LECZENIE ASTMY

Leki kontrolujące chorobę

Do leków kontrolujących chorobę (tj. leków stosowanych codziennie w celu uzyskania i utrzymania kontroli astmy przewlekłej) należą glikokortykosteroidy wziewne i stosowane ogólnoustrojowo, kromoglikan disodowy, nedokromil sodu, teofilina w postaci o przedłużonym uwalnianiu, długo działające beta₂-mimetyki wziewne i doustne, leki przeciwleukotrienowe oraz leki stosowane w celu zmniejszenia dawki steroidów podawanych ogólnoustrojowo.

LEKI ROZKURCZAJĄCE MM. GŁADKIE OSKRZELI

β₂ - MIMETYKI

Działanie:

• rozkurcz mięśni gładkich ściany dróg oddechowych

• ↑ oczyszczania śluzowo-rzęskowego

• ↓ przepuszczalności ściany naczyń krwionośnych

• ↓ uwalnianie mediatorów z mastocytów i bazofilów

Jako leki kontrolujące ch. stosuje się:

Długo działające beta₂-mimetyki wziewne
Formoterol - „czysty” agonista β₂

Salmeterol - agonista częściowy, przedłużone dz. wynika z zwolnionego wchłaniania z tk płucnej

• działają ponad 12 godzin

• stosowane gdy leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi w standardowych dawkach nie wystarcza do opanowania astmy, przed zwiększeniem dawki kortykosteroidu

• ponieważ długotrwałe stosowanie długo działających β₂-mimetyków wziewnych prawdopodobnie nie wpływa na przewlekłe zmiany zapalne w astmie, leki te powinno się zawsze stosować łącznie z glikokortykosteroidami wziewnymi (zmniejszenie objawów chorobowych, w tym nocnych, poprawa czynności płuc, zmniejszenie częstości zaostrzeń).

Dz. niepożądane (rzadziej niż w przypadku leków doustnych):

• pobudzenie układu sercowo-naczyniowego

• drżenia mięśni szkieletowych (pobudzenie β₂ w mm. szkieletowych)

Długo działające beta₂-mimetyki doustne
Preparaty salbutamolu i terbutaliny o przedłużonym uwalnianiu

Bambuterol, prolek przekształcany w ustroju w terbutalinę,

Bitolterol - prolek

• są pomocne w opanowywaniu nocnych objawów astmy

• leki te można dołączyć do glikokortykosteroidów wziewnych, jeżeli w standardowych dawkach nie wystarczają one do opanowania objawów nocnych

• bambuterol jest prawdopodobnie równie skuteczny jak salmeterol w kontrolowaniu astmy u chorych, u których nie wystarcza stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych w małej dawce, ale częściej powoduje skutki uboczne

Dz. niepożądane:

• pobudzenie układu sercowo-naczyniowego

• drżenia mięśni szkieletowych

• hipokaliemia

• zatrzymanie moczu i niepokój (osoby starsze)

• hiperglikemia (cukrzyca)

METYLOKSANTYNY

Działanie:

• dz. rozkurczające mm. gładkie:

• hamowanie fosfodiesterazy III ⇒ ↑ cAMP, cGMP

• hamowanie receptorów adenozynowych A₁, A₂ (adenozyna kurczy oskrzela poprzez ↑ uwalnianiahistaminy i LTX)

• hamowanie gromadzenia się Ca w k. mięśni (hamowanie kanałów wapniowych zależnych od receptorów, uwalniania Ca z zapasów wewnątrzkomórkowych przez hamowanie przemian PIP₂)

• dz. p/zapalne:

• hamowanie fosfodiesterazy IV → ↓ uwalniania mediatoró k. zapalnych

• hamowanie fazy późnej natychmiastowej reakcji alergicznej

• ↑ liczby i aktywności limfocytów T_s

• ↓ liczby limfocytów T w drogach oddechowych

• dz. moczopędne (↑ przepływu przez nerki)

• wskazaniem do stosowania jest duszność w przebiegu upośledzonej drożności dróg oddechowych, asmy oskrzelowej, zapaleniu oskrzeli i rozedmy płuc (rozkurcz oskrzeli, pobudzenie ośrodka oddechowego i ↑ jego wrażliwości na CO₂, ↑ skuteczności pracy mm. oddechowych, poprawa klirensu śluzowo - rzęskowego przez ↓ przepuszczalności naczyń włosowatych)

• jako leki kontrolujące astmę stosuje się teofilinę i aminofilinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu - skutecznie kontrolują objawy astmy i poprawiają czynność płuc; czas działania takich preparatów jest długi i dlatego są one przydatne do opanowywania objawów nocnych występujących pomimo przewlekłego stosowania leków przeciwzapalnych

• dz. niepożądane - zależy od stężenia teofiliny we krwi:

Stężenie [μg/ml]	Dz. niepożądane
5 - 20	nudności, wymioty, zgaga, pieczenie za mostkiem (↓ napięcia zwieracza dolnego przełyku) biegunki (↑ perystaltyki jelit) bóle, zawroty głowy
20 - 30	drżenie mm. nadkwasota hipoglikemia tachykardia, ↓ RR, ↑pracy serca, ↑ zapotrzebowania na O2 ⇒ bóle wieńcowe u osób z MIC (↑ wydzielania amin katecholowych)
>30	zaburzenia rytmu serca niedotlenienie OUN drgawki (blokowanie A1)

Teofilina

Aminofilina

Diprofilina

Enprofilina - nie jest antagonistą receptorów adenozynowych (brak dz. drgawkotwórczego), nie nasila diurezy i wydzielania soku żołądkowego

LEKI P/ZAPALNE

Glikokortykosterydy wziewne

• leki I wyboru u chorych na astmę przewlekłą, niezależnie od stopnia ciężkości

• działanie:

• ↑ syntezy lipokortyny - 1 ⇒ hamowanie PLA₂ ⇒ hamowanie kaskady AA

• ↑ gęstości receptorów β₂, ↑ wiązania cyklazy adenylowej przez β₂ ⇒ ↓ wychwytu i wiązania pozaneuronalnego amin katecholowych

• ↑ syntezy endopeptydazy i konwertazy angiotensyny ⇒ ↑ rozkładu kinin

• ↓ wytwarzania cytokin: IL1, 3, 4, 5, 6, 8, TNF_α, GM - CSF

⇓

• poprawa czynności płuc,

• ↓ nadreaktywności oskrzeli

• zmniejszenie objawów choroby

• poprawa jakości życia

• działania niepożądane:

• kandydoza jamy ustnej i zatok przynosowych (można jej zapobiec płucząc usta po inhalacji)

• chrypka (miopatia mm. głosowych krtani)

• kaszel (spowodowany podrażnieniem górnych dróg oddechowych; często można im zapobiec, używając przystawki do inhalatora)

• miejsce dz. uszkadzające bł śluzową (suchość, krwawienia)

• alergia kontaktowa

Budesonid

Beklometazon

Glikokortykosterydy doustne

• stosowane tylko w ciężkich postaciach astmy i zawsze łącznie ze sterydami wziewnymi

• stosowane są prednizon, prednizolon i metyloprednizolon, ponieważ mają niewielkie działanie mineralokortykosteroidowe, stosunkowo krótki okres półtrwania (stosowane co 2 dzień) i mały wpływ na mięśnie poprzecznie prążkowane

• powinny być stosowane zgodnie z rytmem dobowym kortyzolu (rano) → najmniejsze hamowanie osi przysadka - nadnercza

Kromony

• niesteroidowe leki o działaniu przeciwzapalnym

• częściowo hamują zależne od IgE uwalnianie mediatorów przez mastocyty (efekt zależy od dawki leku) i wywierają hamujący wpływ na komórki zapalne (makrofagi, eozynofile, monocyty), hamują kanał chlorkowy (hamowanie kaszlu astmatycznego - nedokromil)

• leki te stosuje się wziewnie, zapobiegawczo - hamują wczesną i późną fazę reakcji na alergen prowadzącej do obturacji oskrzeli oraz ostry skurcz oskrzeli wywoływany przez wysiłek fizyczny, ekspozycję na zimne i suche powietrze lub dwutlenek siarki (zmniejszają objawy chorobowe oraz częstość zaostrzeń astmy)

• dz. niepożądane: krótkotrwały kaszel (nadreaktywność oskrzeli na proszek lub płyn podany do oskrzeli), niekiedy duszność; jeśli występują takie objawy przed podaniem kromonów stosuje się β - adrenomimetyki wziewne oraz popijanie płynu po przyjęciu leku w proszku

Kromoglikan disodowy

Nedokromil

• hamuje w większym stopniu skurcz oskrzeli wywołany wziewaniem SO₂, bradykininy lub neurokininy A oraz skuteczniej hamuje kaszel astmatyczny

Ketotifen

• hamuje degranulację mastocytów, dz. antyhistaminowe (H₁)

• podawany doustnie

• stosowany u małych dzieci przy zastosowaniu kromonów drogą wziewną

• dz. niepożądane: senność, ↑ apetytu

Leki przeciwleukotrienowe

• nowa grupa leków przeciwastmatycznych, do której należą:

• antagoniści receptora leukotrienów cysteinylowych typu 1 (CysLT1) - montelukast, pranlukast, zafirlukast

• inhibitory 5-lipoksygenazy - zileuton, BAYX1005

• leki doustne

• działanie:

• inhibitory 5-lipoksygenazy blokują syntezę wszystkich leukotrienów

• antagoniści receptorów leukotrienowych blokują receptory CysLT1 mięśni gładkich oskrzeli ⇒ hamowanie dz. LTX uwalnianych z mastocytów i eozynofilów ⇒ niewielkie rozszerzenie oskrzeli oraz ograniczenie skurczu oskrzeli wywoływanego przez alergeny, wysiłek fizyczny i SO₂

• w badaniach klinicznych leki te powodowały niewielkie i zmienne rozszerzenie oskrzeli, poprawę czynności płuc oraz zmniejszenie objawów i częstości zaostrzeń astmy, ale efekt mniejszy niż glikokortykosteroidów wziewnych stosowanych w małych dawkach, dlatego nie mogą ich zastąpić; dostępne dane wskazują, że dołączenie leku przeciwleukotrienowego umożliwia zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu wziewnego u chorych na astmę umiarkowaną lub ciężką oraz może poprawić kontrolę astmy w przypadku, gdy choroba nie została opanowana małymi lub dużymi dawkami glikokortykosteroidów wziewnych

• leki z tej grupy mają korzystne działanie u niektórych chorych na astmę aspirynową

• dz. niepożądane: leki przeciwleukotrienowe są dobrze tolerowane i powodują nieliczne (o ile w ogóle) swoiste dla tej grupy skutki uboczne; zileuton może spowodować uszkodzenie wątroby, dlatego w czasie leczenia tym lekiem należy kontrolować czynność tego narządu.

LEKI WSPOMAGAJĄCE

LEKI MUKOLITYCZNE

Działanie: rozrzedzają i upłynniają wydzielinę oskrzelową, co ułatwia jej odkrztuszanie

• Mesna

• rozbija disiarczkowe wiązania mukoprotein

• wskazana w stanach przebiegających ze zwiększonym gromadzeniem się śluzu w drogach oddechowych, zatokach przynosowych

• stosuje się ją w postaci inhalacji, wlewów dotchawiczych, donosowych, do zatok szczękowych

• dz. niepożądane: podrażnienia bł śluzowej, nudności, wymioty, u chorych z astmą może wywołać napad duszności

• podobne dz. - pochodne cysteiny, ale powodują skurcz oskrzeli → p/wskazane w astmie

• Bromheksyna

• zmniejsza zawartość mukopolisacharydów (depolimeryzacja) i albumin w śluzie

• stosowana p.o., i.m. i w inhalacji

• dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo - jelitowe (p/wskazane w ch. wrzodowej), kaszel

• Ambroksol - czynny metabolit bromheksyny, dz. silniej

LEKI WYKRZTUŚNE

• o działaniu odruchowym - drażnią bł śluzową żołądka, wywołując na drodze odruchowej ↑ wydzielania wodnistego śluzu przez gruczoły oskrzelowe

• emetyna

• saponiny

• benzoesan sodu

• jodek potasu

• dz. bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe - wydzielają się przez gruczoły oskrzelowe, pobudzając je do wydzielania

• jodek potasu

• związki kreozotu (sulfogwajakol)

• olejki eteryczne (sosnowy, eukaliptusowy)

• zmieniające pH wydzieliny gruczołów oskrzelowych

• wodorowęglan sodu

• chlorek amonu

Leki stosowane doraźnie

Leki stosowane doraźnie w leczeniu astmy powodują szybkie ustąpienie skurczu oskrzeli i towarzyszących mu ostrych objawów. Do tej grupy leków należą: szybko działające beta₂-mimetyki wziewne, glikokortykosteroidy w postaci doustnej lub pozajelitowej, wziewne leki przeciwcholinergiczne, teofilina w postaci preparatu o krótkim czasie działania oraz krótko działające beta₂-mimetyki doustne.

LEKI ROZKURCZAJĄCE MM. GŁADKIE

Szybko działające beta₂-mimetyki wziewne

Zastosowanie leków z tej grupy powoduje szybkie ustąpienie objawów. Do szybko działających beta₂-mimetyków wziewnych należą: salbutamol, terbutalina, fenoterol, reproterol i pirbuterol. Formoterol działa zarówno szybko, jak i długo

• leki z wyboru leczeniu nagłych zaostrzeń astmy, a także zapobiega napadom astmy wysiłkowej; stosuje się je w celu zniesienia napadowego skurczu oskrzeli

zaleca się ich doraźne stosowanie do opanowania objawów, a na podstawie wielkości ich zużycia określa się intensywność leczenia przewlekłego

• osoby nie mogące stosować leków wziewnych to leki doustne

Wziewne leki przeciwcholinergiczne (bromek ipratropium, bromek oksytropium)

• antagonista M₃

• rozszerzają oskrzela, hamując działanie acetylocholiny uwalnianej z nerwów cholinergicznych w drogach oddechowych

• zapobiegają odruchowemu skurczowi oskrzeli wywoływanemu przez wziewne czynniki drażniące

• nie hamują wczesnej i późnej fazy reakcji alergicznej i nie mają wpływu na zapalenie dróg oddechowych

• leki wspomagające β₂- mimetyki (Berodual = fenoterol + ipratropium) lub alternatywne leki rozszerzające oskrzela u chorych, u których występują działania niepożądane β₂-mimetyków, takie jak tachykardie, zaburzenia rytmu serca i drżenia mięśniowe

• dz. niepożądane: inhalacja bromku ipratropium lub oksytropium może powodować uczucie suchości albo gorzki smak w ustach oraz kaszel

Metyloksantyny

• stosowane wraz z β - mimetykami krótko działającymi - zwiększają napęd oddechowy lub czynność mięśni oddechowych oraz przedłużają lub podtrzymują efekt szybko działającego β₂-mimetyku w okresach między jego kolejnymi dawkami.

LEKI PRZECIWZAPALNE

Glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo

• działanie glikokortykosteroidów podanych ogólnoustrojowo rozpoczyna się po upływie 4-6 godzin - mają one duże znaczenie w leczeniu ciężkich zaostrzeń astmy, ponieważ zapobiegają ich progresji, pozwalają uniknąć ospitalizacji, zapobiegają wczesnym nawrotom i łagodzą przebieg choroby

• leki doustne i dożylne, preferuje się leki doustne, które są równie skuteczne jak dożylne

• dz. niepożądane: przy krótkotrwałej kortykoterapii doustnej lub pozajelitowej objawów tych się nie obserwuje.

1

---