Farma wyklad nr 3 18.10.2010r.
CHEMIOTERAPIA
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Podstawowe pojęcia:
1). Chemioterapia = leczenie choroby nowotworowej za pomocą naturalnych i syntetycznych leków cytostatycznych.(obecnie podstawowa metoda leczenia nowotworów)
Rozróżniamy :
1A - chemioterapia kuracyjna (przyczynowa), której celem jest wyleczenie
(wyleczenie = zniszczenie wszystkich zdegenerowanych komórek, możliwe jest tylko w niewielkiej liczbie nowotworów złośliwych, takich jak nowotwory zarodkowe wieku dziecięcego, chłoniaki np. ziarnica złośliwa, ostra białaczka limfatyczna, nowotwory jądra.
1B - chemioterapia paliatywna - celem jest jedynie złagodzenie dolegliwości i/lub nieznaczne wydłużenie życia. Większość nowotworów narządowych np. rak płuc, trzustki, piersi, jajnika jest poddanych chemioterapii paliatywnej. Przeszkodę w wyleczeniu stanowi rozwój oporności komórek nowotworowych w czasie terapii lub wystąpienie ciężkich, ograniczających dawkowanie obj. niepożądanych.
1C- chemioterapia adjuwantowa - po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub napromieniania, włączone są cytostatyki w celu zniszczenia mikroprzerzutów lub resztek nowotworowych.
(…)
1F- polichemioterapia - zastosowanie kombinacji kilku substancji czynnych. Może to być sekwencyjna terapia kojarzona lub łącznie = równoczesna terapia kojarzona. (kojarzona terapia nowotworowa ma zdecydowaną zaletę ponieważ opóźnia wytworzenie się oporności ….)
2 - hormonoterapia = zmiana środowiska hormonalnego w tkankach w których następuje rozrost nowotworowy (powoduje to zahamowanie wzrostu nowotworów)
3 immunoterapia-
4- terapia genowa - ingeruje w proces rozwoju nowotworu
W racjonalnej chemioterapii ważne jest uwzględnienie wpływu cytostatyków na cykl komórkowy.
G1- okres przerwy pomiędzy mitoza a rozpoczęciem syntezy DNA. Komórki znajdujące się w spoczynku (nieprzygotowujące się do podziału) pozostają w fazie G0, podypie fazy G1.
S - faza syntezy DNA
G2 - przerwa przedmitotyczna
Leki które mają działanie cytotoksyczne w każdej fazie cyklu nazywane są lekami nieswoistymi dla fazy cyklu komórkowego - są to m.in. leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika, antybiotyki przeciwnowotworowe, prokarbazyna, cis platyna, dekarbazyna.
Leki przeciwnowotworowe znalazłyby zastosowanie w leczeniu chorób nowotworowych np. RZS(meotreksat, cyklofosfamid), przeszczepach narządowych (metotreksat, azatiopiryna), anemii sierpowato krwinkowej ( 5-azacydyna i hydroksymocznik), łuszczycy (metotreksat), chemioterapii przeciwinfekcyjnej (leukoworyna, trimetreksat).
PODZIAŁ CHEMIOTERAPEUTYKÓW WYKORZYSTYWANYCH W LECZENIU CHORÓB NOWOTWOROWYCH :
1) Leki alkilujące:
azotowe pochodne gazu musztardowego
etylenoiminy i mietylomelaminy
estry kw.sulfonowego
pochodne nitrozomocznika
triazeny
Ponadto do grupy tej zaliczono
metylohydrazyne
zw. platyny
2) Antymetabolity
antagoniści kw.foliowego
analogi pirymidyn
analogi puryn i zw pokrewne
3) zw naturalne
- alkaloidy barwnika
- taksany
- epipodofilotoksyna
- kamptotecyna
- antybiotyki
- enzymy
- antracenedion
4) Hormony i ich antagoniści
- zw. hamujące korę nadnerczy
- GKS
- progestageny
- estrogeny
- antyestrogeny
- inhibitory aromatazy
- androgeny
- antyandrogeny
- analogi gonadoliberyny
5) Inne leki
- pochodne mocznika
- inhibitory kinazy białkowo tyrozynowej
- inhibitory proteasomów
- związki modyfikujące odp biol.
- przeciwciała
INNY PODZIAŁ CHEMIOTERAPEUTYKÓW - uwzględniający punkt uchwytu i mechanizm działania cytostatyków:
1. synteza puryn i pirymidyn - ANTYMETABOLITY - hamowanie syntezy puryny - merkaptopuryna, MTX
2. synteza DNA
a). leki alkilujące - połączenie nici DNA - cyklofosfamid, cis platyna
b). interkalatory- interkalacje DNA -doksombicyna
c). substancje hamujące aktywność topoizomerazy - zahamowanie replikacji DNA - etopozyd
3. transkrypcja genów - antagoniści hormonów - zahamowanie wzrostu zależnego od hormonów - tamoksifen, leki hamujące aktywność aromatazy
4. synteza protein- enzymy - rozkład ważnych substancji - asparaginaza
5. komórkowa struktura i czynność - substancje hamujące mitozę - hamowanie czynności mikrotubul - taksany, alkaloidy barwnika
CYTOSTATYKI ALKILUJĄCE = RADIOMIMETYKI
Czynnik działania tych substancji w mikroskopowym badaniu przebiegu podziału komórki przypomina efekt działania promieni jonizujących - stąd nazwa radiomimetyki.
- są to zdolne do reakcji ( reaktywne) cytostatyki, których nieswoiste fazowo (niezależne od cyklu kom.)działanie polega przede wszystkim na alkilacji kw.nukleinowych
- po aktywacji do kationów
(…)
Następstwa połączenia:
- tworzenie wiązań krzyżowych
- nieprawidłowe tworzenie par zasad
- rozszczepienie łańcucha DNA
- uniemożliwiona zostaje reduplikacja kw.nukleinowych i podział komórek
Ich szczegółowy mechanizm działania:
Tworzenie rodników alkilowych leków które łączą się z grupami nukleofilowymi
- wszystkie leki alkilujące Maja zdolność nabierania silnych właściwości elektrofilowych przez tworzenie jonów węglowych lub innych kompleksów pośrednich (powstają wysoce reaktywne rodniki alkilowe leków, które przyłączają się do licznych grup funkcyjnych ………..) o ujemnych ładunku tzw. Grup nukleofilowych (…)
Alkilacji b. łatwo ulegają
- grupy aminowe
- azot pierścienia zasad purynowych
- zasady pirymidynowe
- reszty fosforanowe nukleotydów
- nukleozydy i kw. Nukleinowe
Miejscem o największej wrażliwości na alkilację w podwójnej spirali DNA jest atom azotu nr 7 guaniny (najbardziej wrażliwy na tworzenie………….)
Ostateczna przyczyna śmierci komórki związanej z uszkodzeniem DNA nie jest znana. Do charakterystycznych rekacji komórek zaliczamy zatrzymanie cyklu komórkowego i próby naprawy DNA.
Poważne uszkodzenie DNA może poprzez p53 wywołać apoptozę. Mutacja p53 prowadzi do oporności na leki alkilujące.
- chociaż leki alkilujące działają na wszystkie fazy cyklu komórkowego to najsilniejsze działanie prowadzące do śmierci komórki jest w okresie w którym Komorka wkracza w fazę S , rosnie, staje się ogromna, syntetyzuje nadmierna ilość DNA, bialek i RNA
- leki alkilujące mogą uszkadzac tkanki o prawidłowo niskiej częstości mitoz- np.:
Watroba, nerki i dojrzale limfocyty
System naprawy DNA odgrywa ważną rolę w usuwaniu grup przyłączonych do DNA. Replikacja pojedynczej nici DNA (monoaddukt) może być …..
Nieobecność białek umożliwiających naprawę DNA - nadwrażliwość
Mechanizm oporności na czynniki alkilujące:
1/. Zmniejszone przenikanie leków przenoszonych na drodze aktywnego transportu
2/. Zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie substancji nukleofilowych przede wszystkim związków tiolowych (np. glutationu), które mogą łączyć się z elektrofilowymi metabolitami i unieszkodliwiać je (…)
- celem odwrócenia mechanizmów komórkowych prowadzących do oporności opracowano różne strategie używając :
1. środków usuwających glutation takich jak: L-butionina-sulfoksymina
2.zw. sulfydrylowe takie jak amifostyna, które wybiórczo detoksykują cząsteczki alkilujące w prawidłowych komórkach
3. zwiąki aktywujące guanino-transferazę (enzym naprawczy)
4. kw. ? - który hamuje enzymy (transferazy glutationowe)
Wpływ leków alkilujących na szpik kostny:
(azotowe pochodne gazu musztardowego, melfalan, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamid)
Powodują mielosupresję. Poziom granulocytów we krwi jest najniższy 6-10 dzień a poprawa następuje po 14-21 dniach. Cyklofosfamid w mniejszym stężeniu niż inne leki wpływa na obwodowy poziom płytek. Busulfan oddziałuje na wszystkie elementy krwi i może powodować przedłużającą się skumulowana ……
Wpływ na bł. Śluzowe - owrzodzenie w j. ustnej i uszkodzenie śluzówki jelit ( co predysponuje do rozwoju sepsy wywodzącej się z p. pokarmowego).
Cyklofosfamid, melfalan, tiotepa w mniejszym stopniu uszkadzają bł. Śluzowe niż inne leki alkilujące
Wpływ na inne narządy
Toksyczne działanie na bł. Śluzowe i szpik jest przewidywalne i występuje w ostrej fazie działania leku przy stosowaniu standardowych dawek natomiast wpływ na inne narządy może wystąpić po dłuższym czasie lub po podaniu wysokich dawek.
Działania niepożądane mogą pojawić się po miesiącu lub po latach i mogą być nieodwracalne. …
3. niewydolność nerek, nefrotoksycznosc
Szczególnie po cyklofosfamidzie i ifosfamidzie, gdyż te leki zwalniają toksyczny metabolit, akroleinę, która powoduję ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza. Można temu zapobiec poprzez podanie siarczanu-2-merkaptoetenu (Mesna lub Mesnex), która łączy się z akroleiną w moczu
Uszkodzenie cewek proks.rzadziej dystalnych zaburza resorpcję Ca i Mg, pojawia się glikozuria i kwasica cewkowa
6. uszkodzenie męskiego i żeńskiego ukł. Rozrodczego
- trwały brak miesiączki
- nieodwracalna azoospermia u mężczyzn
7. leukemogeneza
Wszystkie leki alkilujące mogą powodować transformację białaczkową. Szczyt po 4 latach terapii, początek choroby poprzedza okres neutropenii, anemii oraz zmian w szpiku o charakterze mielodysplazji.
GRUPY LEKÓW ALKILUJĄCYCH:
1/. Podochodne iperytu azot. (gazu musztardowego)
-Mechloretamina - uzywany w chemioterapii w ch. Hodgkina
- cyklofosfamid - wskazany m.in. w białaczkach, ziarnicy, chłoniakach nieziarniczych , szpiczaku ….
Może pojawiać się zespół nieprawidłowego wydzielania ADH - u osób przyjmujących cklofosfamid w dawce powyżej 50mg/kg. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia zatrucia wodnego, gdyż pacjenci sa intensywnie nawadniani aby zapobiec uszkodzeniu pęcherza.
Kondycjonowanie- podanie ekstremalnie dużych dawek cyklofosfamidu (4-7 m/m2 pc.)- w ten sposób zostaje uszkodzony ukł krwiotwórczy z Komorkami nowotworowymi. Przeprowadza się zwykle przed transplantacja szpiku.
IFOSFAMID (Iflex)
- analog cyklofosfamidu, wykazuje dzialanie neurotoksyczne u 30% leczonych (obj.występują od 12h do 7 dni) po podaniu leków: halucynacje, śpiączka, drgawki, śmierc. Podanie błękitu metylenowego tydzień przed rozpoczęciem terapii ifosfamidem i 3x1 w trakcie terapii……
MELFALAN
Iv 15 mg/m2 w czasie 15-20 min
Dawke powtarza się 4x co 2 tygodnie.
INNE LEKI ALKILUJĄCE
Etylenoiminy i metylmelaminy (aziridyny)
- Altretamina (Hexalen)
Nie ma właściwości alkilujących, mechanizm działania niejasny, paliatywna terapia przetrwałego lub nawrotowego raka jajnika lub o nieudanej terapii cisplatyną lub lekiem alkilującym.
Mielosupresja i neurotoks.
TIOTEPA( Thioplex)
3. estry kw. Sulfonowego
Busulfan ( Myleran, Busulfex)
Wybiorczo hamuja rozplem szpiku komorek linii granulocytow. Lek z wyboru w przewleklej białaczce szpikowej jak również w dużych dawkach stosowany jest w celu kondycjonowania w przeszczepach szpiku.
4. pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, nimustyna, semustyna)
Wykazuje podobieństwo swoich właściwości do podobnych iperytu
- produkty rozpadu nitrozomocznika hamuja ponadto aktywność polimerazy DNA i w zw.z tymm naprawa uszkodzonego DNA
- dzieki swej lipofilnosci latwo przenikaja….
Za wyjątkiem streptozocyny wywołują głęboką mielosupresję, utrzymująco się 4-6 tyg.po jednorazowej dawce
5. triazeny (dekarbazyna, temozolamid)
Dziala jako czynnik metylujacy - pochodna nowometylowa zabija komórki we wszystkich fazach cyklu
6. związki platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna)