Leczenie biologiczne w ZZSK - nowe rekomendacje ASAS/EULAR 2010
Marcin Stajszczyk*/Rynek Zdrowia
11-05-2011 11:23 http://www.rynekzdrowia.pl/Serwis-Reumatologia/Leczenie-biologiczne-w-ZZSK-nowe-rekomendacje-ASAS-EULAR-2010,108874,1011.html
W najnowszym czerwcowym numerze Annals of the Rheumatic Diseases opublikowano najnowsze rekomendacje ASAS (Assessments In Ankylosing Spondylitis International Society) i EULAR (European League Against Rheumatism) dotyczące postępowania terapeutycznego w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ZZSK), w tym leczenia biologicznego.
Po raz pierwszy powyższe rekomendacje były zaprezentowane podczas konferencji reumatologicznej ACR w 2009 r., a następnie w trakcie konferencji EULAR w 2010 r. Publikacje w Ann Rheum Dis są obecnie dostępne jedynie w formie elektronicznej - wydrukowany numer czasopisma będzie osiągalny w trakcie konferencji EULAR 2011 pod koniec maja.
Pierwsze rekomendacje ASAS nt leczenia ZZSK ukazały się w 2003 r., a w 2006 opublikowano pierwszą aktualizację. Obecnie opublikowane została aktualizacja wspólnych rekomendacji ASAS/EULAR dotyczących leczenia ZZSK (Ann Rheum Dis 2011;70:896-904 doi:10.1136/ard.2011.151027) oraz aktualizacja rekomendacji ASAS nt. leczenia inhibitorami TNF alfa w ZZSK - obecnie w spondyloatropatiach (SpA) osiowych (Ann Rheum Dis 2011;70:905-908 doi:10.1136/ard.2011.151563). Aktualne rekomendacje należy przeanalizować mając na uwadze program terapeutyczny „Leczenie inhibitorami TNF alfa chorych z ciężką, aktywną postacią ZZSK” i zastanowić się, czy obowiązujące w nim zapisy są zgodne z wytycznymi. Poniżej przedstawione będą przede wszystkim zalecenia, które uległy istotnej zmianie w porównaniu z rekomendacjami z 2006 r.
Aktualnie lekami z grupy inhibitorów TNF alfa, które posiadają wskazanie rejestracyjne do stosowania w ZZSK są adalimumab, etanercept, golimumab oraz infliksimab.
Kryteria diagnostyczne i aktywność choroby
Nowością w aktualnych rekomendacjach ASAS nt leczenia biologicznego jest to, że obejmują one nie tylko ZZSK zdefiniowane kryteriami nowojorskimi (wymagana m.in. obecność zmian zapalnych w stawach krzyżowo-biodrowych w badaniu RTG), ale także pacjentów z osiową postacią SpA zapalnych. Rozpoznanie SpA osiowej wymaga spełnienia kryteriów klasyfikacyjnych ASAS z 2009 r., w których nie jest wymagane uwidocznienie zmian zapalnych w stawach krzyżowo-biodrowych w RTG - dopuszczają one także wynik badania rezonansu magnetycznego (MR). Kryteria klasyfikacyjne SpA osiowych odbiegają znacznie od kryteriów nowojorskich ZZSK a badania obrazowe są tylko jedną z różnic.
Rekomendowanie leczenia biologicznego pacjentom niespełniającym jeszcze pełnych kryteriów ZZSK tylko SpA osiowej wynika z faktu, że bardzo często ta ostatnia jest początkowym etapem ZZSK, a leczenie na tak wczesnym etapie daję większe szansę na uzyskanie poprawy. Obowiązujący program terapeutyczny pozwala na kwalifikacje pacjentów z ZZSK rozpoznanym na podstawie kryteriów nowojorskich, ale jednocześnie dopuszczalne jest zobrazowanie zmian zapalnych w stawach krzyżowo-biodrowych tylko w badaniu MR lub TK a nie koniecznie w RTG.
W jednym z badań wykazano, że leczenie infliksimabem pacjentów z zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych stwierdzonym w MR oraz maksymalnie 3-letnim wywiadem zapalnego bólu krzyża daje 50% odsetek remisji w 16 tygodniu terapii. Ponadto stopień kontynuacji leczenia inhibitorami TNF alfa powyżej roku jest większy u pacjentów z ZZSK niż u chorych z RZS (dane z norweskiego rejestru NOR-DMARD) a skuteczność kliniczna może utrzymywać się przez wiele lat. Definicja aktywnej choroby pozwalającej na rozpoczęcie leczenia biologicznego pozostała niezmieniona tzn. wskaźnik BASDAI ≥4 stwierdzony dwukrotnie w odstępie co najmniej 4 tygodni - wymagana jest też pozytywna opinia lekarza eksperta.
W rekomendacjach ASAS nie jest wymagana dodatkowo ocena bólu kręgosłupa na skali VAS - taki zapis jest w programie ZZSK oraz projekcie programu ŁZS (postać osiowa) i wywodzi się on z rekomendacji brytyjskich NICE z 2008 r. (National Institute for Health and Clinical Excellence). Rekomendacje NICE nie zakładają natomiast pozytywnej opinii drugiego lekarza eksperta.
Monitorowanie skuteczności inhibitorów TNF alfa
W porównaniu z rekomendacjami z 2006 r. zmieniono czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszej oceny skuteczności terapii - dotychczas było to „pomiędzy 6 a 12 tygodniem”, a obecnie jest to „po przynamniej 12 tygodniach”. Wynika to z faktu, że skuteczność inhibitorów TNF alfa w ZZSK wzrasta do ok. 12-16 tygodnia leczenia po czym osiąga plateau, na co wskazują wyniki badań klinicznych.
Do oceny skuteczności leczenia wykorzystuje się wskaźnik BASDAI, który wg ASAS powinien obniżyć się o co najmniej 50% lub 2 jednostki. Dodatkowo wymagana jest pozytywna opinia lekarza eksperta dotycząca kontynuacji leczenia. Podobnie jak w przypadku kryteriów kwalifikacji ASAS nie zaleca oceny bólu kręgosłupa (VAS) - takie zalecenia są umieszczone w rekomendacjach NICE, gdzie wymagana jest poprawa w skali VAS o minimum 2 cm.
ASAS nie podaje wartości granicznej BASDAI po 12 tygodniach jako warunku skuteczności leczenia. W projekcie programu ŁZS (postać osiowa) zaproponowano, żeby bez względu na wyjściową wartość BASDAI przed leczeniem, wartość wskaźnika po 12 tygodniach nie była większa niż 4. Nie jest to zgodne z rekomendacjami ASAS ale może być uzasadnione z punktu widzenia regulatora, w tym płatnika (MZ i NFZ), który zakłada, że w sytuacji ograniczonej ilości środków publicznych leczenie będzie refundowane tylko tym chorym, którzy osiągają największą poprawę.
Można dyskutować na temat tego jaka wartość BASDAI po 12 tygodniach (lub później - po 16 tyg.; po 24 tyg.) powinna być tą graniczną warunkującą możliwość kontynuacji leczenia o ile zgadzamy się z ideą wprowadzenia tego zapisu. Rekomendacje ASAS mówią wyraźnie „po przynajmniej 12 tygodniach” więc dopuszczają także późniejszą ocenę skuteczności czyli zakładają jednak, że po 12 tygodniu efekt kliniczny terapii może się zwiększyć.
Nieskuteczność niesterydowych leków przeciwzapalnych
Kolejną, jedną z najważniejszych zmian w rekomendacjach jest znaczne skrócenie wymaganego czasu leczenia niesterydowymi lekami zapalnymi (NLPZ) zanim takie leczenie uzna się za nieskuteczne. W poprzednich rekomendacjach nieskuteczne leczenie NLPZ było zdefiniowane jako leczenie co najmniej dwoma lekami z tej grupy przez okres „co najmniej 12 tygodni każdym” w maksymalnej dawce o ile nie ma przeciwwskazań. Obecnie czas leczenia został skrócony do „4 tygodni łącznie”. Rekomendacje NICE także mówią o 4 tygodniach leczenia przynajmniej dwoma NLPZ ale nie precyzują czy 4 tygodnie dla każdego leku czy 4 tygodnie łącznie.
Przyjęty 4-tygodniowy okres leczenia dla dwóch NLPZ (czyli po 2 tyg. dla każdego) wynika z faktu, że maksymalny efekt kliniczny uzyskuje się po 2 tygodniach terapii - po tym okresie szansa na dalszą poprawę zdecydowanie maleje choć nie można jej zupełnie wykluczyć. W programie ZZSK oraz projekcie programu ŁZS (postać osiowa) zapisano leczenie co najmniej dwoma NLPZ przez okres co najmniej 12 tygodni. Poza tym aktywna postać choroby mierzona wskaźnikiem BASDAI i VAS wg zapisów programu musi być wykazana dwukrotnie w odstępie co najmniej 12 tygodni. Wg rekomendacji ASAS, zarówno z 2006 r.!, jak i z 2010 r. wystarczające jest wykazanie aktywnej postaci choroby w odstępie co najmniej 4 tygodni.
Także ten zapis programu mówiący o 12 tygodniowym okresie pomiędzy oceną aktywności choroby pochodzi z rekomendacji NICE z 2008 r. Można odnieść wrażenie, że program terapeutyczny został napisany na podstawie rekomendacji ASAS i NICE z wykorzystaniem tych wytycznych w nich zawartych, które są najmniej korzystne dla pacjentów.
W przypadku leczenia pacjentów z objawami zapalenia stawów obwodowych w poprzednich rekomendacjach był zapis mówiący, że „leczenie sulfasalazyną przez 4 miesiące w maksymalnej tolerowanej dawce jest obowiązkowe”. Obecnie zapis zmodyfikowano dając większą swobodę decyzji. W trakcie głosowania tylko 9% członków ASAS biorących udział w tworzeniu aktualnych rekomendacji opowiedziało się za utrzymaniem tego zapisu w niezmienionej formie, a 13% chciało utrzymania obowiązku leczenia sulfasalazyną ale przez krótszy czas. Aż 48% głosowało za usunięciem wymogu leczenia jakimkolwiek lekiem modyfikującym w tej grupie chorych. Ostatecznie ustalono, że każdy pacjent z ZZSK z zapaleniem stawów obwodowych „zwykle powinien być leczony lekiem modyfikującym, w szczególności sulfasalazyną”.
Sekwencyjne leczenie inhibitorami TNF alfa
Poprzednie rekomendacje ASAS/EULAR nt leczenia ZZSK nie wskazywały sekwencyjnego leczenia inhibitorami TNF alfa jako opcji terapeutycznej. Wynikało to z braku wyników badań klinicznych w grupie pacjentów z ZZSK po nieskuteczności pierwszego inhibitora TNF alfa. Od tego czasu opublikowane szereg prac wskazujących na skuteczność takiego postępowania. Należy jednak zaznaczyć, że nie są to badania podwójnie zaślepione, randomizowane czyli oparte na EBM ale badania otwarte, często oparte na rejestrach leczenia biologicznego.
W rekomendacjach ASAS/EULAR zapisano, że „zmiana pierwszego inhibitora TNF alfa na drugi może przynieść korzyści szczególnie u pacjentów z utratą skuteczności”. Jest to tzw. wtórna nieskuteczność czyli po początkowej dobrej odpowiedzi na leczenie (po pierwszych 12-16 tygodniach) następuje utrata tej skuteczności w okresie późniejszym. Może być to związane z powstawaniem przeciwciał neutralizujących cząsteczkę leku w trakcie dłuższego stosowania. W największym stopniu dotyczy to leczenia infliksimabem (przeciwciało mysio-ludzkie), w mniejszym stopniu ludzkich przeciwciał monoklonalnych czyli adalimumabu oraz golimumabu, a sporadycznie etanerceptu (ludzkie białko fuzyjne).
W przypadku ZZSK powstawanie przeciwciał neutralizujących może być większym problemem klinicznym niż w RZS ponieważ w ZZSK leki biologiczne stosowane są w monoterapii (nawet te, które w leczeniu RZS obligatoryjnie wymagają stosowania łącznie z metotreksatem). Nie wykazano, że leczenie skojarzone z metotreksatem zwiększa skuteczności leczenia w ZZSK (także w ŁZS) ale być może brak takiego schematu leczenia jest przyczyną nieskuteczności wtórnej po 12-24 miesiącach, którego to okresu badania kliniczne już nie obejmują. Metotreksat hamując aktywność komórek układu odpornościowego hamuje powstawanie przeciwciał. Z badań u pacjentów z RZS wynika, że w przypadku inhibitorów TNF alfa, które mogą być stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu, częstość przeciwciał neutralizujących jest większa jeśli lek jest stosowany bez metotreksatu.
Aktualizacja programu leczenia ZZSK
Powyższe rekomendacje pokazują, że program leczenia ZZSK (oraz proponowany projekt programu leczenia ŁZS w postaci osiowej) jest w wielu miejscach niezgodny z obowiązującymi wytycznymi. Najważniejsze zmiany jakie powinny być wprowadzone to skrócenie czasu leczenia dwoma NLPZ do 4 tygodni łącznie (ew. 4 tygodni każdym) oraz skrócenie okresu pomiędzy pomiarami aktywnej postaci choroby do 4 tygodni.
Można się także zastanowić nad usunięciem wymogu oceny bólu kręgosłupa na skali VAS z kryteriów aktywnej choroby oraz z kryteriów adekwatnej odpowiedzi. W końcu do rozważenia pozostaje rozszerzenie kryteriów kwalifikacyjnych uwzględniających diagnozę SpA osiowej oraz umożliwienie sekwencyjnego leczenia inhibitorami TNF alfa w przypadku wystąpienia nieskuteczności wtórnej. Obecnie jest bardzo dobry czas na wprowadzenie zmian do programu leczenia ZZSK ponieważ do 22 lipca 2011 r. wchodzi w życie program leczenia ŁZS. Programy leczenia ZZSK i ŁZS w postaci osiowej powinny być spójne.
*Dr n. med. Marcin Stajszczyk jest specjalistą - reumatologiem, koordynatorem leczenia biologicznego w Śląskim Szpitalu Reumatologiczno-Rehabilitacyjnym w Ustroniu; członkiem Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Biologicznego w Chorobach Reumatycznych.