1. ZAPALENIE PRZEWLEKŁE

• Przyczyny i charakter

- zejście zapalenia ostrego

- charakter utajony i przewlekły

- długotrwała ekspozycja czynnika chorobotwórczego

- nowotworowe zakażenia

- charakter autoimmunologiczny

- objawy przebiegają z nieznaczna ekspresja z okresami zaostrzenia

- jednoczesny rozwój zmian wytwórczych

Zapalenie ostre- kluczowe komórki to neutrofile

Zapalenie przewlekłe- kluczowe komórki to makrofagi

2. ZESPÓŁ SYSTEMOWEJ REAKCJI ZAPALNEJ (SIRS)

Zespół objawów zapalnych mogących występowac bez lub w związku z zakażeniami bakteryjnymi:

- zatorowość płuc

- zapalenie trzustki

- zawał mięśnia sercowego

Objawy:

- wzrost temp ciała > 38⁰C lub < 36⁰C

- czynność serca > 90/min

- częstość oddechu > 20/min

- wyraźna leukocytoza lub leukopenia

Rozpoznanie SIRS potwierdza obecność co najmniej 2 z 4 wyżej wymienionych objawów.

3. WYBRANE ZABURZENIA UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

Struktura układu odpornościowego

- Makrofagi

- Limfocyty

- Neutrofile

- Eozynofile

- Bazofile

Makrofagi- wywodzą się z monocytów krwi, po opuszczeniu której przekształcają się w makrofagi tkankowe. Fagocytują antygeny i przekształcają je w formę rozpoznawana przez limfocyty. Aktywne makrofagi produkują enzymy proteolityczne, wolne rodniki tlenowe, cytokininy i metabolity kwasu arachidonowego.

Podobne funkcje jak makrofagi spełniają komórki Kupffera w wątrobie, mikroglej ukł. Nerwowego oraz limfocyty B. Komórki te w czasie pochłaniania obcych substancji i komórek w czasie pino lub fagocytozy zmieniają ich strukturę antygenową przez fragmenty białkowe i kompleksy antygenowe MHC klasy II.

Limfocyty- ok. 70% to limfocyty T, ok. 15% limfocyty B

Pozostała część stanowi odrębny szereg komórkowy zwany mull cells, do którego należa komórki zwane naturalnymi zabójcami (NK)

NK przez receptor błonowy FcyR wiąże IgG

Neutrofile- fagocytują drobnoustroje przez układ siateczkowo śródbłonkowy dzięki obezcości receptorów FcyR. Ich głownym zadaniem jest fagocytoza i destrukcja określonych antygenów niezależnie od ich pochodzenia.

Eozynofile- stanowią immunologiczna obronę przedewszystkim przed pasożytami oraz w astmie oskrzelowej. Uwalniają cytotoksyczne białka zasadowe, leukotrien LTC₄, wolne rodniki tlenowe, cytokininy IL-3 przez co uszkadzają nabłonek dróg oddechowych

Nabłonek dróg oddechowych może produkować cytokininy GM- CSF i IL- 6,7,8 oraz tlenek azotu, który jest odpowiedzialny za rozszerzenie naczyń i oskrzeli, czynność rzęsek i wydzielanie przez drogi oddechowe śluzu.

Bazofile- produkują mediatory wczesnej i późnej odp immunologicznej miedzy innymi histaminę i leukotrieny. Przez receptor błonowy FCERI oddziaływają na IgG stanowiąc element wczesnej obrony immunologicznej.

4. WYBRANE ZABURZENIA IMMUNOLOGICZNE

- choroby alergiczne

- zaburzenia dojrzewania komórkowego

- zaburzenia niedobory enzymów

- zaburzenia proliferacji i różnicowania komórek

- zaburzenia odp na cytokininy

- zespół nabytego braku odporności ( AIDS)

♦Choroby alergiczne

*Nadwrażliwość wg. Gellusa- Coombsa

• Typ I tzw. Anafilaktyczny- opatry na przeciwciałach IgG, bazofilach i mastocytach. Należy do niego: astma oskrzelowa, pyłkowica czyli katar lub gorączka sienna, wstrząs anafilaktyczny, alergiczne reakcje na leki.

• Typ II tzw. Cytotoksyczny czyli przeciwciała cytotoksyczne- oparty na IgG, IgM, IgA, skierowane przeciw antygenom powierzchniowym z aktywacją komplementu. Należą do niego: niedokrwistości hemolityczne, choroba hemolityczna noworodków.

• Typ III tzw kompleksow immunologicznych- oparty na IgG, IgM, IgA skierowane przeciw antygenom egzo i endogennym. Należą do niego: zespoły autoimmunologiczne, kłębuszkowe zapalenie nerek, choroba posurowicza, zapalenie wielostronowe.

• Typ IV tzw. komórkowy czyli nadwrażliwość opóźniona- opart na limfocytach limfocytach, makrofagach, interleukinach i limfokininach. Należą do niego: gruźlica, sarkoidoza i kontaktowe zapalenie skóry.

♦Zaburzenia dojrzewania komórek

a) ciężka złożona niewydolność ukł. Immunologicznego (SCID)

b) zespół Di George'a czyli wrodzony niedorozwój grasicy.

c) Choroba Bruttona czyli agammaglobulinemia związana z chromosomem X

a) Ciężka niewydolność układu immunologicznego (SCID)

Występuje w okresie noworodkowym jako cecha dziedziczona autosomalnie, recesywnie lub związana z chromosomem X. Wynika z zaniku grasicy oraz tkanki limfatycznej, węzłów chłonnych i śledziony. Charakteryzuje się zaburzeniami czynności limfocytów B i T oraz hipogammaglobulinemią.

b) Zespół Di George'a czyli wrodzony niedorozwój grasicy

Wywołany jest wrodzonym niedorozwojem grasicy, przytarczyc i aorty. Charakteryzuje się zmianami strukturalnymi twarzy i ukł. sercowo- naczyniowego, teżyczka lub drgawkami uogólnionymi, limfocytopenią T, osłabienie odporności komórkowej, hipokalcenią.

c) Choroba Bruttona

Czyli agammaglobulinemia związana z chromosomem X. Wystepuje u dzieci do 2 r.ż. Charakteryzuje się nawracającymi zapaleniami zatok górnych gróg oddechowych, zaburzeniami rozwojowymi i dojrzewaniem limfocytów B, oraz hipogammaglobulinemią.

♦Zaburzenia i niedobory enzymów

Niedobór deaminazy adenozyny (ADA).

Niedobór ten hamuje proliferację limfocytów, gromadzi toksyczne metabolity adenozyny w komórce oraz skutkuje cytopenią limfocytów T i B.

♦Zaburzenia proliferacji i różnicowania komórek

• Hipogammaglobulinemia- zaburzenia dojrzewania limfocytów B, oraz upośledzona odporność komórkowa wywołuje nawrotowe zapalenie zatok, ucha, oskrzeli, płuc

• Niedobór IgA- wywołuje zapalenie górnych dróg oddechowych, spojówek spojówek i jelit.

♦Zaburzenia odpowiedzi na cytokininy

Związane są z wysokim poziomem IgE, co powoduje brak odpowiedzi na cytokininy. Charakteryzuje się nawrotowym zapaleniem skóry, zatok, ucha, zaburzeniami odporności humoralnej, niskim poziomie przeciwciał przeciw antygenom o strukturze węglowodanowej.

♦Zespół Nabytego Braku Odporności (AIDS)

Wynika z przewlekłej infekcji retawirusowej i niedoborów immunologicznych. Drogi zakażenia to kontakty homo lub heteroseksualne oraz parenteralne

Przebieg:

- ostra infekcja wirusowa

- faza bezobjawowa od 5- 10 lat

Faza objawów neurologicznych, zakażeń oportunistycznych lub rozwoju nowotworów.

Patogeneza:

Proliferacja białek powierzchniowych wirusa HIV (gp 120), który wiąże się z receptorami CD₄ na limfocytach T i makrofagach umożliwiając tym samym penetrację wirusa do wnętrza komórki przy jednoczesnej obecności kororeceptora dla chemokinin.

Zasadniczym etapem replikacji wirusa jest proces odwróconej transkrypcji, co powoduje powstawanie licznych mutacji wirusa u tego samego chorego. chorego biegiem czasu dochodzi do wyraźnego spadku limfocytów T , wzrostu zakażeń oportunistycznych oraz pobudzenia apoptozy. Zakażone wirusem makrofagi makrofagi monocyty przenoszą infekcję do CUN, uwalniają mediatory ostrej fazy zapalenia powodując zaostrzenie objawów chorobowych chorobowych szybką degradację chorego.

Objawy kliniczne:

- gorączka, intensywne pocenie się

- bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunki

- znacznego stopnia utrata masy ciała

- zapalenie płuc wywołane peumocystis carinii

- gruźlica płuc

- infekcje grzybicze jamy ustnej

- toksoplazmoza mózgu

- padaczka i objawy ogniskowego uszkodzenia CUN

- polineuropatia czuciowa i ruchowa

- zapalenie siatkówki i ślepota wywołana infekcją cytomegalowirusem

- osłabienie siły mięśniowej

- zmiany nowotworowe: mięśniak Koposiego, chłoniaki nieziarnicze, rak szyjki macicy, rak odbytu

- szybko postępująca kacheksja

- zgon

WSTRZAS

Wstrząs jest zespołem patologicznych procesów ogólnoustrojowych wynikających z załamania się autoregulacyjnych mechanizmów kompensujących zaburzenia przepływu krwi na poziomie komórkowym.

Zaburzenia te upośledzają przepływ krwi przez ważne dla życia narządy, a przede wszystkim przez mózg, serce, płuca, wątrobę i nerki.

Miarą wydolnego przepływu krwi poza naczynia włosowate jest zapewnienie realizacji przez komórkę jej podstawowych funkcji życiowych. Z jednej strony jest to dostarczenie komórce substancji odżywczych, z drugiej natomiast wydolnego jej „oczyszczenia' z różnorodnych substancji powstających w czasie przemian biologicznych.

PRZYCZYNY WSTRZĄSU:

Współcześnie przyjmuje się, że zaburzenia przepływu krwi na poziomie komórkowym są wywołane:

• zmniejszenie objętości krwi krążącej

• ostra niewydolnośc mięśnia sercowego

• gwałtowne zaburzenia naczynioruchowe

• krwotok

• utratę płynu pozakomórkowego

W różnorodnych stanach klinicznych przyczyny te mogą występowac równocześnie.

Przyjmuje się również, że zaburzenia obserwowane we wstrząsie dotyczą przede wszystkim mikrokrążenia określanego mianem „trzeciej siły” układu krążenia. Wielkośc oporu naczyniowego jest regulowana siłą skurczu zwieraczy tętnic przedwłosowatych, zwanych także naczyniami oporowymi.

Mikrokrążenie zapewnia jednocześnie utrzymywanie równowagi między przestrzenią śród- i pozakomórkową oraz reguluje ukrwienie poszczególnych obszarów tkanek i narządów przez zamykanie i otwieranie połączeń tętniczo- żylnych.

Odpowiedzią mikrokrążenia na zmniejszenie objętości krwi krążącej jest skurcz zwieraczy tętniczek przedwłosowatych, co prowadzi do wzrostu oporu naczyniowego i jednoczesnego spadku ciśnienia filtracyjnego w naczyniach włosowatych. Przy prawidłowym ciśnieniu osmotycznym i zmniejszeniu ciśnienia filtracji wzrostu przenikania płynu do układu naczyniowego zwiększając tym samym objętość krwi krążącej.

Jeżeli w tym okresie nie nastąpi samoistne lub w wyniku podjętego leczenia przywrócenie wymaganej objętości krwi krążącej i wymaganego przepływu naczyniowego, następuje w niektórych obszarach naczyniowych zamknięcie przepływu krwi przez skurcz zwieraczy tętniczek przedwłosowatych z jednoczesnym otwarciem połączeń tętniczo- żylnych, co umożliwia bezpośredni przepływ krwi z układu tętniczego do układu żylnego

Konsekwencją takiego stanu rzeczy jest zmniejszony dowóz tlenu i substancji energetycznych do komórek oraz zainicjowanie przemiany beztlenowej z narastającą krasicą. Pogłębiająca się krasica i niedotlenienie uszkadzają komórki śródbłonka naczyniowego, co prowadzi do otwarcia zwieraczy przedwłośniczkowych, porażennego rozszerzenia naczyń włosowatych i zwiększania ich przepuszczalności

Procesowi temu towarzyszy utrata wody i białka do przestrzeni pozanaczyniowej, zwiększenie pojemności układu naczyń włosowatych, zmniejszenie szybkości przepływu krwi ze wzrostem jej lepkości. Pogłębiającemu się uszkodzeniu komórki towarzyszą jednocześnie zaburzenia metaboliczne przemiany białek i lipidów oraz gospodarki wodno- elektrolitowej i kwasowo- zasadowej

ZABURZENIA WODNO- ELEKTROLITOWE WE WSTRZĄSIE

Przyczyną utraty jonów wapniowych i magnezowych z kom. oraz napływu jonów sodowych , wapnia i wody do wnętrza komórki jest obecnośc związków toksycznych generowanych w czasie wstrząsu, które z jednej strony działają jak jonoforezy, czyli nośniki jonów, z drugiej natomiast zwiększy przepuszczalnośc błony komórkowej przez zmianę jej potencjału błonowego.

Zaburzenia metaboliczne we wstrząsie przejawiają się także lipolitycznym działaniem katecholamin, które wywołują rozerwanie warstwy dwulipidowej błony komórkowej. Prowadzi to do zaburzeń stereo struktury błon biologicznych i jest związane z generowaniem znacznych ilości reaktywnych form tlenu, które nieuchronnie prowadzą do wybuchu tlenowego komórki

Wolne rodniki są atomami, grupami atomów lub cząsteczek, które posiadają na ostatnim orbitalu co najmniej jeden niesparowany elektron. Decyduje to z jednej strony o dużej jego nietrwałości, a z drugiej o znacznej reaktywności.

Powstają one także w wyniku hemolitycznego rozszczepienia wiązań kowalencyjnych na wzór heterolityczny, co powoduje, że jeden fragment zachowuje oba elektrony i staje się anionem, drugi natomiast fragment wiązania traci elektron stając się tym samym kationem.

W rozszczepieniu hemolitycznym wiązań kowalencyjnych następuje rozpad symetrycznie, co powoduje, że oba fragmenty zachowują pojedynczy elektron stając się tym samym wolnymi rodnikami.

REAKTYWNE FORMY TLENU

• O₂ - anionorodnik ponadtlenkowy- dobry reduktor, słaby utleniacz

• HO- rodnik hydroksylowy-ekstremalnie reaktywny, dyfunduje na niewielkie odległości

• HO₂ -rodnik wodorotlenkowy-silny oksydant o większym powinowactwie do lipidów niż anionorodnik ponadtlenkowy, mogący inicjowac peroksydację lipidów

• ROO-rodnik nadtlenkowy-mniejsza zdolnośc do utleniania niż rodnik hydroksylowy, ale o większej zdolności do dyfuzji

• RO-rodnik alkoksylowy-pośrednia reaktywnośc z lipidami między rodnikiem nadtlenowym, a rodnikiem hydroksylowym

• H₂O₂ -nadtlenek wodoru-łatwo dyfundujący oksydant

• ¹O₂ -tlen singletowy- silny oksydant o okresie półtrwania 10^-6 s

BIOLOGICZNE SKUTKI DZIAŁANIA REAKTYWNYCH FORM TLENOWYCH

• utlenianie związków niskocząsteczkowych

• upośledzenie funkcji surfaktanta płucnego

• transformacja nowotworowa komórek i powstawanie mutacji

• peroksydacja lipidów

• inaktywacja enzymów i białek transportowych

• zaburzenia struktury cytoszkieletu oraz wewnątrzkomórkowej hemostazy Ca²⁺

• inhibicja fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach

• zaburzenia syntezy proteoglikanu

• agregacja krwinek płytkowych

• depolimeryzacja kwasu hialuronowego

• modyfikacja właściwości antygenowych komórek

• pęknięcie nici DNA z degradacją rybaz

• degradacja kolagenu z utratą zdolności żelowania

PEROKSYDACJA LIPIDÓW

przyciąganie atomów wodoru z łańcuchów lipidowych przez reaktywne formy tlenu

zniekształcenie cząsteczek lipidów

łączenie się z sąsiadującymi cząsteczkami tlenu

rodnik peroksylowy

wiąże się z elektronami sąsiadującymi cząsteczek lipidów lub białek, błony komórkowej

wodorotlenek lipidów rodnik alkoksylowy

REAKTYWNE FORMY TLENU

ŚMIERC KOMÓRKI

WPŁYW REAKTYWNYCH FORM TLENU NA APOPTOZĘ

• fragmentaryzują nici DNA

• aktywacja kapsaz

• interferencja z komórkowymi szlakami przekazywania informacji zależnymi od fosforylacji reszt tyrozynowych

• aktywacja czynników transkrypcji

• ekspresja genów śmierci komórkowej

HIPOTEZA KROEMERA

REAKTYWNE FORMY TLENOWE

niespecyficzne „uprzepuszczelnienie” błon mitochondrialnych czyli tworzenia i otwierania „mega kanałów mitochondrialnych”

aktywacja apopoiny (CPD32), czyli jednej z proteaz z rodziny kapsa, która indukuje apoptozę

OTWARCIE „MEGAKANAŁÓW MITOCHONDRIALNYCH”

• upośledzenie utlenowania układu di nukleotydów nikotynoamidoadeninowych (NADH/NAD+ i NADPH/NADP+)

• upośledzenie utlenowania trioli (GSH/GSSG)

Niespecyficzne „uprzepuszczelnianie” błony mitochondrialnej jest mechanizmem uszkadzającym mitochondria, natomiast apoptoza pozwala na eliminowanie komórek wytwarzających nadmierną ilośc reaktywnych form tlenu.

Obecnie przyjmuje się, że apoptoza wykształciła się w toku endosymbiozy prokariotycznych przodków mitochondria, jako proces umożliwiający zabijanie komórki- żywiciela w przebiegu zaburzeń metabolizmu tlenowego.

Uruchomieniu procesu „zaprogramowanej śmierci komórki” na skutek wzrostu stężenia reaktywnych form tlenu w wyniku niedotlenienia tkankowego, może być jednym z mechanizmów postępującej destrukcji komórkowo- tkankowej we wstrząsie.

Na⁺Ca⁺⁺

Na⁺

H2O

K⁺Mg⁺⁺

K⁺

---