Leczenie czynnikami biologicznymi chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

  lek. med. Aleksandra Kołczewska
Katedra i Klinika Reumatologiczno-Rehabilitacyjna i Chorób Wewnętrznych AM w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (zzsk) jest przewlekłą chorobą zapalną charakteryzująca się kostnieniem stawów i więzadeł kręgosłupa, zapaleniem stawów obwodowych oraz zapaleniem przyczepów ścięgnistych (enthesitis). Częstość występowania zzsk ocenia się na 0,2-0,9% wśród przedstawicieli rasy kaukaskiej (1). Mężczyźni chorują częściej niż kobiety. Początek choroby przypada zwykle między 16. a 30. rokiem życia. Typowe objawy (ból w dolnej części kręgosłupa i sztywność poranna) pojawiają się w wyniku zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych. Postępujący proces kostnienia, dotyczący stawów i więzadeł kręgosłupa, prowadzi do znacznego ograniczenia ruchomości i do zniekształceń kręgosłupa: zniesienia lordozy lędźwiowej, znacznej kyfozy piersiowej oraz nadmiernej lordozy i przodopochylenia w odcinku szyjnym. Pozaosiowe objawy choroby to zapalenie stawów obwodowych (zwłaszcza stawów barkowych i biodrowych) prowadzące do znacznej destrukcji tych stawów i wymagające często endoprotezoplastyki. Objawy narządowe dotyczą oka (zapalenie błony naczyniowej), płuc (zmiany restrykcyjne i włóknienie górnych płatów), serca (zapalenie aorty wstępującej oraz zaburzenia przewodnictwa śródkomorowego), nerek (amyloidoza, nefropatia IgA), układu pokarmowego (przewlekłe zapalenie jelit), układu nerwowego (porażenie czterokończynowe w wyniku podwichnięcia w stawie szczytowo-obrotowym lub osteoporotycznego złamania kręgu). Ocenia się, że u 1/3 chorych przebieg zzsk jest ciężki i prowadzi do znacznej utraty sprawności (2).

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa należy do grupy chorób określanych jako spondyloartropatie seronegatywne. Pozostałe choroby z tej grupy to: łuszczycowe zapalenie stawów, reaktywne zapalenie stawów (zespół Reitera), zapalenie stawów towarzyszące zapalnym chorobom jelit (np. choroba Crohna), zespół SAPHO oraz spondyloartropatie niezróżnicowane. Wspólną cechą tych chorób jest zapalenie stawów kręgosłupa oraz znaczna częstość występowania antygenu HLA-B27 (1).

Leczenie chorych na zzsk polega głównie na stosowaniu kinezyterapii w celu utrzymania odpowiedniej postawy, opóźnienia procesu kostnienia, poprawienia siły mięśniowej kręgosłupa i wypracowania możliwie prawidłowej kompensacji oraz zachowania sprawności oddechowej. W okresach zaostrzeń choroby stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pomocne jest również miejscowe wstrzykiwanie glikokortykosteroidów do zapalnie zmienionych stawów obwodowych. W przypadku wysokiej aktywności choroby wzrasta jednak ryzyko szybkiego postępu kostnienia stawów i więzadeł kręgosłupa oraz destrukcji stawów obwodowych. Wówczas, podobnie jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów, konieczne jest zastosowanie bardziej agresywnego leczenia z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh). Leki te zmniejszają postęp zmian w stawach obwodowych, ale nie hamują procesu kostnienia w kręgosłupie (3). Metotreksat, którego wysoką skuteczność obserwuje się w reumatoidalnym zapaleniu stawów, stosowany w zzsk w monoterapii nie wykazuje podobnego efektu. Obecnie uważa się, że u chorych na zzsk, tylko sulfasalazyna ma działanie modyfikujące, ale dotyczy to głównie stawów obwodowych (4).

Wynika z tego konieczność zastosowania nowego skutecznego leku, który opóźniałby proces kostnienia. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że leczenie czynnikami biologicznymi hamującymi aktywność czynnika martwicy nowotworów alfa (anty TNF-α) jest skuteczne nie tylko w reumatoidalnym zapaleniu stawów, ale także u chorych na zzsk i inne spondyloartropatie seronegatywne. Aktualnie trzy leki o takim działaniu zostały zarejestrowane w USA i Europie do leczenia chorych na rzs: infliksimab (w rzs w połączeniu z metotreksatem), etanercept i adalimumab. Dwa pierwsze są również dostępne w Polsce.

W zzsk wykazano skuteczność anty TNF-α w wielu badaniach randomizowanych, otwartych oraz w obserwacji po leczeniu (follow-up). W maju 2003 roku infliksimab został zatwierdzony do leczenia chorych na zzsk w niektórych krajach Europy i w Meksyku (4).

Rola TNF-α w przewlekłych chorobach zapalnych

Czynnik martwicy nowotworów - α (TNF-α) jest cytokiną produkowaną głównie przez monocyty i makrofagi, w mniejszym stopniu przez komórki T. TNF-α pośredniczy w procesie zapalenia, a także posiada aktywność immunoregulującą. Wywiera wpływ na aktywację limfocytów, proliferację fibroblastów, cytokin, chemokin, prostaglandyn i metaloproteinaz oraz na układ naczyniowy poprzez aktywowanie angiogenezy i migrację śródbłonkową leukocytów. Powoduje także przyleganie leukocytów do wyściółki śródbłonkowej naczyń. Wykazano również, że inne cytokiny prozapalne, takie jak interleukina 1 (IL-1), są hamowane w wyniku neutralizacji TNF-α.

Zjawiska te stanowią podstawę dla nowej koncepcji, która zakłada, że cytokiny prozapalne są połączone w sieć wzajemnych oddziaływań, na której szczycie znajduje się TNF-α (5,6).

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i innych spondyloartropatiach seronegatywnych stwierdzono zaburzenie równowagi działania dwóch podtypów komórek T-pomocniczych 1 i 2 (Th1 i Th2). Polega ono na zmniejszeniu produkcji interleukiny 2 (IL-2), interferonu - γ (IFN-γ) i TNF-α oraz wzroście syntezy interleukiny 10 (IL-10) we krwi obwodowej w porównaniu z błoną maziową (7). Ponadto wysokie stężenie TNF-α stwierdzono w pierwotnym miejscu zapalenia, tzn. w stawach krzyżowo-biodrowych, co stanowi podstawę leczenia czynnikami biologicznymi przeciw TNF-α (6).

Rodzaje terapii skierowanej przeciw TNF-α

Leczenie czynnikami biologicznymi o aktywności anty TNF-α stosowane jest już w reumatoidalnym zapaleniu stawów (rzs), chorobie Crohna, łuszczycowym zapaleniu stawów (łzs) oraz w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (mizs). Trzy leki: infliksimab, etanercept oraz adalimumab zostały zatwierdzone do leczenia rzs, infliksimab także do leczenia choroby Crohna, aetanercept do leczenia łzs i mizs. Prowadzone są badania z zastosowaniem infliksimabu i etanerceptu w zzsk. Planowane są badania z użyciem adalimumabu w zzsk(4).

Infliksimab

Infliksimab jest chimerycznym mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1. Mysi fragment zawiera miejsce wiążące TNF-α, natomiast fragment ludzki odpowiada za funkcje efektorowe. Infliksimab swoiście wiąże i zobojętnia zarówno transbłonowy, jak i rozpuszczalny TNF-α. Lek podawany jest dożylnie w dawkach od 3 do 5mg/kg masy ciała. Wysokie stężenie w surowicy osiągane w ciągu kilku godzin od podania oraz przedłużony czas biologicznego półtrwania zapewnia szybki początek działania (w 2 tygodnie od pierwszej infuzji). Lek można wykryć w surowicy, przez co najmniej 8 tygodni od podania. Początkowo jego skuteczność wykazano w chorobie Crohna oraz reumatoidalnym zapaleniu stawów. W 1999 roku przeprowadzono pierwsze badania nad tym lekiem u chorych na zzsk. Zastosowano dawki wyższe niż u chorych na rzs (5mg/kg, zamiast 3mg/kg) w dawce początkowej, a następnie po 2 i po 6 tygodniach. Uzyskano poprawę w zakresie aktywności choroby, stopnia funkcji, zmniejszenia bólu, obniżenia stężenia białka C reaktywnego w surowicy (CRP) oraz poprawę jakości życia (8). Dalsze badania potwierdziły skuteczność leku. W sposób obiektywny, stosując metodę rezonansu magnetycznego oraz ultrasonografii, stwierdzono zmniejszenie stanu zapalnego w obrębie zajętych struktur kręgosłupa i przyczepów ścięgnistych (9).

Objawy niepożądane

Wcześniej przeprowadzone badania kliniczne u chorych na rzs dostarczyły informacji dotyczących działań niepożądanych. Wyróżniono 7 grup takich działań:

• infekcje w tym posocznica oraz gruźlica

• nowotwory złośliwe zwłaszcza chłoniaki

• inne choroby układu krwiotwórczego, takie jak anemia i pancytopenia

• choroby demielinizacyjne/neuropatie

• zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca

• pojawianie się przeciwciał i autoimmunizacja

• reakcje nadwrażliwości oraz reakcje związane z dożylnym podaniem leku (10)

Infekcje były najczęściej stwierdzanymi objawami niepożądanymi. Szczególną uwagę zwraca występowanie gruźlicy u chorych leczonych infliksimabem. Dotyczy to w znacznie mniejszym stopniu chorych leczonych etanerceptem. Początkowo przypuszczano, że przyczyną tak wyraźnej różnicy jest częstsze stosowanie infliksimabu w krajach o większym stopniu zachorowalności na gruźlicę. Obecnie uważa się, że przyczyną jest inny sposób wiązania się cząsteczki anty TNF-α z trimerem TNF-α. Najczęściej infekcja ujawniała się po 2-5 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Poza uaktywnieniem się ognisk utajonych gruźlicy oraz powstaniem nowych ognisk odnotowano również zachorowania u osób szczepionych. Wśród zachorowań obserwowano zarówno przypadki gruźlicy płucnej (w tym często gruźlicę prosówkową), jak i pozapłucnej. Stąd wynika konieczność badań poprzedzających leczenie anty TNF-α. Test skórny wykonywany przed leczeniem nie daje jednak pewności, u części chorych wykazano bowiem anergię. Inne infekcje oportunistyczne stwierdzane u chorych leczonych lekami anty TNF-α to: listerioza, kandidioza, aspergiloza, histoplazmoza oraz pneumocystoza. Najczęstszym umiejscowieniem był układ oddechowy (10). Obserwowano również posocznicę w wyniku infekcji w miejscu wszczepienia endoprotez. Objawy związane z dożylnym podaniem leku, występujące w czasie infuzji lub w ciągu godziny od jej zakończenia, to bóle, zawroty głowy, nudności, rzadko wzrost lub spadek ciśnienia krwi.

Etanercept

Etanercept jest rozpuszczalnym białkiem wiążącym, składającym się z epitopu pochodzącego z receptora p75 czynnika TNF połączonego z fragmentem Fc IgG. Ma wysokie powinowactwo do receptora TNF, a więc zdolność wiązania i hamowania działania TNF-α. W wielu badaniach wykazano jego skuteczność u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów oraz łuszczycowe zapalenie stawów. W badaniach z użyciem rezonansu magnetycznego przeprowadzonych u chorych na zzsk odnotowano zmniejszenie stanu zapalnego w stawach obwodowych i kręgosłupie, a także w stawach krzyżowo-biodrowych w kilka miesięcy po leczeniu. Lek stosowany jest we wstrzyknięciach podskórnych, 2 razy w tygodniu, w dawce 25mg. Podobnie jak w badaniach z zastosowaniem infliksimabu obserwowano poprawę w zmniejszaniu bólu, sztywności porannej, poprawy funkcji oraz zmniejszania liczby obrzękniętych stawów (11).

Objawy niepożądane - Podobnie jak w przypadku infliksimabu najpoważniejsze i najczęstsze objawy niepożądane to infekcje. Gruźlica występuje znacznie rzadziej niż w wyniku leczenia infliksimabem, a jej objawy stwierdzane są dopiero po średnio 11 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Częściej natomiast obserwuje się zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca oraz choroby demielinizacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane, zespół Guillain-Barre, zapalenie nerwu wzrokowego (10). W miejscu wstrzyknięcia rzadko występują reakcje skórne.

Adalimumab

Jest pierwszym całkowicie ludzkim, monoklonalnym przeciwciałem anty TNF-α. Jest to IgG1 o bardzo wysokiej swoistości i powinowactwie do TNF-α. Podobnie jak ludzka IgG1, ma dwutygodniowy półokres trwania. Adalimumab okazał się lekiem skutecznym w monoterapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Jego zaletą jest również mała immunogenność i mniejsza zdolność do wywoływania reakcji alergicznych. Lek podawany jest w cotygodniowych wstrzyknięciach podskórnych, w dawce 40 mg. Obecnie planowane są badania randomizowane u chorych na zzsk.

Objawy niepożądane, które obserwowano w badaniu 284 osobowej grupy chorych na rzs, to infekcje, hiperlipidemia, miejscowe reakcje skórne, białkomocz. U jednego chorego stwierdzono zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem (12).

Terapia anty TNF-α a zapalenie błony naczyniowej oka

Istnieją sprzeczne doniesienia na temat skuteczności terapii anty TNF-α u chorych z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka. Badania takie przeprowadzano zarówno u dorosłych i dzieci z izolowanym zapaleniem tęczówek i obecnością antygenu HLA B-27, jak i u chorych na zzsk, inne spondyloartropatie seronegatywne oraz mizs (13,14).

Zapalenie błony naczyniowej oka w przebiegu spondyloartropatii seronegatywnych najczęściej jest jednostronne i nawracające. Zajmuje tęczówkę oraz ciało rzęskowe, a więc struktury znajdujące się przed soczewką, dobrze reaguje na leczenie miejscowe glikokortykosteroidami oraz lekami rozszerzającymi źrenicę. Rzadziej proces zapalny dotyczy również tylnej części błony naczyniowej, Jest wówczas obustronny i przewlekły. Prowadzi do takich powikłań jak zaćma, jaskra, a nawet odwarstwienie siatkówki, upośledzając w znacznym stopniu widzenie. Leczenie polega wówczas na systemowym podawaniu glikokortykosteroidów, leków immunosupresyjnych, a także wstrzyknięciach dogałkowych.

Zastosowanie leków będących inhibitorami TNF-α u chorych niereagujących na to leczenie przyniosło zadowalające wyniki w większości przypadków. Zaobserwowano jednak także objawy niepożądane w postaci zaostrzenia stanu zapalnego oka w wyniku infekcji, a także pogorszenie wzroku na skutek zapalenia nerwu wzrokowego lub procesu demielinizacji podobnego jak w stwardnieniu rozsianym (15). Opublikowane dotąd badania dotyczyły małej grupy chorych (do 16 osób).

Skuteczność oraz obecność działań niepożądanych w tych przypadkach można będzie ocenić na podstawie badań randomizowanych, przeprowadzonych na większej grupie chorych.

Leczenie anty TNF-α - zalecenia na podstawie porozumienia ekspertów (consensus)

Dokładne i jednolite na całym świecie wskazania do zastosowania leczenia anty TNF-α u chorych na zzsk są konieczne ze względu na rzadkie, ale poważne objawy niepożądane, takie jak infekcje oraz choroby demielinizacyjne, które mogą wystąpić podczas takiego leczenia.

Wskazania i sposób oceny skuteczności leczenia zostały opracowane w maju 2003 roku w Berlinie podczas spotkania zespołu ekspertów ASAS (Assessments in Ankylosing Spondylitis). Ostatecznie ustalono, że zgoda (consensus) na leczenie anty TNF-α wymaga spełnienia następujących warunków:

• pewnego rozpoznania zzsk (spełnienie zmodyfikowanych kryteriów nowojorskich z 1984 roku)

• aktywności choroby określanej w skali BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease ActivityIndex) ≥ 4 w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz opinii eksperta o konieczności leczenia wydanej na podstawie badania klinicznego, CRP oraz szybkiego postępu zmian radiologicznych

• oporności na leczenie, określanej jako brak poprawy po leczeniu co najmniej dwoma niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, dostawowymi wstrzyknięciami glikokortykosteroidów oraz sulfasalazyną u chorych z zapaleniem stawów obwodowych

• wykluczenie przeciwwskazań (m.in. aktywne infekcje, przebyta gruźlica, stwardnienie rozsiane, nowotwory złośliwe, septyczne zapalenie stawu)

Podano również sposób monitorowania skuteczności leczenia oraz zaprzestania leczenia u chorych, u których po 6-12 tygodniach leczenia nie stwierdzono poprawy (4).

Wydaje się, że zarówno infliksimab, jak i etanercept w niedługim czasie zostaną zarejestrowane w Polsce do leczenia chorych na zzsk. Dokładne wskazania i przeciwwskazania okażą się bardzo przydatne i pozwolą na możliwie bezpieczne leczenie.

Piśmiennictwo:

1.       Arnett F.C.: Seronegative spondyloarthropathies. (w:) Dale D.C, Federman D.G, (red.) Comprehensive Updated Text of Internal Medicine, 2. Apr. 2002; http://www.samed.com.

2.       Zink A. i wsp.: Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis-results from the German rheumatological database.German Colaborative Arthritis Centers.J. Rheumatol. 2000, 27: 613-22.

3.       Van der Horst-Bruinsma I.E. i wsp.: Treatment of ankylosing spondylitis with disease modifying antirheumatic drugs. Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20 (6 Suppl.28): 67-70.

4.       Braun J. i wsp.: International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 817-24.

5.       Beutler B.A.: The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol. 1999, 26 (Suppl.): 16-21.

6.       Zou J.X. i wsp.: Immunological basis for the use of TNF--blocking agents in ankylosing spondylitis and immunological changes during treatment. Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20 (Suppl. 28): 34-37.

7.       Braun J. i wsp.: Anti-tumour necrosis factor a therapy for ankylosing Spondylitis: International experience. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61 (Supp.III): 51-60.

8.       Brandt J. i wsp.: Infliximab in the treatment of active and severe ankylosing pondylitis.Clin. Exp. Rheumatol. 2002;20 (Suppl. 28): 106-10.

9.       Braun J. i wsp.: Improvement of spinal inflammation in ankylosing spondylitis (AS) by infliximab therapy as assessed by magnetic resonance imaging (MRI) using a novel evaluated spinal scoring system. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 1126-36.

10.    Antoni C., Braun J.: Side effects of anti-TNF therapy: Current knowledge. Clin. Exp.Rheumatol. 2002, 20 (Suppl.28): 152-157.

11.    Davis Jr J.C.: The role of etanercept in ankylosing spondylitis. Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20 (Suppl.28): 111-15.

12.    Van de Putte L.B.A. i wsp.:. Efficacy and safety of the fully human anti-tumour necrosis factor ( monoclonal antibody adalimumab (D2E7) in DMARD refractory patients with rheumatoid arthritis: a 12 week, phase II study. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 1168-77.

13.    Reiff A. i wsp.: Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis. Arthritis.Rheum. 2001, 6: 1411-5.

14.    El-Shabrawi Y. i wsp.: Anti-tumour necrosis factor ( treatment in chronic recurrent inflammation of the anterior segment of the eye in patients resistant to standard immunomodulatory treatment. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 1243-44.

15.    Rosenbaum J.T., Smith J.R.: Anti-TNF therapy for eye involvement in spondyloarthropathy.Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20 (Suppl.28): 143-45.

Autor: Aleksandra Kołczewska 
Data: 2004-08-23 
Źródło: Terapia NR 5, z. 2 (152), MAJ 2004 http://free.of.pl/z/zzsk/art/esc/Leczenieczynnikbiol.htm

---