliści przypuszczają, że mogło dojść do kardiomiopatii, spowodowanej nadmiarem treningu wytrzymałościowego. Przewlekły trening i ekstremalna rywalizacja w maratonach, triatlonach czy długodystansowych wyścigach kolarskich może powodować strukturalne zmiany w sercu i dużych naczyniach krwionośnych, prowadząc do uszkodzeń. Trening leczniczy do 60 minut dziennie z intensywnością 5 METS obniża spoczynkowe tętno poniżej 70 uderzeń na minutę, co jak wykazano przedłuża życie pacjentom ze stabilną chorobą wieńcową. Umiarkowany codzienny leczniczy trening mięśniowy (6 mph (750 kcals/hour czyli 10.2 METS), a zatem: truchtanie 6 mil na godzinę (w 10 minut 1 mila) poprzedzone rozciąganiem (stretching) i rozgrzewką, oczywiście po okresie karencji koniecznym do osiągnięcia takiego plateau, albo inaczej równowagi typu steady state levels – polecałbym wielu cukrzykom z zespołem metabolicznym, wówczas nie byłoby problemu z zaleczeniem ich cukrzycy.