Hipoglikemia poinsulinowa - obraz kliniczny, mechanizmy kontrregulacji, leczenie

dr hab. n. med. Ewa Otto-Buczkowska, dr n. med. Przemysława Jarosz-Chobot

z Ośrodka Diabetologicznego Dzieci i Młodzieży w Gliwicach
z Kliniki Endykrynologii i Diabetologii Dzieci Śl AM w Katowicach
Kierownik: prof. dr hab. Brygida Koehler

Utrzymanie homeostazy glukozy jest bardzo ważne z uwagi na powikłania do jakich dojść może w następstwie nawet krótkotrwałego jej zaburzenia (1, 5, 6, 11, 12).

Poziom glukozy w krążeniu zależy od jej absorpcji w jelitach, jej zużycia i produkcji w wątrobie oraz zużycia przez tkanki obwodowe (4, 7, 10).

U zdrowych dorosłych koncentracja glukozy we krwi na czczo utrzymuje się w granicach 3-5 mmol/l (54-90 mg/dl), jako najniższą przyjmuje się wartość 2,8 mmol/l (50 mg/dl), po posiłku poziom ten może wzrastać do 7 mmol/l (126 mg/dl), wzrost powyżej 10 mmol/l (180 mg/dl) powoduje wystąpienie glukozurii.

Do krążenia glukoza dostarczana jest z dwóch źródeł (2, 4, 7, 10) . Jednym z nich jest przewód pokarmowy, stąd wraz z pożywieniem dostająca się do organizmu glukoza jest częściowo metabolizowana, w procesie glikolizy, na pokrycie bieżących potrzeb organizmu a częściowo magazynowana w postaci glikogenu w wątrobie i mięśniach (glikogeneza).

Drugim źródłem glukozy jest jej wytwarzanie w wątrobie. Glukoza endogenna powstaje w procesie glikogenolizy ze zmagazynowanego w wątrobie glikogenu bądź też w procesie glukoneogenezy tworzona jest z substratów pozaglukozowych.

Głównym regulatorem homeostazy glukozy zarówno w stanie głodu jak i po posiłku jest insulina. Produkcja glukozy i jej zużycie regulowane są także przez hormony określane mianem hormonów kontrregulacyjnych, do nich zalicza się glukagon, adrenalinę, kortyzol, hormon wzrostu. Biologiczne działanie tych hormonów jest zasadniczo przeciwstawne do działania insuliny (tab. 1).

Tabela 1. Wpływ insuliny i hormonów kontregulacyjnych na homeostazę glukozy.

	Insulina	Hormony kontrregulacyjne
Zużycie glukozy	|	|
Produkcja glukozy	|	|
Lipoliza	|	|
Ketogeneza	|	|

Glukoza jest podstawowym materiałem energetycznym dla OUN stąd też trwające dłużej lub powtarzające się stany hipoglikemiczne stają się przyczyną uszkodzeń neurologicznych, zwłaszcza u małych dzieci. U osób starszych w przebiegu hipoglikemii dojść może do zaburzeń krążenia mózgowego ze wszystkimi tego konsekwencjami (ryc. 1).

Ryc. 1. Potencjalne możliwości zaburzeń krążenia w naczyniach kapilarnych w przebiegu ostrych zaburzeń homeostazy glukozy.

Bardzo istotne jest więc wczesne rozpoznanie i adekwatne leczenie hipoglikemii.

Jako prawidłowe przyjmuje się wartości poziomu glukozy we krwi zależnie od wieku, przy czym uwzględniać także należy technikę pobrania i metodę oznaczania. Przyjmuje się, że poziomy glukozy oznaczone w pełnej krwi są o 15% niższe niż oznaczone w surowicy czy plazmie z uwagi na relatywnie niską koncentrację glukozy w krwinkach czerwonych. Poziom glukozy oznaczonej we krwi żylnej jest o 10% niższy niż w krwi kapilarnej czy tętniczej. U niemowląt wartości graniczne mogą wahać się w granicach 2,2-2,8 mmol/l (40-50 mg/dl), u dzieci starszych, podobnie jak u dorosłych, jako wartość graniczną przyjmuje się 3,0 mmol/l (54 mg/dl).

Objawy hipoglikemii mogą być bardzo różnorodne i występować w różnych połączeniach i w różnym nasileniu, nie zawsze ściśle zależnym od bezwzględnych wartości glikemii (1, 3, 5, 6, 8, 9, 12).

Rozpoznanie hipoglikemii opierać się może na obecności objawów klinicznych oraz na parametrach biochemicznych. U wielu chorych brak jest równoległości występowania objawów z wynikami oznaczeń poziomów glikemii. Ciężkość hipoglikemii zależy nie tylko od stężenia glukozy we krwi ale również od tempa jego obniżania się. Rycina 2 przedstawia zależność objawów hipoglikemii od poziomu glukozy we krwi u osób bez cukrzycy, u chorych na cukrzycę wartości progowe glikemii dla wystąpienia objawów mogą się zmieniać zależnie od wielu czynników takich jak stopień wyrównania metabolicznego, poprzedzający hipoglikemie, czas trwania cukrzycy, występowanie neuropatii itp.

Ryc. 2. Progi glikemii dla występowania objawów hipoglikemii u osób bez cukrzycy.

Spadek stężenia glukozy we krwi pociąga za sobą występowanie objawów związanych z uruchomieniem reakcji obronnych - faza alarmowa, w której dochodzi do stymulacji układu wegetatywnego a następnie uruchomione zostają procesy kontrregulacji (ryc. 3). Następna faza - neuroglikopenia, związana jest z głodem komórkowym, który dotyczy głównie ośrodkowego układu nerwowego, korzystającego prawie wyłącznie z glukozy, jako materiału energetycznego.

Ryc. 3. Główne mechanizmy kontrregulacji w hipoglikemii i miejsca zaburzenia tych mechanizmów u chorych na cukrzycę: (1) zaburzenia sekrecji glukagonu; (2) autonomiczna neuropatia; (3) zaburzenia ośrodkowej aktywacji procesów kontrregulacji.

Podejmowane były próby uporządkowania objawów występujących w hipoglikemii. W piśmiennictwie polskim Szczeklik i wsp. (13) zaproponowali podział objawów na pewne zespoły: 1) o przewadze objawów korowych, 2) o przewadze objawów autonomicznych, 3) neurologiczne, 4) śpiączkę neuroglikopeniczną, 5) nietypowe.

Obniżenie stężenia glukozy we krwi powoduje uruchomienie neurohormonalnych mechanizmów kontrregulacji (9). W pierwszej kolejności zwiększa się sekrecja glukagonu, a w razie jego deficytu - adrenaliny. Następuje zwiększenie wyrzuty z wątroby (ryc. 4), powstałej w procesie glikogenolizy, glukozy. Jeśli taki mechanizm okaże się niewystarczający następuje uruchomienie kolejnych etapów kontrregulacji hormonalnej, w tym do wzrostu sekrecji hormonu wzrostu a w dalszej kolejności kortyzolu. Kiedy te procesy nie zabezpieczają utrzymania prawidłowej glikemii, uruchomiony zostaje szereg procesów zmierzających do nasilenia wątrobowej produkcji glukozy, w procesie glukoneogenezy z wykorzystaniem pozaglukozowych substratów.

Ryc. 4. Wpływ hormonów kontrregulacyjnych na zwiększenie wątrobowego wyrzutu glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię.

W cukrzycy mechanizmy kontrregulacji zostają zaburzone. Upośledzenie uruchamiania mechanizmów obronnych wiązano głównie z obecnością neuropatii wegetatywnej. Obecnie wiadomo jednak, że brak równoległości pomiędzy faktycznymi wartościami glikemii a objawami klinicznymi sygnalizującymi jej spadek, stwierdzić można również u osób bez wyraźnych objawów neuropatii. U osób młodych, bez objawów neuropatii, na skutek powtarzających się lekkich stanów hipoglikemicznych dochodzi do zmiany progu glikemii dla uruchomienia procesów kontrregulacji. Dotyczyć to może między innymi osób z bardzo dobrym wyrównaniem metabolicznym, u których występują stosunkowo często lekkie, zwykle niezauważalne stany hipoglikemiczne, które mają wyraźnie zmieniony próg glikemii i zapoczątkowanie procesów kontrregulacyjnych następuje u nich dopiero przy znacznie obniżonych stężeniach glukozy we krwi. Dążność do perfekcyjnego wyrównania cukrzycy i utrzymywanie "prawie normoglikemii" oprócz niewątpliwych korzyści wynikających ze znacznego zmniejszenia zagrożenia powikłaniami przewlekłymi, niesie z sobą zwiększenie ryzyka występowania stanów hipoglikemicznych. Dlatego też takie bardzo rygorystyczne wyrównanie metaboliczne możliwe jest u chorych, u których objawy alarmowe hipoglikemii są wyraźne i którzy prowadzą bardzo staranną samokontrolę.

Hipoglikemia nocna. Szczególny problem stanowią hipoglikemie występujące w nocy, większość z nich pozostaje bowiem przez chorych przeoczona. Incydenty nocnych hipoglikemii mają miejsce zwykle nad ranem. Ilość insuliny koniecznej dla normalizacji glikemii w ciągu nocy jest niższa w środku nocy (1.00-3.00) niż nad ranem (4.00-8.00), u niektórych chorych dochodzi więc do krótkotrwałego wzrostu glikemii nad ranem (dawn phenpmenon), zwiększenie wieczornej dawki insuliny dla zlikwidowania tej porannej hiperglikemii może spowodować wystąpienie hipoglikemii w godzinach nocnych.

Późna powysiłkowa hipoglikemia występuje zwykle 6-15 godzin po wysiłku, często w nocy lub nad ranem. Intensywny, długotrwały wysiłek fizyczny prowadzi do zużycia zapasów glikogenu z mięśni i wątroby. Z różnych powodów, u części chorych odtwarzanie tych zapasów może być opóźnione. Może też wystąpić wzrost wrażliwości receptorów insulinowych.

Bezobjawowa nieuświadomiona (unawareness hypoglycaemia) jest szczególnie niebezpieczna jeśli występuje w nocy. Przedłużone lub powtarzające się nawet lekkie hipoglikemie stanowią zagrożenie dla niedojrzałego ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza u małych dzieci.

Ocena częstości występowania nieuświadomionych hipoglikemii, zwłaszcza jeśli występują one w nocy, jest bardzo trudna i w dużej mierze zależy od częstości wykonywanych oznaczeń poziomu glukozy we krwi, przyjmuje się jednak, że około 1/3 incydentów hipoglikemii przebiega jako nieuświadomione, dotyczy to zwłaszcza dzieci w wieku przedszkolnym. Dlatego też profilaktyka hipoglikemii w tej grupie wiekowej musi być szczególnie staranna.

U chorych wykazujących słabe objawy reakcji alarmowej hipoglikemii lub też ich brak (hipoglikemia nieuświadomiona) konieczne jest częste oznaczanie stężenia glukozy we krwi, dotyczy to zwłaszcza okresów wzmożonej aktywności fizycznej. Bardzo ważna jest też profilaktyka hipoglikemii nocnych, chorzy ci powinni przed udaniem się na spoczynek mieć indywidualnie ustalone, lecz zwykle nieco wyższe niż chorzy z dobrze wyrażonymi objawami, poziomy glukozy we krwi. Konieczne jest u nich częste wykonywanie pomiarów stężenia glukozy w drugiej połowie nocy, zwłaszcza jeśli ich aktywność w ciągu dnia była duża lub jeśli były poprzedzające incydenty, nawet lekkich hipoglikemii. Należy się bowiem wówczas liczyć z wyczerpaniem zapasów glikogenu, dotyczy to zwłaszcza małych dzieci, u których zapasy te są zwykle małe. U chorych, u których spodziewać się można nieuświadomionej hipoglikemii pomocne jest oznaczanie moczu na obecność glukozy, dotyczy to zwłaszcza moczu "z nocy". Umożliwia to np. prawidłową interpretację podwyższonego stężenia glukozy we krwi rano. Jeśli porannej hiperglikemii towarzyszy cukromocz należy przyjąć, że dawka insuliny była niedostateczna, jeśli jednak pomimo podwyższonego poziomu glukozy we krwi, w moczu nie stwierdza się obecności glukozy, lub cukromocz jest śladowy przyjąć należy, że jest to efekt odbicia i że w nocy doszło do znacznego spadku glikemii. Czasem tym stanom towarzyszy niewielka ketonuria ("aceton głodowy"). Należy wówczas obniżyć wieczorną dawkę insuliny lub zwiększyć ilość podanych na noc węglowodanów a także bezwzględnie wykonać pomiar glukozy we krwi w godzinach nocnych (2.00-3.00).

Przyczyny hipoglikemii

Najczęstsze przyczyny hipoglikemii to:

- Błędy w terapii insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi - głównie pochodnymi sulfonylomocznika o przedłużonym działaniu (przypadkowe lub zamierzone);

- Błędy w odżywianiu (opuszczenie posiłku, zbyt mały posiłek itp.);

- Aktywność fizyczna (nieplanowany, przedłużony lub zbyt intensywny wysiłek);

- Alkohol, narkotyki itp.

Leczenie hipoglikemii

Sposób postępowania zależy od stopnia nasilenia hipoglikemii (tab. 2).

Tabela 2. postępowanie terapeutyczne zależne od ciężkości hipoglikemi

Ciężkość stanu	Obraz kliniczny	Leczenie
lekki	Objawy ze strony układu autonomicznego: - bladość, głód, pocenie się, niepokój, podniecenie, kołatanie niserca  - lekka neuroglikopenia, osłabienie niuwagi, niezdolność rozumienia	1) sok owocowy, słodka lemoniada, mleko (150 ml) 2) kanapka lub przesunięcie pory posiłku, jeśli epizod hipoglikemii wystąpił w okresie 15-30 min przed planowanym posiłkiem
średni	Średnia neuroglikopenia i objawy neurogenne - ból głowy, ból brzucha, agresja, podwójne widzenie, splątanie, senność, osłabienie, bełkotliwa mowa, poszerzenie źrenic, bladość, pocenie się	Glukoza 5-20g a następnie przekąska
ciężki	Ciężka neuroglikopenia - utrata świadomości, zaburzenia połykania	Poza szpitalem: Glukagon (s.c, i.m., i.v.) w dawce 0,25-0,5 mg u dzieci młodszych lub 1,0 mg u dzieci i starszych i u dorosłych, jeśli brak poprawy dawkę można jeden raz powtórzyć po 10 min. W szpitalu: glukoza 200-500 mg/kg m.c. w 10-50% roztworze (bolus) następnie wlew ciągły i.v. 10% roztworu.

Lekka lub umiarkowana hipoglikemia (stopień 1 lub 2): doustne podanie węglowodanów prostych, szybko wchłaniających się w postaci tabletek glukozy lub słodkiego płynu. Jeśli brak normalizacji stężenia glukozy powtórzenie tej dawki po 10-15 minutach. Po uzyskaniu normalizacji glikemii podanie węglowodanów złożonych (owoce, chleb, mleko itp.).

Ciężka hipoglikemia (stopień 3): Glukagon domięśniowo lub podskórnie. Przy braku poprawy i niemożności podania glukozy i.v., po 10-15 minutach można dawkę powtórzyć, jednak nie więcej niż jeden raz. W razie braku poprawy konieczne jest podanie glukozy i.v. w ciągu kilku minut a następnie kontuynuowanie dożylnego wlewu glukozy aż do czasu ustąpienia wszystkich objawów i uzyskania przez pacjenta zdolności doustnego przyjmowania pożywienia.

Szczególnej uwagi wymagają stany hipoglikemiczne w następstwie działania leków przeciwcukrzycowych. Zwłaszcza hipoglikemie po pochodnych sulfonylomocznika, chociaż zdarzają się rzadko, przebiegają jednak często dramatycznie i wymagają zwykle leczenia szpitalnego z zapewnieniem wielogodzinnego (24-72 godz.) podawania glukozy pozajelitowo. Pamiętać należy również, że w razie hipoglikemii u chorych przyjmujących inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza), trzeba podać doustnie glukozę, gdyż podanie sacharozy jest nieskuteczne.

Oprócz konwencjonalnego postępowania podejmowane są też próby zastosowania leków zwiększających odpowiedź hormonalną.

Na zakończenie należy wspomnieć, że wystąpienie hipoglikemii jest wskazaniem do bardzo starannej analizy wszystkich elementów wpływających na poziom glikemii (farmakoterapii, diety, aktywności fizycznej itp.). Pamiętać jednak trzeba, iż wystąpienie hipoglikemii jest wskazaniem do rewizji dawki insuliny, nie może jednak być przyczyną przerwania insulinoterapii.

Piśmiennictwo

1. Bolli G.B., Gale E.A.M.: Hypoglycemia. W International Textbook of Diabetes Mellitus. Alberti K.G.M.M. i wsp.(red.), John Wiley and Sons, Chichester-New York 1992,1131-1149. 2. Brook Ch., Marshall N.: Podstawy endokrynologii. E.Otto Buczkowska (red.), Urban&Partner, Wrocław 2000, rozdz. 8,137-160. 3. ISPAD Guidelines 2000, ed.P.G.F. Swift, Medforum, Zeist, Netherlands. 4. Ferrannini E., DeFronzo R.A.: Insulin actions in vivo: Glucose metabolism. W International Textbook of Diabetes Mellitus. Alberti K.G.M.M. i wsp.(red.), John Wiley and Sons, Chichester-New York 1992,409-438. 5. Fichna P. Ryzyko hipoglikemii w cukrzycy u dzieci i młodzieży. Ped. Prakt. 1995, 3, 153-174. 6. Frier B.M.: Hypoglycaemia and Diabetes mellitus. w Textbook of Diabetes. Red. J. Pickup, G.Williams, Blackwell Scientific. Publications, London 1991, rozdz. 50, 495-506. 7. Otto-Buczkowska E.: Biologiczne działanie insuliny w stanie zdrowia i choroby. [W:] Cukrzyca wieku rozwojowego. Otto-Buczkowska E.: (red.), Urban & Partner, Wrocław 1999,43-57. 8. Otto Buczkowska E. Ostre zaburzenia metaboliczne. Hipoglikemia. [W:] Cukrzyca wieku rozwojowego. Otto-Buczkowska E. Red., Urban & Partner, Wrocław 1999,105-112. 9. Otto-Buczkowska E. i wsp.: Hipoglikemia i mechanizmy kontrregulacji u chorych na cukrzycę. Endokr. Pol. 1999, 50, 59-67. 10. Otto-Buczkowska E., Jarosz-Chobot P.: Hormony żołądkowo-jelitowe i ich rola w utrzymaniu homeostazy glukozy. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego 1999, 5, 41-44. 11. Otto-Buczkowska E. i wsp.: Homeostaza glukozy u dzieci. I. Regulacja poziomu glukozy w krwi. Przegl. Lek. 2000, 57 w druku. 12. Otto-Buczkowska E. i wsp.: Homeostaza glukozy u dzieci. II. Zburzenia homeostazy - Hipoglikemia u noworodków i niemowląt. Przegl. Lek. 2000, 57 w druku. 13. Szczeklik Z. i wsp.: Hipoglikemia poinsulinowa: Objawy i leczenie. Klinika 1993, 2, 25.

---