Dronedaron zwiększa śmiertelność wśród chorych z zaawansowaną niewydolnością serca, Ratownictwo medyczne, Leki w MedRat

Dronedaron to lek antyarytmiczny należący do grupy III wg podziału Vaughana-Williamsa. Strukturą przypomina amiodaron, ale jego cząsteczka została pozbawiona jodu, który odpowiada za wiele działań niepożądanych amiodaronu (np. wpływ na tarczycę czy płuca). Podobnie jak amiodaron, dronedaron blokuje wiele różnych kanałów jonowych: kanały potasowe: (Kr, Ks, KI, KACh), sodowe oraz kanał L dla jonów wapnia. Ma także działanie antyadrenergiczne. W porównaniu z amiodaronem, dronedaron w znacznie mniejszym stopniu wpływa na odstęp QT i w dotychczasowych badaniach nie obserwowano, aby miał działanie proarytmiczne.
Leki z grupy III zmniejszają częstość występowania migotania przedsionków (AF) u chorych z niewydolnością serca i zwiększają prawdopodobieństwo powrotu rytmu zatokowego u osób z AF. Dzięki temu zmniejsza się ryzyko pogorszenia stanu hemodynamicznego chorego z niewydolnością serca w trakcie AF. We wcześniejszych badaniach wykazano, że dronedaron zmniejszał szanse nawrotu AF o 25% w porównaniu z placebo. Leki z grupy III (w tym dronedaron) zmniejszają także częstość występowania arytmii komorowych, które u chorych z niewydolnością serca są częste i mogą prowadzić do nagłego zgonu sercowego (SCD). Do tej pory nie udało sie jednak wykazać, aby jakikolwiek lek z grupy III zmniejszał ryzyko występowania SCD wśród tych chorych.
Omawiane badanie kliniczne miało na celu weryfikację hipotezy, iż dronedaron zmniejsza śmiertelność wśród chorych z umiarkowaną do ciężkiej niewydolności serca (Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease, ANDROMEDA).
Do badania włączano chorych od 18. roku życia, którzy byli hospitalizowani z powodu wystąpienia lub zaostrzenia niewydolności serca w klasie III lub IV wg NYHA (objawy niewydolności serca musiały wystąpić lub nasilić się w ciągu miesiąca przed hospitalizacją i włączeniem do badania). Przy włączeniu u każdego chorego wykonywano badanie echokardiograficzne serca i oceniano wskaźnik zaburzeń kurczliwości mięśnia lewej komory (LV). Chory brał udział w badaniu, jeżeli wyliczony dla niego wskaźnik nie przekraczał 1,2, co odpowiada frakcji wyrzutowej LV (LVEF) ok. 35%.
Kryteria wyłączenia z badania to m.in.: zawał serca w czasie do 7 dni, częstotliwość rytmu serca <50/min, PR >0,28 s, blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy II albo III° u osób bez stymulatora serca, odstęp QTc (wyliczony ze wzoru Bazetta) >500 ms, poziom potasu w surowicy <3,5 mmol/l, stosowanie leku antyarytmicznego z grupy I lub III, przyjmowanie leku, który może powodować wystąpienie torsades de pointes, leku hamującego cytochrom P450CYP3A4, ostry obrzęk płuc w ciągu 12 godz. od randomizacji.
W badaniu uczestniczyły 72 szpitale w Danii, Szwecji, Norwegii, Polsce, Holandii i na Węgrzech. Badani otrzymywali 400 mg dronedaronu na dobę lub placebo. Pierwotnym złożonym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia niewydolności serca. Drugorzędowe punkty końcowe to: zgon z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizacja z powodów kardiologicznych, hospitalizacja z powodu zaostrzenia niewydolności serca, wystąpienie migotania lub trzepotania przedsionków, zgon z powodu arytmii lub nagły zgon.
Do badania włączono ostatecznie 627 osób z niewydolnością serca, 317 z nich otrzymało lek, pozostali przyjmowali placebo.
Migotanie przedsionków (przewlekłe, przetrwałe lub napadowe) występowało w momencie włączenia do badania u 40% osób. Migotanie przedsionków w chwili włączenia do badania stwierdzono u 23,2% badanych z podgrupy przyjmującej dronedaron i u 26,8% z podgrupy przyjmującej placebo. Spośród chorych z AF przy włączeniu do badania doustny antykoagulant przyjmowało 76% badanych z grupy dronedaronu i 67,1% z grupy placebo.
Badanie miało pierwotnie trwać do 2 lat, a chorzy mieli otrzymywać dronedaron przez minimum 12 mies. Zostało jednak przerwane już po 7 mies. z powodu większej liczby zgonów w grupie otrzymującej dronedaron niż w grupie placebo. Zmarło 37 osób, w tym 25 przyjmujących dronedaron i 12 przyjmujących placebo [wskaźnik ryzyka (HR) wśród leczonych dronedaronem 2,13; 95% CI 1,07-4,24; p=0,03].
W grupie dronedaronu z przyczyn sercowo-naczyniowych zmarło 7,7% obserwowanych chorych vs 2,8% w grupie placebo. Zaostrzenie niewydolności serca miało miejsce u 3,2% vs 0,6%, odpowiednio.
Po przeanalizowaniu danych okazało się, że ryzyko zgonu wśród osób przyjmujących dronedaron było wyższe dla chorych, którzy mieli niższy wskaźnik kurczliwość mięśnia LV.
W grupie przyjmującej dronedaron częściej dochodziło do pierwszej hospitalizacji z „nagłej przyczyny sercowo-naczyniowej” (p=0,02), najczęściej było to zaostrzenie niewydolności serca (49,3% hospitalizacji). W tej grupie zaobserwowano także istotnie częstsze występowanie wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i spadek przesączania kłębkowego (różnica na niekorzyść grupy dronedaronu wynosiła 7 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała, p=0,009). Po zakończeniu podawania dronedaronu przesączanie kłębkowe powracało do wartości wyjściowych.
Po miesiącu trwania badania AF miało 21,4% osób z grupy leczonej i 24,8% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono ani jednego przypadku torsades de pointes.
W podsumowaniu autorzy podkreślają, że podawanie dronedaronu u osób z ciężką niewydolnością serca i upośledzoną funkcją skurczową LV wiązało się z wczesnym wzrostem śmiertelności. Wytłumaczenie tego zjawiska nie jest łatwe. Przyczyną zgonu było najczęściej zaostrzenie niewydolności serca, a ryzyko zgonu było tym większe, im gorsza była kurczliwość mięśnia LV. Podawanie dronedaronu wiązało się z nieco częstszymi hospitalizacjami z powodu niewydolności serca.
Obserwowano także przemijające pogorszenie filtracji kłębuszkowej u osób otrzymujących lek (obniżenie klirensu kreatyniny o ok.18%).
W porównaniu z innymi lekami antyarytmicznymi z grupy III przebadanymi u chorych z niewydolnością serca, dronedaron nie wypadł lepiej: D-sotalol podawany po zawale serca zwiększał śmiertelność, natomiast dofetilid, chociaż nie zwiększał umieralności chorych z ostrym zawałem serca lub niewydolnością serca, to jednak zwiększał istotnie ryzyko wystąpienia torsades de pointes. Również wyniki badania Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial sugerują, że amiodaron zwiększa umieralność chorych z niewydolnością serca w klasie III wg NYHA.
Nie jest jasne, czy podawanie dronedaronu jest bezpieczne u chorych mniej obciążonych niż grupa oceniana w badaniu ANDROMEDA. W innych badaniach z dronedaronem, które mogłyby przynieść odpowiedź m.in. na to pytanie, nie obserwowano wzrostu umieralności osób z AF oraz dodatkowymi czynnikami ryzyka, m.in. strukturalnymi chorobami serca.