Pharmakon (gr.) - lek lub trucizna

Farmakologia - poszukiwanie nowych leków, wyjaśnienie działania

Farmakokinetyka - losy leków w ustroju, wiązanie się leków z białkami osocza Farmakodynamika - zmiany czynności organizmu pod wpływem leku

Farmakoterapia - farmakologia kliniczna, farmakogenetyka

Aktywność enzymów metabolizujących lek może być różna, najlepiej, jeśli wynosi 100%; jeśli aktywność jest mniejsza - zbyt wolny metabolizm, lek zaczyna mieć działanie toksyczne dla organizmu; jeśli aktywność jest zbyt duża - metabolizm jest zbyt szybki, lek nie wywiera działania terapeutycznego

Chronofarmakologia - zmiany działania leków w zależności od rytmu dobowego

Patofarmakologia - zmiana działania leków pod wpływem stanów chorobowych

Toksykologia - działanie trucizn

Leki: substancje pochodzenia roślinnego, substancje syntetyczne

Nazwy generyczne: np. fenobarbital, chloropromazyna

Nazwy handlowe: np. Luminal

Zasady zapisywania i wydawania leków:

OTC - over the counter - leki wydawane bez recepty, dostępne w supermarketach, na stacjach benzynowych etc.

Rp - na receptę

Rp° - najmniejsza dawka leku bez recepty

LzRp - lecznictwo zamknięte

N - narkotyk

A- lek bardzo silnie działający

B - lek silnie działający

O - może upośledzać sprawność fizyczną

Rodzaje działania leków: przyczynowy (etioterapeutyczny), objawowy (symptomatyczny) Leki objawowe: - alopatyczne (contraria contraris curantur) - lek powoduje objawy przeciwne do objawów choroby, np. leki hipotensyjne, leki moczopędne, spazmolityki, hipoglikemizujące - homeopatyczne - (similia similibus curantur) - bardzo małe dawki środków wywołują takie same objawy jak choroba - organizm mobilizuje się do działania.

Każdy leukocyt w organizmie ma swój czynnik HLA - może być w nim zapisana podatność na pewne choroby Działanie leków: ośrodkowe, obwodowe, miejscowe, ogólne (systemowe), wybiórcze, odwracalne, nieodwracalne Działanie antagonistyczne:

- antagonizm kompetycyjny - konkurujący o dostęp do tego samego receptora:

 Acetylocholina vs. Atropina - konkurencja o receptor muskarynowy

Zwycięża zawsze atropina; działanie atropinowe - np. po związkach

halucynogennych

 ACH vs. Tubokumaryna (aminoglikozydy) - walka o płytkę motoryczną

 Histamina vs. Leki blokujące receptory H1 i H2

- antagonizm niekompetycyjny:

 Typ allostatyczny - ACH i melipramina (lek p- histaminowy) - zmiana

konfiguracji przestrzennej receptora

 Antagonizm funkcjonalny - np. serce - receptor cholinergiczny

(na zakończeniach wyzwalana ACH) zwalnia, receptor adrenergiczny

(na końcach wydzielana adrenalina) przyspiesza

 Antagonizm fizjologiczny - przeciwne działanie, np. w leczeniu nadciśnienia Propranolol vs. Wazopresyna

 Antagonizm chemiczny - np. BAL (british anti- luisit), EDTA (wersenian dwusodowo- wapniowy) - antagoniści metali ciężkich

Działanie synergistyczne - potencjalizacja działania

“test kominowy” - myszy wchodzące po jednometrowej rurze z siateczki pokonywały wysokość w ok. 30s; po malutkich dawkach leku lub alkoholu - nic się nie działo; połączenie malutkiej dawki alkoholu i leku opóźniało szybkość wchodzenia myszy po rurze do 70s. Aspiryna w małych dawkach hamuje wytwarzanie tromboksanów; w dużych dawkach - hamuje wytwarzanie prostaglandyn Sposoby podawania leków: donaczyniowo (najczęściej dożylnie), doustnie, podskornie, dotchawiczo (np. A podczas napadu astmy), śródoponowo, do jam ciała. Farmakokinetyka to nauka o: uwalnianiu leku, wchłanianiu, transporcie, metabolizmie, wydalaniu, reakcji.Wchłanianie - zależy od właściwości biochemicznych substancji leczniczej (pKa - kwaśny, pKb - zasadowy) czy jest rozpuszczalny w tłuszczach, masa cząsteczkowa, droga podania, sposób podania, dawki, częstość podania Leki kwaśne - np. fenylobutazol (niesteroidowy lek przeciwzapalny), fenytoina (lek p- padaczkowy), warfaryna (lek p- krzepnięciu krwi), furosemid (moczopędny) Furosemid ma masę cząsteczkową 331, pKa= 3,1

Heparyna ma większą masę cząsteczkową - 1000, dlatego nie przechodzi przez łożysko pKa - takie pH, w którym 50% leku jest w postaci zjonizowanej, 50% w niezjonizowanej (tylko ta forma się wchłania); najlepiej wchłania się w żołądku (środowisko kwaśne) Leki kwaśne wiążą się najczęściej z albuminami surowicy; lek związany z albuminą nie działa, albuminy są tylko środkiem transportu; tylko część niezwiązana wywiera działanie terapeutyczne. W przypadku hipoalbuminemi większa część leku znajduje się poza nośnikiem; powstają obrzęki, jeśli poziom albumin jest mniejszy od 2,5g% (w nerczycy) Bilirubina - też jest transportowana przy pomocy albumin; wtedy jest nietoksyczna; bilirubina niezwiązana jest toksyczna Leki zasadowe - np. propranolol, imipramina (p- depresyjny), lidokaina (znieczulający, terapia zaburzeń rytmu serca), metadol (leczenie narkomanii), diazepam, chloropromazyna (w napadach szału), cymetydyna (blokuje receptory H2 w ścianie żołądka), chinidyna, prazosyna (hipotensyjny) Nie są transportowane przez albuminy, tylko przez α1 glikoproteinę kwaśną (białko produkowane przez wątrobę) Efekt 1. przejścia - lek musi najpierw wysycić wątrobę; okres półtrwania przedłuża się razem z długością podawania leku Steady state - stan stacjonarny (stan wysycenia wątroby) Metabolizm leku - głównie w wątrobie, a także w każdej komórce organizmu

1. faza - utlenianie, redukcja (+H2), hydroliza (+H2O), dekalogenacja (+jony)

2. faza - acetylacja (+CH3), metylacja (+NH3), sprzęganie z kwasem glukuronowym, z kwasem siarkowym, z glicyną, z tauryną, z glutanionem; transferaza glukuronowa - enzym produkowany w wątrobie; można sztucznie zwiększyć aktywność transferazy u noworodka - podaje się Luminal (aby noworodek lekko podsypiał), a przez naświetlanie zmienia się struktura przestrzenna bilirubiny; przechodzi ona wtedy do żółci, gdzie musi się połączyć z kwasem glukuronowym; z żółci zachodzi reabsorpcja bilirubiny, dlatego trzeba podawać noworodkowi jedzenie

Metabolit leku jest mniej aktywny lub nieaktywny - barbiturany i hydroksybarbiturany, metrobanat i hydroksymetrobanat, fenotiazyna i sulfotlenek fenotiazyny Metabolizm jest tak samo aktywny, jak substancja macierzysta - fenybutazol i oksyfenbutazol, kodeina i morfina, fenacytyna i N- acetylo- p- aminofenol Tylko metabolit jest aktywny - inipramina i oksypramina; amitryptylina i nortryptylina, cyklofosfamid i produkty rozpadu

Na szybkość biotransformacji wpływają: wiek, płeć, genotyp, dieta, palenie tytoniu, choroby wątroby, ciąża. Induktory (zwiększają metabolizm innych leków): fenytoina (p- padaczkowy, przeciw zaburzeniom rytmu serca), fenobarbital (służy do zmniejszania poziomu bilirubiny we krwi), rifampicyna (antybiotyk p- gruźliczy), karbamazepina (p- padaczkowy), etanol, metrobanat (uspokajający), amitryptylina (p- depresyjny); Inhibitory (hamują metabolizm innych leków): allopurinol (stosowany w dnie moczanowej), chloramfenikol, cymetydyna, chinidyna, etanol (dawka jednorazowa), disulfiram (w leczeniu alkoholizmu), fenylobutazol (NLPZ), indometacyna (stosowany na zamknięcie przewodu Botalla), metronidazol (przeciw lambliom, działa na bakterie beztlenowe), PAS (w gruźlicy), tolbutamid (w cukrzycy typu 2.), neuroleptyki - chloropromazyna. Wydalanie leków - z moczem, z żółcią, ze śliną, do mleka matki, z wydychanym powietrzem, z potem;

W nocy nerki produkują mocz kwaśny, rankiem zasadowy (gwałtowne namnażanie się bakterii); w alkalicznym moczu dochodzi do zwiększonego wydalania salicylanów, barbituranów (bicarbonat alkalizuje mocz); mocz można zakwasić (na 250 ml 0,9% NaCl dajemy 10 ml NaHCO3 - 1 ampułka; zakwaszanie żurawiną, Wit. C (100 mg wieczorem + Furaginum) - działanie przeciwdziałające nammnażaniu się bakterii. Wydalanie leków przez płuca - alkohol, NH4Cl, kamfora, anestetyki, jodki, paraldehyd, kumaryny. Wydalanie leków ze śliną - fenytoina (powoduje przerost dziąseł), cyklosporyna (powoduje przerost dziąseł), antybiotyki (niektóre powodują czarny nalot na języku - grzyby), teofilina (dawka terapeutyczna wydalana ze śliną; 10- 20 mg/ml - terapeutyczne stężenie teofiliny), acetaminofen (1,4 - wydala się w stężeniu większym niż w surowicy) amfetamina 2,76, lit 2,86, lidokaina 1,78, sulfamilamid 0,87, fenytoina 0,11, digoksyna 0,66, pokainamid 3,5. Do mleka matki karmiącej przedostają się: propranolol, izoniazyd (stosowany w gruźlicy), erytromycyna, trymetoprym (składnik biseptolu), etanol, fenobarbital, metronidazol, kofeina, karbamazepina, diazepam, inipramina, morfina, ampicylina, streptomycyna. Do potu przechodzą sulfonamidy (stężenie 0,58- 0,69), mocznik (1,84), witamina B1 (odstrasza komary)

Enzymy 1 fazy-dojrzewanie enzymu

CYP 2D6Brak w wątrobie płodu; obecny w 1 tygodniu życia, aktywność w 1 miesiącu życia ok. 20%, osiąga aktywność u dorosłego.

CYP 2C19,2C9Brak u płodu, niska aktywność w 2-4 t. ż., pełna aktywność w 6m. życia, przekracza aktywność w dzieciństwie, norma w 18 r. ż.

CYP 1A2Brak u płodu, w 4 m. ż. Poziomy jak u dorosłego, wyższe w 1- 2 r. ż.

CYP 3A4Mała aktywność po urodzeniu, w 1 m. ż. 30- 40% aktywności dorosłego, przekracza ją w 1- 4 r. ż.

Okres półtrwania leków - czas, po którym stężenie wyjściowe leku spada o połowę. Dostępność biologiczna - ilość niezjonizowanego leku, która ulega wchłonięciu; np. 60% dla furosemidu; Objętość dystrybucji:

Vd= A (ilość podana) : C (stężenie) Vd= 5l (4,3% masy ciała - ilość krwi u osobnika dorosłego) Leki, które rozmieszczają się w takiej objętości: heparyna, fenylobutazol, klofibrat (obniża poziom cholesterolu we krwi) Vd= 10- 20l (15- 20% m. c. - przestrzeń pozanaczyniowa, płyn pozakomórkowy) - penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy. Vd= 40l (60- 70% m. c. ) - leki rozmieszczają się we wszystkich płynach ustrojowych - fenytoina, teofilina, oksazepam (uspokajający, nasenny); Vd= 100l i więcej - leki, które wiążą się silnie z białkami i tkankami - digoksyna, werapamil, amiodaron.

Klirens leków - całkowity to nerkowy i wątrobowy; T1/2= 0,693x Vd : klirens

T1/2 leku zależy od wieku, płci, czynników genetycznych, wydolności układu krążenia, chorób nerek i wątroby, diety;

Ludzie w podeszłym wieku - 12% populacji ludzkiej, zużywają ok. 25- 30% środków farmakologicznych przeznaczonych dla służby zdrowia; w tej grupie działania niepożądane występują 2- 3 razy częściej niż u młodych; polipragmazja - stosowanie wielu leków u jednej osoby. Przesączanie kłębkowe u osób starszych - 60- 70 ml/min, wątroba - zamiast tkanki miąższowej powstaje tkanka łączna włóknista, hipoalbuminemia (frakcja wolna leków rośnie, ryzyko wystąpienia działania toksycznego), przestrzenie wodne ulegają zmniejszeniu; terapię należy zaczynać od jak najmniejszej dawki; wrażliwość receptorów B- adrenergicznych ulega zmniejszeniu, częściej dochodzi do hipokaliemii po diuretynach; nadwrażliwość na leki sercowe. U dzieci - większa ilość wody, duże przestrzenie wodne, większa przepuszczalność barier tkankowych dla leków, początkowo słabsza aktywność systemów enzymatycznych, niedojrzałość struktur. Genetycznie uwarunkowane wchłanianie leków - indywidualnie zmieniona wrażliwość na leki:

 Zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek, np. transferaza glukuronowa, N- acetylotransferaza izoniazydowa, dehydrogenaza glukozo- 6- fosforanowa, reduktory methemoglobiny.

 Występowanie enzymów atypowych, np. różne postacie poliestrazy (cholinesteraza rozkłada ACH i nieprawidłowa występuje u jednej na 2820 osób - bezdech po podaniu sukcylocholiny);

N- acetylotransferaza izoniazydowa - organizm może być wolno acetylujący i szybko acetylujący;

Sprawdzenie: podajemy 1 tabletkę INH (p- gruźliczy) i prowadzimy dobową zbiórkę moczu; sprawdzamy, ile w moczu metabolitu, a ile substancji macierzystej; u osób szybko acetylujących - metabolitu dużo, mało substancji macierzystej; u osób wolno acetylujących - mało metabolitu, dużo substancji macierzystej.

dehydrogenaza glukozo- 6- fosforanowa odpowiada za stabilizację błony erytrocytu (u osób z niedoborem występuje anemia hemolityczna; anemia spowodowana jest też przez sulfonamidy, fenylobutazol, anilinę). Zmniejszona aktywność reduktorów methemoglobinemii - niedostateczne wysycenie krwi tlenem, zasinienie skóry noworodków, upośledzenie pracy narządów wewnętrznych. Niedobór dehydrogenazy alkoholowej (zaczerwienienie twarzy po małej dawce alkoholu - flush reaction; powstaje aldehyd octowy, rozszerzają się naczynia krwionośne, uderzenia gorąca) Inhibitory c.d.

Leki p- grzybicze (ketopronazol)

Cyklosporyna

Sok grapefruitowy (hamuje wchłanianie leków - zwiększa się ilość glikoproteiny P) Niewydolność wątroby - trzeba odpowiednio zmodyfikować dawki leków:

1. modyfikacja nie jest większa niż 25% dawki,

2. modyfikacja jest większa od 25% dawki.

Lekozależność: Nałóg - zależność psychiczna i fizyczna z objawami abstynencji (opium, morfina, petydyna) Przyzwyczajenie - leki psychoaktywne i p- bólowe Tolerancja - zmniejszenie działania dawki leku. Chronofarmakologia

Choroby jej podlegające:

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nasilenie objawów wiosną i jesienią)

Astma (j. w.)

Schizofrenia

Nadciśnienie tętnicze

Choroba niedokrwienna serca

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zespół nerczycowy (prawdopodobnie sprzyjają infekcje wirusowe wiosną i jesienią; choroba polega na zwiększonej przepuszczalności kłębków nerkowych dla białka - pow. 50 mg/kg/d - białkomocz, poziom albumin poniżej 2,5mg%)

Leki podlegające Chronofarmakologia:

Glikokortykosteroidy

Teofilina

Nitrogliceryna

Aminoglikozydy

Morfina

Heparyna

Onkostatyki

B- adrenolityki

Aktywność układów enzymatycznych podlega rytmowi okołodobowemu; zmiana parametrów farmakokinetycznych (dostępność biologiczna - wieczorem zmniejsza się o 20- 30%. Próby uczuleniowe na penicylinę wykonujemy rano, wieczorem wynik może być zafałszowany (mniejsza produkcja kortykosteroidów, działających przeciwzapalnie i przeciwhistaminowo) Niesteroidowe leki p- zapalne podaje się wieczorem, jeśli występują bóle poranne (np. przy chorobie zwyrodnieniowej, bóle pojawiają się rano i w południe) Jakie leki trzeba monitorować: digoksyna, aminoglikozydy, leki p- padaczkowe, wankomycyna, chinidyna, lidokaina, dizopiramid (antyalergiczne), aspiryna (stężenie terapeutyczne 150- 300mg%Efekt farmakologiczny leku - zmiany czynności komórki, narządów lub organizmu pod wpływem leku. Zależy od dawki (stężenia) leku. W pewnym zakresie (20- 80% reakcji farmakologicznej) tych dawek jest on proporcjonalny do logarytmu dawki. Intensywność działania zależy od dopasowania do receptora; Aktywność leku - właściwości wyzwalania określonego efektu leku przez określoną dawkę, np. zwiększenie RR o 10mmHg.

Intensywność - właściwość wyzwalania maksymalnego efektu o określonej wielkości, wynika z wewnętrznej aktywności leku - dopasowanie do receptora.

Dawka minimalna - najmniejsza dawka leku wywołująca efekt farmakologiczny;

Dawka maksymalna - największa dawka, która może być stosowana leczniczo;

Dawka tolerowana - dawka większa od maksymalnej, która jeszcze nie wywołuje objawów toksycznych. Średnia dawka - DE50 - średnia efektywność farmakologiczna (ok. 50% działania dawki maksymalnej); Wskaźnik leczniczy - stosunek dawki wywołującej objawy toksyczne lub śmierć do dawki leczniczej.

IT (wskaźnik leczniczy)= MTD: DT Współczynnik korzyści (benefit /risk ratio) - stosunek wartości terapeutycznej do działań niepożądanych; Działanie toksyczne leku - przedawkowanie leku bezwzględne (zatrucia ostre i przewlekłe), przedawkowanie kumulatywne - gdy podawane dawki są większe niż eliminowane;

Przedawkowanie względne - dawki zgodne z zaleceniem, ale u pacjenta występuje grypa (nadmiar produkcji interferonu gamma, który zwiększa odporność organizmu, ale powoduje też zahamowanie aktywności enzymów metabolizujących lek). Tolerancja na kokainę wytwarza się w ciągu kilkunastu dni; leki psychopobudzające - tolerancja wytwarza się w ciągu wielu tygodni; benzodiazepiny - ok. 4 m- ce, alkohol - wiele lat. Przyczyny tolerancji - upośledzenie wchłaniania, zwiększenie metabolizmu, zmiany w zakresie receptorów, zaburzenia w produkowanych mediatorach.

Osłabienie działania leków w krótkim czasie - tachyfilaksja Lekozależność - stan organizmu połączony z tendencją do zażywania danego leku w celu uzyskania określonych efektów. Typy: morfinowy, alkoholowy, kokainowy, haszyszowy, amfetaminowy, katecholaminowy, halucynogenny. Patofarmakologia:

Nauka o wpływie stanów chorobowych na działanie leków. Przyczyny:

Zmiana wchłaniania leków;

Wiązania z białkami;

Transport przez błony komórkowe;

Dystrybucja;

Biotransformacja;

Wydalanie;

Wiązanie z receptorem.

Przykłady: glikozydy nasercowe nie działają w gorączce inotropowo dodatnio (przyspieszenie akcji serca); leki p- gorączkowe obniżają gorączkę tylko u gorączkujących; adrenalina w gorączce działa paradoksalnie hipotensyjnie; kofeina w chorobie popromiennej działa nasennie; w nadczynności tarczycy glikozydy nasercowe nie działają ujemnie chrono (zwolnienie akcji serca)- i dromotropowo (szybkość przewodzenia). Działanie teratogenne i embriotoksyczne leków: Teratogenne - powstawanie wad rozwojowych po nawet małych dawkach leku, jeżeli leki są podawane w okresie organogenezy i embriogenezy - 1 trymestr ciąży; Embriotoksyczne - szkodliwe działanie na płód w dawkach toksycznych - obumarcie płodu, poronienie, uszkodzenie. Talidomid, kwas walproinowy (lek p- padaczkowy) Od czego zależy wystąpienie: Dawka; Okres rozwoju zarodka lub płodu; Genetycznych właściwości zarodka;

Embriotoksyki: p- nowotworowe, antybiotyki (tetracykliny, chloramfenikol, aminoglikozydy, nitrofurantoid, glikokortykosteroidy, insulina, androgeny, gestageny, estrogeny, chloropromazyna);

---