synteza kwasy fosfatydowego. Syntetyzowany w reticulum endoplazmatycznym i matrix mitochondrialnym. Dołączenie dwóch reszt kwasów tłuszczowych o 3-fosfoglicerolu. 3-fosfoglicerol jest acylowany przez acylo-CoA do kwasu lizofosfatydowego, kwas ulega ponownej acylacji i powstaje kwas fosfatydowy. Kataliza – acylotransferaza glicerolofosforanowa.
Synteza triacylogliceroli. Kwas fosfatydowy hydrolizowany do diacyloglicerolu DAG, który jest acylowany do triacylogliceroli. Kataliza – acylotransferaza diacyloglicerolowa – zasocjowany w kompleks syntazy triacyloglicerolowej. Miejsce syntezy – wątroba.
Synteza fosfolipidów z wykorzystaniem aktywowanego diacyloglicerolu.
szlak de novo: kwas fosfatydowy + cytydynotrifosforan CTP > cytydynodifosfodiacyloglicerol. Reakcja napędzana przez hydrolizę pirofosforanu. Jednostka fosfatydylowa reaguje z resztą hydroksylowa alkoholu tworząc wiązanie fosfodiestrowe. Jeśli alkoholem jest seryna produktem jest fosfatydyloseryna i cytydynomonofosforam CMP.
Synteza fosfolipidów z wykorzystaniem aktywowanego alkoholu. Etanoloamina + ATP> fosfatydyloetanoloamina, z czego powstaje CDP-etanoloamina. Fosfoetanoloamina reaguje z CTP. CDP-etanoloamina jest przenoszona na diacyloglicerol tworząc fosfatydyloetanoloaminę. Fosfatydylocholina jest syntetyzowana w wątrobie z fosfatydyloetanoloaminy przez metylacje. Enzym – metylotransferaza fosfatydyloetanoloaminy. 2 szlaki syntezy fosfatydyloetanoloaminy.
Plazmalogeny i inne fosfolipidy eterowe są syntetyzowane z fosfodihydroksyacetonu.
z fosfodihydroksyacetonu syntetyzowane są glicerofosfolipidy. Acylacja fosfodihydroksyacetonu przez acylo-CoA = pochodna 1-acylowa. Pochodna reaguje z alkoholem a długim łańcuchu i tworzy wiązanie eterowe przy C1. Później NADP redukuje grupę ketonową przy C2, później acylacja acylo-CoA. Usunięcie reszty 3fosforanowej. Reakcja z CDP-choliną powstaje eterowy analog fosfatydylocholiny 1alkilo2acylofosfatydylocholina
czynnik aktywujący płytki krwi PAF, fosfolipid eterowy, w szeregu odpowiedzi na stany alergiczne i zapalne. 1Alkilo2octanowy eterowy analog fosfatydylocholiny indukuje agregacje płytek krwi skurcze mięśni gładkich, aktywacja komórek układu odpornościowego; mediator szoku anafilaktycznego. Reszta octanu zamiast długiego łańcucha acylowego przy C2 zwiększa rozpuszczalność w krwi. Działa za pośrednictwem receptora 7TM
Plazmalogeny-fosfolipidy zawierają alfa, beta, nienasycony eter przy C1 fosfatydalocholina powstaje przez wprowadzenie nienasyconego wiązania do prekursora 1alkilowego. Desaturaza enzym katalizujący ostatni etap syntezy plazmalogenu -enzym RE reakcje przebiegają z udziałem O2 i NAD, w katalizie uczestniczy cytochrom b5.
Sfingolipidy:
występują w błonach plazmatycznych wszystkich komórek eukariotycznych, największe stężenie w komórkach ośrodkowego układu nerwowego. Szkielet-sfingozyna. PalitoiloCoA i seryna kondensacja do dehydrosfingozyny przekształcanej w sfingozynę. Enzym katalizujący wymaga fosforanu pirydoksalu. Grupa aminowa sfingozyny jest acylowana. Długołańcuchowy acetyloCoA i sfingozyna tworzą ceramid. Podstawiona końcowa reszta hydroksylowa. Sfingomielina- składnik otoczki mielinowej okrywa włókna nerwowe, podstawnik -fosfocholina z fosfatydylocholiny. Cerebrozydy-podstawnik glukoza lub galaktoza. UDPglukoza lub UDPgalaktoza- donory reszt cukrowych. Gangliozydy- oligosacharyd przyłączony do końcowej grupy hydroksylowej ceramidu przez resztę glukozy.
Gangliozydy- najbardziej złożone sfingolipidy. Łańcuch oligosacharydowy przyłączony do ceramidu zawiera minimum jedną resztę kwaśnego cukru(N-acetyloneuraminian albo N-glikoliloneuraminian-> kwasy sialowe: dziewięciowęglowe szkielety-synteza z fosfoenolopirogronianu(3węgle) i N-acetylomannozoamino-6-fosforanu (6C)). synteza-stopniowa addycja jednostek cukrowych do ceramidów. Wymaga aktywowanych cukrów: UDP-glukozy, UDP-galaktozy, UDP-N-acetylogalaktozoaminy, CMP-N-acetyloneuraminianu(synteza z CTP i N-acetyloneuramianu).
SFINGOLIPIDY: najistotniejsza funkcja- źródło przekaźników II rzędu. Np.: ceramid ze sfingolipidu może inicjować apoptozę komórek.
*choroba: zespół błon szklistych: stan chorobowy z uszkodzenia szlaku biosyntezy dipalmitoilofosfatydylocholiny- fosfolipid (z innymi gównami) występuje w płynie komórkowych otaczającym pęcherzyki płucne, zmniejsza napięcie powierzchniowe płynu, chroni płuca przez zapadaniem się podczas końcowej fazy wydechu- u wcześniaków.
*choroba Taya-Sachsa. Zaburzenia rozkładu lipidów- brak rozkładu gangliozydów. Zazwyczaj rozkładane w lizosomach przez rozkładanie końcowych reszt cukrowych (w chorobie nie ma tego). Rezultat: neurony przepełnione lizosomami wypełnionymi lipidami. Brak lub niedobór enzymu- specyficzna beta-N-acetyloheksozoaminidaza; niewydajnie usuwana końcowa reszta N-acetylogalaktozoaminy- przekroczone stężenie gangliozydu Gm2.
CHORESTEROL
steroid. Zmienia płynność błon komórkowych zwierząt, prekursor hormonów steroidowych(progesteron, testosteron, estradiol, kortyzol). Wszystkie 27 atomów C wprowadzone z acetyloCoA,. 3Etapowa biosynteza.
a):w cytozolu. Początek: wytworzenie 3-hydroksy-3-metyloglutaryloCoA(HMG-CoA) z acetyloCoA i acetoacetyloCoA. Redukcja intermediatu do mewalonianu(enzym katalizujący nieodwracalnie: reduktaza HMG-CoA-integralne białko błonowe RE) służacego do sytezy cholesterolu. Mitochondiralmny HMG-CoA przekształcany do ciał ketonowych.
HMG-CoA+2NADPH+2H+ ->mewalonian +2NADP+ +CoA
mewalonian przekształcany do pirofosforanu-3izopentylu w trzech reakcjach wymagających ATP. Dekarboksylacja-> pirofosforan izopentylu-aktywowana jednostka izoprenowa, ważna jednostka budulcowa.
b) kondensacja 6 pirofosforanu izopentylu w skwalen.: 3reakcje. C5->C10->C15->C30. Początek ->izomeryzacja pirofosforanu izopentynylu do dimetyloallilopirofosforanu. to daje pirofosforan geranylu, pirofosforan atakuje allilowy jon karboniowy. (każdy etap). Powstaje C15-pirofosforan farnyzylu. Każdą reakcję kondensacji katalizuje transferaza geranylowa. Ostatni etap: redukcyjna kondensacja typu ogon-ogon dwóch pirofosforanych farnyzylu, katalizuje syntaza skwalenu – enzym RE.
2pirofosforan farnyzylu(C15)+NADPH->skwalen(C30)+2PPi+NADP+ +H+
c) cyklizacja skwalenu – 4pierścieniowy produkt przekształcany w choresterol.
Początek: aktywacja skwalenu do epoksydu skwalenu, reakcja z wykorzystaniem O2 i NADPH. Cykliwacja epoksydu skwalenu do lanosterolu z udziałem cyklazy oksydoskwalenowej. Lanosterol przekształcany do cholesterolu-wieloetapowo: usunięcie 3 grup metylowych, redukcja 1 wiązania = kosztem NADPH, przemieszczenie innego wiązania =.
regulacja biosyntezy cholesterolu:
cholesterol pozyskiwany z pożywienia lub syntetyzowany de novo. Główne miejsce syntezy u ssaków: wątroba, a także jelita. Tempo syntezy zależne od komórkowego poziomu cholesterolu. Regulacja przez hamowanie sprzężeniem zwrotnym (zmiany ilości i aktywności HMG-CoA).
Kontrola reduktazy HMG-CoA: a) tempo syntezy mRNA reduktazy – kontroluje białko wiążące sterolowy motyw regulatorowy(SREPB)- czynnik transkrypcyjny, wiąże krótką sekwencję DNA- sterolowy element regulatorowy(SRE) po stronie 5'genu. Nieaktywny SREPB jest w błonie RE lub błonie jądra kom. Spadek poziomu cholesterolu – uwalnianie z błony Nkońcowej domeny białkowej przez 2 specyficzne cięcia proteolityczne. Uwolnione białko wiąże się SRE w jądrze, wzmaganie trankrypcji. Wzrost poziomu cholesterolu – blokowanie uwalniania SREPB- degradacja białka w jądrze.
b) tempo translacji mRNA reduktazy – hamowanie przez metabolity niesterolowe(pochodne mewalonianu) i cholesterol z pożywienia
c)rozkład reduktazy. Dwuczęściowy enzym: domena cytozolowa – funkcja katalityczna, część błonowa – odbieranie sygnałów do degradacji enzymu. Stan oligomeryzacji domeny błonowej-wzrastające stężenie steroli-większa wrażliwość na proteolizę. Proteaza aktywująca SREPB ma homologiczne rejony wyczuwające sterole . Dalsza degradacja reduktazy: przez ubikwitynację, skierowwanie do proteosomu 26S.
e) fosforylacja zmniejsza aktywność reduktazy. Enzym wyłączamy przez kinazę białkową aktywowaną przez AMP. Niski poziom ATP zatrzymuje syntezę cholesterolu.
Cholesterol i traicyloglicerole – transport w płynach ustrojowych w postaci lipoprotein.
LIPOPROTEINY- agregat: rdzeń lipidów hydrofobowych otoczony powłoką bardziej polarnych lipidów i białek. Białkowe składniki: dwie funkcje: rozpuszczanie hydrofobowych lipidów, posiadanie sygnałów kierujących do określonych komórek. Klasyfikacja lipoprotein- wg rosnącej gęstości: chylomikrony, chylomikrony resztkowe, liporpoteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoproteiny o pośredniej gęstości(IDL), lipoproteiny o małej gęstości (LDL) , lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Apolipoproteiny – syntetyzowane i wydzielane przez wątrobę i jelito.
Lipidy z pożywienia transportowane z jelita w postaci wielkich chylomikronów. Mała gęstość cząsteczek – 99%triacyloglicerole.
Apolipoproteina B48-duże białko amipifatyczna sfera wokół kulki tłuszczu- zew powierzchnia hydrofilowa.
Triacyloglicerole – uwalnianie z chylomikronów- hydroliza z udziałem lipaz lipoproteinowych- enzymy na powierzchni naczyń krwionośnych w mięśniach i tkankach wykorzystujących kw tłuszczowe do energii i syntezy tłuszczu. Wątroba wchłania chylomikrony resztkowe – pozostałości bogate w cholesterol.
Funkcja LDL- transport cholesterolu do tkankach obwodowych i regulacja syntezy cholesterolu de novo w nich.
Funkcja HDL: zabierają cholesterol uwolniony do osocza z obumierających kom i błon ulegających przemianom, acylotransferaza estryfikuje cholesterol przenoszony przez specyficzny przenośnik białkowy do VLDL lub LDL pozostałe wracają do wątroby za pośrednictwem HDL.