Biofaza: termin fikcyjny, opisujący bezpośrednie sąsiedztwo receptora, w którym zachowanie leku jest determinowane wyłącznie przez oddziaływania lek-receptor i podlega w pełni warunkom Clarka.
Powinowactwo: zdolność do wiązania z receptorem
Aktywność wewnętrzna: zdolność do generacji bodżca
Jedna cząsteczka leku wiąże się zawsze z jednym receptorem, ale zarówno powinowactwo jak i aktywność wewnętrzna mogą przybierać różne wartości, zależnie od budowy chemicznej związku. Zarówno powinowactwo określonego związku do określonego receptora jak i jego aktywność wewnętrzna są wielkościami mierzalnymi, różniącymi się dla różnych związków.
Receptor farmakologiczny:
dowolna struktura chemiczna (z reguły makrocząsteczka), znajdująca się na komórce lub wewnątrz niej, której związanie z substancją chemiczną (lekiem) prowadzi do wygenerowania określonego efektu farmakologicznego.
Receptor może pełnić określoną funkcję fizjologiczną (np. receptory w układzie nerwowym) ale nie jest to konieczne; niektóre ugrupowania mediują efekt farmakologiczny mimo że takiej funkcji nie spełniają.
Receptorem bywają też enzymy, kanały jonowe, białka transportowe itp.
Rodzaje antagonizmu.
1.Antagonizm konkurencyjny (nie kompetycyjny!!!)
Oba leki konkurują o wiązanie z tym samym receptorem. Ilość każdego z leków która ulegnie związaniu jest proporcjonalna do stosunku powinowactw i stosunku stężeń. Zwiększenie stężenia agonisty spowoduje przełamanie antagonizmu (antagonista zostanie wyparty z wiązania).
Krzywa dawka-odpowiedź przesuwa się na wykresie w prawo, tak jakgdyby obecność antagonisty powodowała spadek powinowactwa.
2.Antagonizm niekonkurencyjny (nieodwracalny). Lek wiąże się z receptorem nieodwracalnym wiązaniem kowalencyjnym. Zwiększenie stężenia agonisty nie wypiera antagonisty.
Na krzywej dawka- odpowiedź widać zmniejszenie efektu maksymalnego, tak jakby aktywność wewnętrzna agonisty uległa zmniejszeniu.
3.Antagonizm czynnościowy. Dwa leki działają na różne receptory, powodujące przeciwne efekty fizjologiczne lub biochemiczne. Ten typ antagonizmu nie podlega zasadom farmakodynamiki molekularnej.
Skutki wiązania z receptorem
1.Lek ma powinowactwo i aktywność wewnętrzną . Wiązanie leku prowadzi do generacji bodźca.
Lek jest agonistą receptora.
2.Lek ma powinowactwo, ale nie ma aktywności wewnętrznej. Wiązanie nie powoduje generacji bodźca, ale blokuje dostęp do receptora agoniście.
Lek jest antagonistą receptora.
3. Leki A i B mają zarówno powinowactwo do receptora, jak i aktywność wewnętrzną, ale aktywność wewnętrzna leku A jest mniejsza od aktywności wewnętrznej leku B.
Podanie tylko leku A powoduje efekt agonistyczny. Natomiast podanie leku A razem z lekiem B spowoduje zmniejszenie reakcji, ponieważ część leku B zostanie wyparta z połączenia. Lek A sam działa jak agonista, na tle leku B - jak antagonista.
Lek A ma działanie agonistyczno-antagonistyczne (antagonizm częściowy).
4. Lek nie ma powinowactwa. Obecność lub brak aktywności wewnętrznej jest niemożliwa do oceny.
Stosowalność teorii receptorowej do zależności dawka- odpowiedź (Clark)
1.Wiązanie lek-receptor ma charakter odwracalny i podlega prawu
działania mas
2.Wszystkie receptory są jednakowe i jednakowo dostępne dla leku
3.Wielkość odpowiedzi jest proporcjonalna do liczby pól
receptorowych związanych przez lek
4.Ilość leku związanego z receptorem jest pomijalna w porównaniu z
całkowitą ilością leku w biofazie (wiązanie z receptorem nie wpływa
znacząco na stężenie leku)
Teoria receptorowa:
Działanie leku jest wynikiem wiązania leku ze specyficznym receptorem
geneza - prace Ehrlicha i Langleya, przełom XIX/XX w.
dwa ugrupowania leku, niezbędne dla wywołania reakcji:
wiązanie ligandu - dawniej grupa haptoforowa
efektor - dawniej grupa farmakoforowa
odpowiednio do tego 2 cechy odpowiedzialne za działanie
powinowactwo - zdolność wiązania się z receptorem
aktywność wewnętrzna - zdolność do generacji bodźca