58

Zatrucia metalami ciężkimi i związki chelatujące

Michael J. Kosnett, MD, MPH

Niektóre metale, jak żelazo, są niezbędne do życia, podczas gdy inne obecne są we wszystkich organizmach ale nie odgrywają żadnej roli biologicznej. Niektóre z najstarszych chorób występujących u ludzi mogą być przypisane zatruciom związanym z wydobyciem, przetwarzaniem i użytkowaniem metali ciężkich. Nawet obecnie, kiedy poznano niebezpieczeństwa związane z metalami ciężkimi, częstość zatruć pozostaje nadal na znaczącym poziomie, a metody zapobiegania i leczenia pozostają nadal aktualne. W przypadku zatrucia można użyć związków chelatujących (od chela - pazur, szpon), lub ich produktów biotransformacji do związania i ułatwienia wydalenia metali z ustroju. Związki chelatujące omówiono w drugiej części tego rozdziału.

• TOKSYKOLOGIA METALI CIĘŻKICH

OŁÓW

Zatrucie ołowiem należy do jednych z najstarszych zawodowych i środowiskowych chorób na świecie. Pomimo znanych zagrożeń, ołów nadal ma wiele zastosowań przemysłowych, takich jak produkcja akumulatorów, felg aluminiowych, cyny do lutowania, szkła, plastików czy ceramiki. Narażenie środowiskowe na ołów, wszechobecny w powietrzu, wodzie i żywności w efekcie działalności człowieka, zmniejszyło się znacznie w ostatnich 3 dekadach w efekcie zmniejszenia jego użycia w benzynie oraz innych zastosowaniach. Działania prowadzone w zdrowiu publicznym w powiązaniu z polepszeniem warunków w miejscach pracy zmniejszyły ilość ostrych zatruć ołowiem, jednakże pozostają obawy co do efektów przewlekłego narażenia na niskie dawki ołowiu. Istnieje duża ilość dowodów naukowych na to, iż ołów może mieć subtelny subkliniczny wpływ na funkcje neurologiczne i poznawcze oraz ciśnienie tętnicze w dawkach kiedyś uważanych za 'normalne' lub 'bezpieczne'. Ołów nie ma żadnej funkcji biologicznej w organizmie człowieka. W kluczowych organach, takich jak rozwijający się układ neurologiczny, nie określono wartości granicznych narażenia na ołów.

Farmakokinetyka

Ołów nieorganiczny jest powoli, ale stale wchłaniany przez układ oddechowy i pokarmowy, natomiast słabo wchłania się przez skórę. Organiczne związki ołowiu jak benzyna ołowiowa, są dobrze wchłaniane również tą drogą. Wchłanianie pyłu ołowiowego przez układ oddechowy jest najczęstszą przyczyną zatruć w przemyśle. Układ pokarmowy jest główną drogą zatrucia w narażeniach nieprzemysłowych (Tabela 58-1). Wchłanianie w przewodzie pokarmowym jest zależne od charakteru związku ołowiu, jednakże w przybliżeniu wchłanianie u dorosłego osiąga około 10-15% spożytej dawki ołowiu, podczas gdy u dzieci nawet do 50%. Niski poziom wapnia w diecie, niedobory żelaza oraz spożycie na pusty żołądek powodują zwiększenie wchłaniania ołowiu.

Po wchłonięciu przez układ oddechowy czy pokarmowy, ołów wiąże się z krwinkami czerwonymi i podlega początkowo szerokiej dystrybucji do tkanek miękkich takich jak szpik kostny, mózg, nerki, wątroba, mięśnie i gonady; następnie podlega dystrybucji do przestrzeni podokostnowej kości, aż w końcu do tkanki kostnej. Ołów przechodzi przez łożysko i stanowi potencjalne zagrożenie dla płodu. Kinetyka wydalania ołowiu z organizmu podlega modelowi wielokompartmentowemu, składającemu się głównie z krwi i tkanek miękkich z czasem półtrwania 1-2 miesięcy oraz układu kostno-szkieletowego z czasem półtrwania od kilku do kilkudziesięciu lat. Około 70% wydalanego ołowiu jest obecne w moczu, mniejsze ilości są wydalane z żółcią, skórą, włosami, paznokciami, potem i mlekiem. Część niepodlegająca szybkiemu wydalaniu, stanowiąca około połowy wchłoniętego ołowiu, może być wbudowana do kości, magazynującej ponad 90% puli ołowiu u większości dorosłych. U pacjentów z dużą pulą ołowiu w kościach, powolne uwalnianie może podnosić stężenia ołowiu we krwi po latach od zakończenia narażenia; stany patologiczne powodujące zwiększoną resorbcję kości takie jak nadczynność tarczycy czy przedłużone unieruchomienie mogą spowodować jawne zatrucie ołowiem. Pulę ołowiu w kośćcu oceniano przy pomocy metody nieinwazyjnego badania fluorescencyjnymi promieniami jonizującymi, pozwalającej na najlepszą ocenę długoterminowego, kumulatywnego wchłaniania ołowiu.

Tabela 58-1. Toksykologia wybranych związków arsen, ołowiu i rtęci.

	Forma wnikająca do organizmu	Główna droga wnikania	Dystrybucja	Główne objawy kliniczne	Kluczowy mechanizm działania	Metabolizm i wydalanie
Arsen	Nieorganiczne sole arsenu	Układ pokarmowy, oddechowy (wszystkie błony śluzowe), skóra	Głównie tkanki miękkie (największe w wątrobie i nerkach). Luźno wiązany w skórze, włosach i paznokciach	Układ sercowo-naczyniowy: wstrząs, zaburzenia rytmu; OUN: encefalopatia, neuropatia obwodowa; Zapalenie żołądka i jelit; pancytopenia; rak (różne lokalizacje)	Hamuje enzymy; zaburza fosforylację oksydacyjną; zaburza sygnalizację komórkową i ekspresję genów	Metylacja. Nerki (główna droga), pot i kał (mniej ważne)
Ołów	Nieorganiczne tlenki ołowiu i jego sole	Układ pokarmowy i oddechowy	Tkanki miękkie; redystrybucja do tkanki kostnej (ponad 90% puli ołowiu u dorosłego)	Zaburzenia OUN; neuropatia obwodowa; niedokrwistość; nefropatia; nadciśnienie; zaburzenia w układzie rozrodczym	Hamuje enzymy; zaburza działanie ważnych kationów; zmienia strukturę błony komórkowej	Nerki (główna droga); kał i mleko (mniej ważne)
		Organiczny (czteroetylek ołowiu)	Skóra, układ pokarmowy i oddechowy	Tkanki miękkie, głównie wątroba i OUN	Encefalopatia	Dealkilacja wątrobowa (szybka) →metabolity tri alkilowe (powoli)→ dysocjacja do ołowiu atomowego	Mocz i kał (główna droga); pot (mniej ważne)
	Rtęć	Rtęć atomowa	Układ oddechowy	Tkanki miękkie, głównie nerki i OUN	OUN: drżenia, zmiany behawioralne (erethism - nieśmiałość, fobie społeczne); zapalenie dziąseł i jamy ustnej; neuropatia obwodowa; akrodynia (erythroedema, choroba Swifta lub Feera); zapalenie płuc (przy wysokich dawkach)	Hamuje enzymy; zmienia strukturę błon komórkowych	Rtęć atomowa jest przekształcana do jonu Hg^2+. Mocz (główna droga), stolec (mniej ważna)
		Nieorganiczne: Hg^+(mniej toksyczny), Hg^2+(bardziej toksyczny)	Układ pokarmowy, skóra (mniej ważna droga)	Tkanki miękkie, głównie nerki	Ostra martwica cewek nerkowych; zapalenie żołądka i jelit; objawy z OUN (rzadkie)	Hamuje enzymy; zmienia strukturę błon komórkowych	Mocz
		Organiczne: alkilowe, arylowe	Układ pokarmowy, skóra, układ oddechowy (mniej ważna droga)	Tkanki miękkie	Objawy z OUN, wady wrodzone	Hamuje enzymy; zmienia strukturę mikrotubul i neuronów	Deacylacja; Kał (alkilowe - główna droga); mocz (Hg^2+ po deacylacji, mniej ważna droga)

Farmakodynamika

Ołów powoduje wieloukładowe efekty toksyczne poprzez kilka mechanizmów działania, między innymi poprzez hamowanie funkcji enzymów, zaburzanie działania ważnych kationów, głównie wapnia, żelaza i cynku, zaburzanie stanu oksydo-redukcyjnego komórek oraz zaburzanie struktury błony komórkowej i funkcji receptorów.

1. UKŁAD NERWOWY

Rozwijający się układ nerwowy płodu i małych dzieci jest najbardziej wrażliwym organem docelowym w zatruciu ołowiem. Badania epidemiologiczne sugerują, że nawet poziomy ołowiu we krwi poniżej 5µg/dL mogą powodować subkliniczne ubytki w funkcjach poznawczych u małych dzieci i nie określono wartości granicznej nie powodującej zaburzeń. Osłabieniu może również ulec słuch. Osoby dorosłe są mniej wrażliwe na działania na ośrodkowy układ nerwowy, jednakże przy stężeniach ołowiu w osoczu przekraczających 30μg/ml mogą się stopniowo pojawiać zmiany w zachowaniu i funkcjach poznawczych, powodując takie objawy jak rozdrażnienie, zmęczenie, osłabienie libido, brak łaknienia, zaburzenia snu, upośledzona koordynacja wzrokowo-ruchowa i wydłużony czas reakcji. Częstymi skargami są również bóle głowy, bóle stawowe i mięśniowe. Rzadziej pojawiają się drżenia. Encefalopatia ołowiowa, zwykle pojawiająca się przy stężeniach ołowiu we krwi przekraczających 100µg/dL, przebiega typowo z podwyższeniem ciśnienia śródczaszkowego i może powodować ataksję, stupor, śpiączkę, drgawki a nawet śmierć. Najnowsze badania sugerują, że ołów może nasilać związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych u osób starszych. Stopień narażenia na ołów niezbędny do wywołania jawnych objawów zatrucia ołowiem wykazuje duże zróżnicowanie osobnicze.

Neuropatia obwodowa może pojawić się przy przewlekłym narażeniu na duże dawki ołowiu, zwykle po miesiącach czy latach obecności stężeń ołowiu w osoczu przekraczających 100μg/dL. Neuropatia w przeważającym stopniu motoryczna, może objawiać się klinicznie bezbolesną słabością prostowników, zwłaszcza w kończynach górnych, powodując pojawienie się klasycznego opadania nadgarstka. Przedkliniczne objawy obwodowej dysfunkcji nerwów można wykryć poprzez badania elektrodiagnostyczne.

2. KREW

Ołów może wywołać niedokrwistość, która może być albo normocytarna albo mikrocytarna i niedobarwliwa. Ołów zaburza syntezę hemu poprzez hamowanie włączania żelaza do protoporfiryny IX oraz hamowanie enzymów w szlaku syntezy hemu, w tym dehydratazy kwasu aminolewulonowego i ferrochelatazy. W ciągu 2-8 tygodni od podwyższenia stężenia ołowiu w surowicy (zwykle do 30-50µg/dL lub więcej) można wykryć we krwi prekursory hemu, zwłaszcza wolną protoporfiryne erytrocytów lub jej połączenie chelatowe z cynkiem, protoporfirynę cynkową. Ołów przyczynia się również do niedokrwistości poprzez zwiększenie kruchości błony komórkowej erytrocytów i skrócenie czasu przeżycia erytrocytów. Przy dużym narażeniu może pojawić się jawna hemoliza. Obecność w rozmazie krwi obwodowej ziarnistości zasadochłonnych w krwinkach czerwonych, uważana za wynik hamowania enzymu 3',5'-nukleotydazy pirymidynowej, jest istotną wskazówką sugerującą obecność zatrucia ołowiem, choć jednocześnie mało specyficzną i mało wrażliwą,.

3. NERKI

Przewlekłe narażenie na wysokie dawki ołowiu, zwykle po miesiącach czy latach stężeń ołowiu we krwi przekraczających 80µg/dL, może powodować śródmiąższowe włóknienie nerek lub marskość nerki. Okres latencji dla nefropatii ołowiowej może wynosić wiele lat. Ołów może zaburzać wydalanie kwasu moczowego przez nerki powodując występowanie nawracających napadów dny moczanowej. Ostre narażenie na wysokie dawki ołowiu może powodować czasem przejściową azotemię, spowodowaną prawdopodobnie obkurczaniem naczyń w nerce.

4. ORGANY ROZRODCZE

Narażenie na wysokie dawki ołowiu jest znanym czynnikiem ryzyka urodzenia martwego dziecka lub samoistnego poronienia. Badania epidemiologiczne wpływu narażenia na niskie dawki ołowiu na wyniki reprodukcji takie jak niska waga urodzeniowa, poród przedwczesny czy poronienie samoistne dały mieszane wyniki. Jednakże dobrze zaplanowane badanie typu case-control określiło ostatnio ryzyko samoistnego poronienia 1.8 (95%, CI 1.1-3.1) dla każdego wzrostu stężenia ołowiu w surowicy o 5μg/dL w zasięgu około 5-20µg/dL. U mężczyzn stężenia ołowiu w surowicy powyżej 40μg/dL wiązały się ze zmniejszeniem produkcji plemników lub tworzeniem plemników nieprawidłowych.

5. UKŁAD POKARMOWY

Umiarkowane zatrucie ołowiem może spowodować utratę łaknienia, zatwardzenie, rzadziej biegunkę. W dużych dawkach mogą pojawić się nawracające bóle kolkowe (kolka ołowiowa). Mechanizm powstawania kolki ołowiowej nie jest jasny, jednakże uważa się, że powodem mogą być skurcze mięśniówki gładkiej jelita. U osób z dużym narażeniem i złą higieną jamy ustnej reakcja krążącego ołowiu z jonami siarki uwalnianymi przez bakterie może powodować powstanie ciemnych złogów siarczku ołowiu na granicy dziąseł (ołowiowe linie na dziąsłach). W przeszłości były one opisywane jako wskazówka diagnostyczna ,jednakże obecnie rzadko bywają objawem narażenia na ołów.

6. UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY

Dane epidemiologiczne, eksperymentalne i badania in-vitro wskazują, że narażenie na ołów u osób podatnych podnosi ciśnienie tętnicze. W populacjach, w których istnieje narażenie środowiskowe lub zawodowe na ołów, stężenia ołowiu we krwi są związane z podwyższonym ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym. Badania na mężczyznach i kobietach w wieku średnim oraz starszym określiły stosunkowo niskie poziomy narażenia na ołów jako niezależny czynnik ryzyka nadciśnienia tętniczego. Ołów może również podnosić ciśnienie tętnicze u zwierząt laboratoryjnych. Działanie to może być związane z wpływem na zależny od wapnia skurcz mięśniówki gładkiej naczyń.

Główne formy zatrucia ołowiem

1. ZATRUCIE OŁOWIEM NIEORGANICZNYM (TABELA 58-1)

1. Ostre - ostre zatrucie ołowiem nieorganicznym jest obecnie rzadkie. U dorosłych wynika zwykle z wdychania dużych ilości tlenków ołowiu w przemyśle, u małych dzieci ze spożycia dużej ilości farb zawierających ołów lub zanieczyszczonych pokarmów czy napojów. Początek ostrych objawów zwykle wymaga kilku dni lub tygodni powtarzanego narażenia i objawia się encefalopatią lub kolką. Może pojawić się niedokrwistość hemolityczna (lub niedokrwistość z obecnością ziarnistości zasadochłonnych w krwinkach czerwonych jeśli narażenie było podostre) oraz podwyższenie aminotransferaz w surowicy. Rozpoznanie ostrego zatrucia ołowiem nieorganicznym może być trudne, w zależności od objawów bywa często mylone z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego, wrzodem trawiennym, zapaleniem trzustki czy zapaleniem opon mózgowych. Objawy podostre przebiegające z bólami głowy, zmęczeniem, nawracającymi skurczami w jamie brzusznej, bólami mięśniowymi i stawowymi bywają często mylone z objawami wirusowej infekcji pseudogrypowej i nie są zgłaszane lekarzowi. Po spożyciu zawierających ołów kawałków farby, glazury czy ciężarków, można je uwidocznić w badaniu radiologicznym.

2. Przewlekłe - pacjenci z przewlekłym zatruciem ołowiem zwykle zgłaszają objawy niespecyficzne takie jak brak łaknienia, zmęczenie i żółtaczka; objawy neurologiczne mogą obejmować bóle głowy, zaburzenia koncentracji uwagi, drażliwość lub obniżony nastrój; inne objawy to słabość, bóle mięśniowe i stawowe oraz objawy z przewodu pokarmowego. Zatrucie ołowiem powinno być podejrzewane u każdego pacjenta z bólami głowy, bólami brzucha i niedokrwistością; oraz mniej typowo z neuropatią ruchową, dną moczanową i niewydolnością nerek. Zatrucia ołowiem powinno się podejrzewać u każdego dziecka z zaburzeniami poznawczymi, upośledzeniem wzrostu czy opóźnieniem rozwoju.

Rozpoznanie najłatwiej potwierdzić przez pomiar stężenia ołowiu w krwi pełnej. Pomimo, iż badanie to odzwierciedla jedynie ilość ołowiu krążącą we krwi oraz obecną w tkankach miękkich, i nie jest dobrym wyznacznikiem niedawnego lub kumulatywnego narażenia na ołów, większość pacjentów z zaburzeniami spowodowanymi przez ołów będzie miało stężenia ołowiu we krwi przekraczające normę. Średnie stężenia ołowiu we krwi w populacjach Ameryki Północnej i Europy obniżyły się znacznie w ostatnich dekadach, a średnia geometryczna stężenia ołowiu we krwi w Stanach Zjednoczonych w latach 2001-2002 jest szacowana na 1.45µg/dL. Pomimo faktu, iż jest to głównie narzędzie badawcze, pomiar stężenia ołowiu w kościach wykonywany przy pomocy nieinwazyjnego promieniowania fluorescencyjnego K korelował z długoterminowym, kumulatywnym narażeniem na ołów, a jego związek z kilkoma spowodowanymi przez ołów zaburzeniami jest obecnie badany. Badanie wydalania ołowiu z moczem po podaniu jednej dawki środka chelatującego (czasem nazywane 'testem obciążenia związkiem chelatującym') obrazuje głównie zawartość ołowiu w tkankach miękkich i może nie być dobrym wskaźnikiem długoterminowego narażenia na ołów, narażenia na ołów w przeszłości czy puli ołowiu w koścu.

7. ZATRUCIE OŁOWIEM ORGANICZNYM

Zatrucie ołowiem organicznym jest obecnie rzadkie, głównie z uwagi na wycofywanie na całym świecie ołowiu tetraetylowego i tetrametylowego stosowanego jako dodatku przeciwstukowego do benzyn. Jednakże związki ołowiu takie jak stearynian ołowiu czy cykloalkany ołowiu (nafteny ołowiu) nadal są używane w niektórych procesach technologicznych. Z uwagi na ich lotność i dobrą rozpuszczalność w tłuszczach, organiczne związki ołowiu są dobrze wchłaniane zarówno z układu oddechowego jak i skóry. Głównym organem docelowym jest układ nerwowy. Narażenie powoduje zależnie od dawki: zaburzenia poznawcze, bezsenność, delirium, halucynacje, drżenia, drgawki oraz nawet śmierć.

Leczenie

1. ZATRUCIE OŁOWIEM NIEORGANICZNYM

Leczenie zatrucia ołowiem nieorganicznym obejmuje natychmiastowe przerwanie narażenia, leczenie podtrzymujące i rozważne użycie środków chelatujących (Użycie związków chelatujących opisano w dalszej części tego rozdziału). Encefalopatia ołowiowa jest stanem zagrożenia życia, wymagającym intensywnej terapii. Obrzęk mózgu może ustępować po zastosowaniu kortykosteroidów lub mannitolu, w przypadku drgawek stosowane są leki przeciwdrgawe. Przejaśnienia w radiologicznym badaniu przeglądowym jamy brzusznej sugerują obecność obiektów zawierających ołów, w takich przypdkach wskazana jest ich ewakuacja. Powinno utrzymywać się właściwą diurezę, jednakże należy unikać przewodnienia. W leczeniu stosuje się ciągły, trwający do 5 dni wlew dożylny z CaNa₂EDTA (wapniowo-disodowy-etylenodiaminotetraoctan) w dawkach 1000-1500 mg/m²/dobę (w przybliżeniu 30-50mg/kg/dobę). Niektórzy klinicyści uważają, że terapię chelatacyjną w encefalopatii ołowiowej należy rozpocząć domięśniowym podaniem dimerkaprolu (dimercaprol, nazwa handlowa BAL - skrót z angielskiego British Anti-Lewisite), a następnie kontynuować po 4 godzinach jednoczesnym podawaniem dimerkaprolu i EDTA. Pozajelitowe leczenie chalatacyjne ograniczone jest do maksymalnie 5 dni, po których stosuje się leczenie doustne innym związkiem chelatującym - kwasem 2,3-dimerkapturobursztynowym (dimercaptosuccinic acid, DMSA, Succimer). W objawowym zatruciu ołowiem bez encefalopatii dopuszczalne jest rozpoczęcie leczenia DMSA. Zakończenie terapii chelatacyjnej może nastąpić po ustąpieniu objawów lub po przywróceniu stężeń ołowiu w surowicy do wartości normalnych. U pacjentów po przewlekłym narażeniu, zakończenie leczenia chelatacyjnego może spowodować ponowne podwyższenie stężenia ołowiu we krwi z powodu mobilizacji ołowiu z kośćca.

Wielu klinicystów za właściwe uważa leczenie chalatacyjne u pacjentów z podwyższonym stężeniem ołowiu i obecnością objawów, jednakże podjęcie leczenia chelatacyjnego u pacjentów bez objawów jest bardziej kontrowersyjne. Od roku 1991, amerykańska instytucja Center for Disease Control and Prevention rekomendowała leczenia chelatacyjne u wszystkich dzieci ze stężeniem ołowiu we krwi wynoszącym 45μg/dL lub większym. Jednakże najnowsze randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne podawania DMSA u dzieci ze stężeniami ołowiu we krwi od 25 do 44µg/dL nie wykazało długoterminowych korzystnych zmian w funkcjach poznawczych ani długoterminowego obniżenia stężenia ołowiu w surowicy. Użycie profilaktyczne środków chelatujących w miejscu pracy nie powinno nigdy zastępować zapobiegania nadmiernemu narażeniu.

8. ZATRUCIA OŁOWIEM ORGANICZNYM

Początkowe leczenie obejmuje dekontaminację skóry i zapobieganie dalszemu narażeniu. Leczenie drgawek wymaga użycia odpowiednich środków przeciwdrgawkowych. Można zastosować empiryczne leczenie chelatacyjne w przypadku obecności wysokich stężeń ołowiu we krwi.

ARSEN

Arsen jest naturalnym składnikiem skał skorupy ziemskiej używanym od dawna jako składnik produktów użytkowych i przemysłowych, składnik środków farmaceutycznych oraz środek służący do umyślnych zatruć. Najnowsze użytkowe zastosowania arsenu obejmują jego użycie w produkcji półprzewodników, środków do impregnacji drewna w zastosowaniach przemysłowych (na przykład w przemyśle morskim czy do produkcji słupów trakcyjnych), stopów nieżelaznych, szkła, żelowych środków do zabijania mrówek i leków weterynaryjnych. W niektórych obszarach świata wody gruntowe mogą zawierać duże ilości arsenu przeciekającego z naturalnych formacji skalnych. Arsen w wodzie pitnej delty Gangesu w Indiach i Bangladeszu jest obecnie uważany za jeden z najpoważniejszych problemów zdrowotnych świata. Arsyna (Arsenowodór, AsH₃), gaz będący silnym czynnikiem hemolitycznym, wytwarzanym w produkcji przemysłowej półprzewodników, może być również przypadkowo wytworzony gdy dojdzie do zetknięcia rud zawierających arsen z roztworami kwasów.

W przeszłości, od XVIII do połowy XX wieku, używano roztworu Fowlera zawierającego 1% arsenin potasowy jako leku na wiele schorzeń. Organiczne związki arsenu były pierwszymi antybiotykami i były szeroko używane w pierwszej połowie XX wieku do czasu zastąpienia przez penicyliny i inne bardziej skuteczne oraz mniej toksyczne środki.

Inne organiczne związki arsenu, z których najbardziej znanym był luizyd (dichloro[2-chlorowinylo]-arsen), stworzono na początku XX wieku jako środki bojowe. W roku 2000 trójtlenek arsenu (arszenik) wprowadzono ponownie do Farmakopei w Stanach Zjednoczonych w leczeniu nawrotu ostrej białaczki promielocytowej; jest on również używany w protokołach badawczych leczenia innych nowotworów (patrz Rozdział 55). Melarsoprol, inny trójwalentny związek arsenu jest używany w leczeniu zaawansowanej trypanosomiazy Afrykańskiej (patrz Rozdział 53).

Farmakokinetyka

Rozpuszczalne związki arsenu są dobrze wchłaniane przez układ oddechowy i pokarmowy (Tabela 58-1). Wchłanianie przez skórne jest ograniczone, jednakże może być istotne klinicznie po masywnym narażeniu na wysoko stężone odczynniki zawierające arsen. Większość z wchłoniętego nieorganicznego arsenu podlega metylacji, głównie w wątrobie' do kwasu monometyloarsonowego i dimetyloarsonowego, które są wydalane z moczem, razem z pozostałym arsenem nieorganicznym. Kiedy dzienne spożycie nieorganicznego, rozpuszczalnego arsenu jest mniejsze niż 1000μg, w przybliżeniu dwie trzecie wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem. Przy masywnym spożyciu czas półtrwania jest wydłużony. Wdychanie związków arsenu o małej rozpuszczalności może powodować przedłużoną retencję w płucach, nie wywołującą wydalania arsenu z moczem. Arsen wiąże się z resztami sulfhydrylowymi obecnymi w tkankach zawierających keratynę i nawet po zakończeniu narażenia skóra, włosy i paznokcie mogą zawierać podwyższone ilości nawet po tym jak wydalanie z moczem powróci do normy. Jednakże arsen obecny we włosach i paznokciach po narażeniu zewnętrznym, może być nieodróżnialny od tego, który został odłożony po narażeniu ogólnym.

Farmakodynamika

Uważa się, że związki arsenu wywołują swoje toksyczne działanie poprzez kilka mechanizmów. Zaburzanie funkcji enzymatycznej wynikać może z wiązania trójwalentnego arsenu z grupami sulfydrylowymi lub zastępowanie w nich fosforanu. Arsen nieorganiczny i jego metabolity mogą powodować stres oksydacyjny, zmieniać ekspresję genów i zaburzać transdukcję sygnałów komórkowych. W wartościach molowych arsen trójwartościowy (As³⁺, arsenin) jest w przybliżeniu dwa do dziesięciu razy bardziej toksyczny niż arsen pięciowartościowy (As⁵⁺, arsenian), jednakże w organizmie dochodzi do ich konwersji, w związku z tym obserwowano pełen zakres toksyczności po wystarczającym narażeniu na każdą z form. Najnowsze badania sugerują, że trójwartościowe formy metylowanych metabolitów (na przykład kwas monometyloarsonowy [MMA^III]) mogą być bardziej toksyczne niż formy nieorganiczne. Arsenowodór jest w organizmie utleniany i ma silne działanie hemolityczne związane z zaburzaniem przepływu jonów przez błonę komórkową erytrocytów; zaburza on także oddychanie komórkowe w innych tkankach. Arsen jest znanym karcinogenem i może być związany z występowaniem raka płuca, skóry i pęcherza moczowego. Organizmy wodne mogą zawierać duże ilości dobrze wchłanianego trójmetylowego arsenu organicznego, arsenek betainy i różne cukry arsenowe. Arsenek betainy nie ma znanego wpływu toksycznego po wchłonięciu przez ssaki i jest wydalany w formie niezmienionej z moczem; cukry arsenowe są częściowo metabolizowane do kwasu dimetyloarsenowego.

Główne formy zatrucia arsenem

1. OSTRE ZATRUCIE ARSENEM NIEORGANICZNYM

Po kilku minutach do kilku godzin od narażenia na wysokie dawki (dziesiątki do setek miligramów) rozpuszczalnych, nieorganicznych związków arsenu dochodzi do zajęcia wielu układów. Początkowe objawy żołądkowo-jelitowe obejmują nudności, wymioty, biegunkę i bóle brzucha. Rozlany wyciek kapilarny połączony z utratą płynu przez przewód pokarmowy może powodować podciśnienie, wstrząs i śmierć. Toksyczność sercowo-płucna pod postacią kardiomiopatii zastoinowej, kardiogennego i niekardiogennego obrzęku płuc oraz arytmii komorowych może pojawić się od razu lub po kilku dniach. Zazwyczaj w ciągu tygodnia rozwija się pancytopenia, a zaraz potem stwierdzić można obecność ziarnistości zasadochłonnych w krwinkach czerwonych. Objawy z ośrodkowego układu nerwowego, obejmujące delirium, encefalopatię i śpiączkę mogą pojawić się w ciągu kilku pierwszych dni po zatruciu. Po okresie 2 do 6 tygodni może rozpocząć się wstępująca, czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa. Neuropatia może w końcu objąć mięśnie proksymalne powodując nerwowo-mięśniową niewydolność oddechową. Po miesiącach od ostrego zatrucia mogą pojawić się poprzeczne paski na paznokciach (linie Aldricha-Meesa).

Ostre zatrucie arsenem powinno się podejrzewać u pacjenta z nagłymi objawami żołądkowo-jelitowymi w połączeniu z podciśnieniem i kwasicą metaboliczną. Dodatkową wskazówką może być wystąpienie niewydolności serca, pancytopenii i neuropatii obwodowej. Rozpoznanie może zostać potwierdzone przez obecność podwyższonych ilości nieorganicznego arsenu i jego metabolitów w moczu (zwykle w ilości kilku tysięcy mikrogramów w pierwszych 2-3 dniach od ostrego, objawowego zatrucia). Arsen szybko znika z krwi więc, z wyjątkiem pacjentów z bezmoczem, pomiary poziomu arsenu we krwi nie powinny być używane do celów diagnostycznych. Leczenie opiera się na właściwej dekontaminacji przewodu pokarmowego, postępowaniu podtrzymującym i szybkim leczeniu chelatacyjnym kwasem dimerkaptopropano-1-sulfonowym (DMPS, unithiol) w dawce 3-5mg/kg dożylnie co 4-6 godzin lub dimerkaprolem, w dawce 3-5mg/kg domięśniowo co 4-6 godzin. W badaniach na zwierzętach wykazano, że skuteczność leczenia chelatacyjnego jest najwyższa jeśli zostanie ono zastosowane w ciągu kilku minut do kilku godzin od narażenia na arsen; w związku z tym jeśli w oparciu o objawy prawdopodobieństwo zatrucia jest wysokie, leczenie nie powinno być wstrzymywane na kilka do kilkunastu dni niezbędnych do potwierdzenia badaniami laboratoryjnymi. DMSA był także skuteczny w badaniach na zwierzętach i ma wyższy niż dimerkaprol wskaźnik terapeutyczny. Jednakże, w związku z faktem, iż jest on dostępny w Stanach Zjednoczonych jedynie w formie doustnej, jego użycie może nie być wskazane w początkowej fazie leczenia zatrucia arsenem, kiedy nasilone objawy ze strony przewodu pokarmowego i obrzęk trzewny mogą zaburzać jego wchłanianie.

9. PRZEWLEKŁE ZATRUCIE ARSENEM NIEORGANICZNYM

Przewlekłe zatrucie arsenem nieorganicznym powoduje wystąpienie objawów z wielu układów. Objawy jawne, niezwiązane z karcinogenezą mogą pojawić się po przewlekłym spożywaniu więcej niż 500-1000µg/dobę. Czas rozwijania się objawów jest zależny od dawki i indywidualnej wrażliwości. Mogą wystapić objawy zmęczenia, utrata masy ciała i osłabienia, w połączeniu z niedokrwistością, niespecyficznymi objawami ze strony przewodu pokarmowego i czuciowo-ruchową neuropatią obwodową, najczęściej ograniczającą czucie w rejonie dłoni i stóp. Zmiany skórne - chyba najbardziej charakterystyczne - zwykle rozwijające się po latach od narażenia obejmują rozsianą hiperpigmentację i nadmierne rogowacenie dłoni i podeszw. Może pojawić się również obwodowa choroba żylna oraz nadciśnienie wrotne bez marskości wątroby. Badania epidemiologiczne sugerują prawdopodobny związek z nadciśnieniem, cukrzycą i przewlekłą dysfunkcją układu oddechowego. Rak płuca, skóry, pęcherza moczowego i prawdopodobnie innych organów może pojawić się w lata po narażeniu na dawki arsenu nie wystarczające do wywołania ani objawów ostrego ani przewlekłego zatrucia. Podawanie arseninu (As³⁺) w leczeniu nowotworów, zazwyczaj w dawkach dobowych 10-20mg przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy wiązało się z przedłużeniem odcinka QT w EKG, a w niektórych przypadkach powodowało powstanie poważnych arytmii komorowych jak 'torsade de pointes'.

Rozpoznanie przewlekłego zatrucia arsenem obejmuje powiązanie objawów klinicznych z potwierdzeniem narażenia. Poziomy arsenu w moczu, zwykle niższe niż 30μg/L lub 50µg/24h w populacji ogólnej, mogą powracać do normy po kilku dniach lub tygodniach od zakończenia narażenia. Z uwagi na obecność dużej ilości arsenu organicznego, nie powinno się spożywać żadnych pokarmów zawierających owoce morza przynajmniej na 3 dni przed pobraniem moczu do badań diagnostycznych. Zawartość arsenu we włosach i paznokciach (normalnie niższa niż 1ppm) może czasem ujawnić narażenie w przeszłości, jednakże wyniki powinny być interpretowane z ostrożnością z uwagi na możliwość skażenia zewnętrznego.

10. ZATRUCIE GAZOWYM ARSENOWODOREM

Zatrucie arsenowodorem powoduje typowe objawy z dominującą głęboką hemolizą. Po okresie bezobjawowym mogącym trwać od 2 do 24 godzin od inhalacji (zależnie od wielkości narażenia), może pojawić się masywna hemoliza wewnątrznaczyniowa. Początkowe objawy obejmują złe samopoczucie, ból głowy, nudności, wymioty, bóle brzucha, żółtaczkę i hemoglobinurię. Zwykle w ciągu 1-3 dni pojawia się oliguryczna niewydolność nerek, rozwijająca się w rezultacie odkładania hemoglobiny w kanalikach nerkowych. W przypadku masywnych narażeń śmierć z powodu hipoksji komórkowej może wystąpić przed pojawieniem się niewydolności nerek. Poziomy arsenu w moczu są zwykle podwyższone, jednakże rzadko istnieje możliwość ich wykonania okresie w krytycznym dla potwierdzenia rozpoznania. Podstawą leczenia jest intensywne postępowanie podtrzymujące obejmujące wymienne transfuzje, masywne nawadnianie oraz hemodializa w przypadku wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Dostępne środki chelatujące nie są klinicznie użyteczne w przypadku zatrucia arsenowodorem.

RTĘĆ

Metaliczna rtęć będąca jedynym metalem w formie płynnej w normalnych warunkach - przyciągała uwagę naukowców od czasów antycznych. Dość wcześnie stwierdzono, że wydobycie rtęci jest szkodliwe dla zdrowia. W miarę rozszerzającego się przemysłowego zastosowania rtęci w ciągu ostatnich 200 lat, odkryto nowe formy toksyczności związane z różnymi formami metalu. We wczesnych latach 50tych w Japonii w rybackiej wiosce Minamata pojawiła się zagadkowa epidemia wad wrodzonych i chorób neurologicznych. Powodem okazało się skażenie owoców morza metylortęcią, które przypisano zrzutom odpadów przemysłowych z pobliskiej fabryki do wód zatoki. Poza rtęcią atomową i alkilortęcią (włączając metylortęć), istnieją inne ważne związki rtęci takie jak nieorganiczne sole rtęci i związki arylowe rtęci, z których każdy wywołuje dość typowe objawy kliniczne zatrucia.

Rtęć jest wydobywana głównie jako siarczek rtęci (HgS) w rudach cynobrowych (od cynober - czerwony siarczek rtęci używany jako barwnik) i następnie przemysłowo przekształcana w wiele innych form chemicznych. Kluczowymi zastosowaniami rtęci w przemyśle jest elektrolityczna produkcja chloru i sody kaustycznej, produkcja urządzeń elektrycznych, termometrów, lamp fluorescencyjnych, amalgamatów dentystycznych oraz produkcja rzemieślnicza wyrobów ze złota. Zastosowanie jako dodatku do środków farmaceutycznych oraz jako środka biobójczego zmniejszyło się znacznie w ostatnich latach, jednakże nadal można ją czasem spotkać w środkach antyseptycznych i lekach medycyny ludowej. Narażenie środowiskowe na rtęć uwalnianą przy spalaniu paliw kopalnych i bioakumulacja metylortęci w rybach nadal pozostaje problemem w niektórych częściach świata. Pomimo powszechnego narażenia na niskie stężenia rtęci uwalnianej z amalgamatów rtęciowych, nie wykazano toksyczności ogólnej w tym mechanizmie.

Farmakokinetyka

Wchłanianie rtęci jest zróżnicowane w zależności od formy chemicznej, w której występuje metal. Rtęć atomowa jest dość lotna i może być wchłaniana z płuc (Tabela 58-1). Jest słabo wchłaniana z nieuszkodzonego układu pokarmowego. Wchłonięta drogą oddechową rtęć jest głównym źródłem narażenia zawowowego. Krótkołańcuchowe związki arylowe rtęci są lotne i potencjalnie szkodliwe przy inhalacji oraz spożyciu doustnym. Przezskórne wchłanianie rtęci metalicznej i nieorganicznej może być klinicznie istotne przy ostrym lub przewlekłym, masywnym narażeniu. Związki alkilowe wydają się być dobrze wchłaniane przez skórę i narażenie na kilka kropli dimetylortęci wywoływało poważne, odległe działanie toksyczne. Po wchłonięciu rtęć podlega dystrybucji do tkanek w ciągu kilku godzin, osiągając najwyższe stężenia w nerce. Rtęć nieorganiczna jest wydalana z moczem i kałem. Wydalanie rtęci nieorganicznej podlega modelowi wielokompartmentowemu: najwięcej jest wydalane w ciągu tygodni czy miesięcy, ale pewna część może być zatrzymywana w nerce czy mózgu przez lata. Po wchłonięciu oparów rtęci atomowej, poziomy rtęci w moczu spadają z czasem półtrwania około 1 - 3 miesięcy. Metylortęć, mająca czas półtrwania we krwi i całym organizmie około 50 godzin, podlega wydalaniu z żółcią oraz krążeniu wątrobowo-jelitowemu, przy czym ponad 2/3 jest w końcu wydalana z kałem. Rtęć wiąże się z grupami sulfhydrylowymi tkanek zawierających keratynę i, podobnie jak w przypadku ołowiu i arsenu, śladowe ilości są obecne we włosach i paznokciach.

Główne formy zatrucia rtęcią

W organizmie rtęć oddziałuje z grupami sulfhydrylowymi, hamując aktywność enzymów i zaburzając strukturę błon komórkowych. Objawy kliniczne zatrucia zależą w dużej mierze od formy chemicznej, drogi wchłaniania i wielkości narażenia.

1. OSTRE

Inhalacja oparów rtęci atomowej może wywołać chemiczne zapalenie płuc i niekardiogenny obrzęk płuc. Mogą także wystąpić ostre zapalenie dziąseł i jamy ustnej oraz objawy neurologiczne (patrz niżej). Spożycie nieorganicznych soli rtęci, takich jak chloran rtęci, może wywołać żrące, potencjalnie zagrażające życiu, krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, a następnie po okresie kilku godzin do kilku dni ostrą martwicę cewek nerkowych i oliguryczną niewydolność nerek.

11. PRZEWLEKŁE

Przewlekłe zatrucie wywołane wdychaniem oparów rtęci powoduje powstanie klasycznej triady objawów obejmujących: drżenia, zaburzenia neuropsychiatryczne oraz zapalenie dziąseł i jamy ustnej. Drżenia zwykle rozpoczynają się od delikatnego namiarowego drżenia rąk, może jednak dotyczyć również twarzy i postępować do podobnych do pląsawicy ruchów kończyn. Objawy neuropsychiatryczne są częste i obejmują: utratę pamięci, zmęczenie, bezsenność i utratę łaknienia. Może wystąpić subtelna zmiana w nastroju z nieśmiałością, wycofaniem i depresją połączona z epizodami złości lub czerwienienia się (zaburzenia te określa się mianem eretyzm). Najnowsze badania sugerują, że narażenie na niskie dawki może wywoływać subkliniczne zmiany neurologiczne. Zapalenie dziąseł i jamy ustnej, czasem połączone z poluźnieniem zębów może wystąpić po ostrym narażeniu na wysokie dawki. W badaniach elektrodiagnostycznych można wykryć objawy uszkodzenia nerwów obwodowych, jednakże jawna neuropatia występuje rzadko. Akrodynia (erythroedema, trophodermatoneurosis, dermatopolyneuritis, choroba Swifta lub Feera) jest rzadką reakcją idiosynkratyczną na podostre lub przewlekłe narażenie i występuje głównie u dzieci. Charakteryzuje się występowaniem bolesnego rumienia na kończynach w połączeniu z nadciśnieniem, obfitym poceniem się, utratą łaknienia, bezsennością, drażliwością lub apatią i wysypką.

Zatrucie metylortęcią obejmuje głównie ośrodkowy układ nerwowy i powoduje parestezje, ataksję, upośledzenie słuchu, dyzartrię i postępujące zawężenie pola widzenia. Objawy mogą pojawić się na kilka tygodni do kilku miesięcy od początku narażenia. Metylortęć wywiera działanie toksyczne na układ rozrodczy. Narażenie na wysokie dawki metylortęci w okresie prenatalnym może powodować opóźnienie umysłowe i objawy przypominające porażenie mózgowe u dzieci. Narażenie na niskie stężenia w okresie prenatalnym wiązało się z podwyższonym ryzykiem subklinicznych deficytów neurorozwojowych. Dimetylortęć jest rzadko spotykana, jednakże jest silnie neurotoksyczna i może być śmiertelna już w niskich dawkach.

Rozpoznanie zatrucia rtęcią obejmuje połączenie wywiadu i objawów klinicznych z potwierdzeniem laboratoryjnym, bądź innym dowodem narażenia. Przy braku narażenia zawodowego stężenia rtęci w moczu i we krwi są zwykle niższe niż 5μg/L. W roku 1990 Biological Exposure Index Committee organizacji American Conference of Governamental Industrial Hygienists zaleciła aby narażenie zawodowe w miejscu pracy nie powodowało podwyższenia stężenia rtęci w moczu powyżej 35µg na gram kreatyniny, a stężenia rtęci we krwi pod koniec tygodnia pracy nie przekraczały 15μg/L. Aby zminimalizować ryzyko neurotoksyczności rozwojowej spowodowanej metylortęcią US Environmental Protection Agency i Food and Drug Admninistration zaleciły kobietom w ciąży, kobietom mogącym zajść w ciążę, matkom karmiącym i małym dzieciom unikanie spożywania ryb zawierających duże ilości rtęci (na przykład miecznika) i ograniczenie spożycia ryb z niższymi stężeniami rtęci do maksymalnie 12 uncji (340g lub dwa średnie posiłki) na tydzień.

Leczenie

1. NARAŻENIE OSTRE

Poza intensywną terapią, szybkie rozpoczęcie leczenia doustnym lub dożylnym kwasem dimerkaptopropano-1-sulfonowym (DMPS, unithiol), domięśniowym dimerkaprolem lub doustnym DMSA może zmniejszać neurotoksyczność spowodowaną ostrym narażeniem na nieorganiczne sole rtęci. Dobre nawodnienie może być pomocne w utrzymaniu diurezy, jednakże wystąpienie ostrej niewydolności nerek może wymagać zastosowania hemodializy lub hemofiltracji w połączeniu z terapią chelatacyją przez okres dni do tygodni. Z uwagi na fakt, że skuteczność leczenia chelatacyjnego zmniejsza się z czasem, który upłynął od narażenia, leczenie nie powinno być opóźniane do czasu wystąpienia oligurii lub innych poważnych objawów.

12. NARAŻENIE PRZEWLEKŁE

Zarówno DMPS jak i DMSA zwiększają wydalanie rtęci z moczem po ostrym i przewlekłym narażeniu drogą oddechową na rtęć atomową, jednakże nieznana jest skuteczność tego leczenia. Dimerkaprol może powodować redystrybucję rtęci z tkanek do ośrodkowego układu nerwowego, lek ten nie powinien być więc używany w narażeniu na rtęć atomową czy organiczną, ponieważ w tych zatruciach OUN jest kluczowym organem docelowym. Ograniczone dane sugerują, że DMSA, DMPS i N-acetylo-L-cysteina (NAC) mogą nasilać klirens metylortęci.

• FARMAKOLOGIA ZWIĄZKÓW CHELATUJĄCYCH

Związki chelatujące są lekami używanymi w celu zapobiegania wystąpienia lub odwracania toksycznych efektów metali ciężkich na enzymy lub inne elementy komórek oraz w celu przyspieszenia eliminacji metalu z ciała. Związki chelatujące są zazwyczaj giętkimi cząsteczkami zawierającymi co najmniej dwie grupy elektroujemne tworzące trwałe koordynacyjno-kowalencyjne wiązania z kationami metali. W niektórych przypadkach, jak na przykład DMSA (kwas 2,3-dimerkapturobursztynowy; dimercaptosuccinic acid, DMSA, Succimer), lek wymaga biotransformacji do aktywnego związku wiążącego metale. Kompleksy metal-związek chelatujący są następnie wydalane z organizmu. Przykładem może być EDTA (etylenodiaminotetraoctan; etylenediaminetetraacetate; Rycina 58-1).

Efektywność związku chelatacyjnego jest częściowo wyznaczana przez ilość grup wiążących metale. Im więcej tych grup tym bardziej stabilne jest połączenie z metalem. Zależnie od ilości połączeń metal-ligand związki określa się jako mono-, bi- lub poliwalentne. Miejsca chelatujące zawierają takie grupy funkcyjne jak -OH, -SH i -NH, które mogą oddawać elektrony w celu stworzenia wiązania koordynacyjnego z metalem. Takie połączenie skutecznie przeciwdziała oddziaływaniom metalu z podobnymi grupami funkcyjnymi enzymów i innych białek, koenzymów, nukleofili komórkowych i błon komórkowych.

Poza usuwaniem metalu wywierającego wpływ toksyczny na organizm niektóre związki chelatujące (jak wapniowy-EDTA używany do leczenia zatrucia ołowiem) mogą nasilać wydalanie ważnych kationów jak cynk czy miedź. Ten efekt uboczny ma rzadko znaczenie kliniczne podczas ograniczonego czasu charakteryzującego większość terapii chelatacyjnych.

Rycina 58-1. Sole i twory chelatacyjne EDTA (etylenodiaminotetraoctan; etylenediaminetetraacetate). A: W roztworze dwusodowej soli EDTA, jony sodu i wodoru są chemicznie i biologicznie dostępne. B: W roztworze wapniowo-disodo-EDTA wapń jest związany wiązaniami koordynacyjno-kowalencyjnymi z azotami, ale również zwykłymi wiązaniami jonowymi. Jony wapnia są skutecznie usuwane z roztworu. C: W związku chelatacyjnym ołów-EDTA ołów jest otoczony pięcioma heterocyklicznymi pierścieniami. (Zmodyfikowano i powielono za zgodą z Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th Ed. Wydane przez Lange Medical Publications. McGraw-Hill, 1980)

W niektórych przypadkach działanie mobilizujące metal będące efektem terapeutycznym związku chelatacyjnego może nie tylko nasilać wydalanie metalu (co jest efektem pożądanym), ale także powodować redystrybucję części metalu do innych ważnych organów. Przykładem może być dimerkaptoprol (BAL) który przemieszcza rtęć i arsen do mózgu jednocześnie nasilając wydalanie tych metali z moczem. Pomimo faktu, iż kilka związków chelatujących może mobilizować kadm, ich tendencja do redystrybucji kadmu do nerek i powodowania nefrotoksyczności pozbawia je wartości terapeutycznej w zatruciu kadmem.

W większości przypadków zdolność związków chelatujących do zapobiegania lub zmniejszania efektów zatrucia metalami wydaje się największa w przypadku zastosowania ich jak najszybciej po ostrym narażeniu na dany metal. Użycie związków chelatujących na kilka dni lub tygodni od zakończenia narażenia, lub ich użycie w leczeniu przewlekłego narażenia, może być nadal związane ze zwiększeniem wydalania metalu ciężkiego. Jednakże wpływ takiego zwiększenia wydalania na zmniejszenie objawów patologicznych może być ograniczony.

Najważniejsze związki chelatujące używane obecnie w Stanach Zjednoczonych opisano poniżej.

DIMERKAPROL (2,3-DIMEKAPTOPROPRANOLOL, BAL)

Dimercaprol (Rycina 58-2), oleista, bezbarwna ciecz z silnym zapachem merkaptanu (hydrosiarczku - zapach przypominający zapach czosnku) został stworzony w Wielkiej Brytanii podczas Drugiej Wojny Światowej jako antidotum na trujący, zawierający arsen gaz bojowy nazywany luizytem. W związku z tym dimerkaprol znany jest jako Brytyjski anty-Luizyt lub BAL. Wodne roztwory dimerkaprolu są nietrwałe i łatwo się utleniają, produkowany jest on więc jako 10% roztwór w oleju arachidowym i musi być podawany w często bolesnych wstrzyknięciach domięśniowych.

W badaniach na zwierzętach dimerkaprol zapobiega i odwraca powodowane przez arsen zahamowanie enzymów zawierających siarkę, i jeśli zostanie podany dostatecznie szybko po ekspozycji, może chronić przed śmiertelnym wpływem organicznych i nieorganicznych związków arsenu. Dane z badań na ludziach wskazują, że zwiększa on wydalanie arsenu oraz ołowiu, i może w związku z tym być użyteczny w leczeniu ostrej ekspozycji na arsen, ołów i rtęć.

Wskazania i toksyczność

Dimerkaprol jest dopuszczony przez FDA (Food and Drug Administration) jako pojedynczy lek w ostrym zatruciu arsenem oraz rtęcią nieorganiczną i w leczeniu ciężkiego zatrucia ołowiem w połączeniu z wapniowo-disodowym-EDTA (EDTA; patrz niżej). Istnieją ograniczone dane dotyczące jego biotransformacji u ludzi; podany domięśniowo dimerkaprol wydaje się być łatwo wchłaniany, metabolizowany i wydalany drogą nerkową w ciągu 4-8 godzin. Badania na zwierzętach wskazują, że może on także podlegać wydalaniu z żółcią, ale rola tej drogi u ludzi i inne szczegóły jego biotransformacji są niepewne.

Przy zastosowaniu dawek terapeutycznych, podanie dimerkaprolu wiąże się z dużą częstością działań niepożądanych takich jak nadciśnienie, tachykardia, nudności, wymioty, łzawienie, ślinotok, gorączka (szczególnie u dzieci) i ból w miejscu wstrzyknięcia. Jego zastosowanie wiązało się również z występowaniem trombocytopenii i przedłużonego czasu protrombinowego - czynników mogących ograniczać podanie domięśniowe z uwagi na ryzyko powstania krwiaka w miejscu wstrzyknięcia. Pomimo swojego ochraniającego wpływu u zwierząt z ostrym zatruciem, dimerkaprol może przemieszczać arsen i rtęć do ośrodkowego układu nerwowego i nie jest zalecany w leczeniu zatruć przewlekłych. Rozpuszczalne w wodzie analogi dimerkaprolu - DMSA i DMPS - mają wyższe indeksy terapeutyczne i zastąpiły dimerkaprol w wielu wskazaniach.

Rycina 58-2. Budowa chemiczna kilku związków chelatujących. Feroksamina (ferrioxamine) bez przyłączonego żelaza nazywana jest deferoksaminą. Pokazano ją tutaj by zaprezentować grupy funkcyjne; żelazo jest w istocie otoczone 'klatką' tego związku. Struktury kompleksów chelatacyjnych dimerkaprolu, DMSA, penicylaminy i DMPS (patrz tekst) nie zostały przedstawione i mogą obejmować tworzenie mieszanych dwusiarczków z aminokwasami. (Zmodyfikowano i powielono za zgodą z Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th ed. McGraw-Hill, 1980)

KWAS 2,3-DIMERKAPTUROBURSZTYNOWYM (DIMERCAPTOSUCCINIC ACID, DMSA, SUCCIMER)

DMSA jest rozpuszczalnym w wodzie analogiem dimerkaprolu. Podobnie jak dimercaprol wykazuje on skuteczność - w badaniach na zwierzętach - w zapobieganiu i odwracaniu wywoływanego przez metale zahamowania enzymów zawierających reszty sulfhydrylowe i ochronie przed śmiertelnym działaniem ostrego zatrucia arsenem. U ludzi leczenie DMSA związane jest ze zwiększeniem wydalania ołowiu z moczem i zmniejszeniem jego stężenia we krwi. Może także zmniejszać ilość rtęci w nerce, kluczowym organie w zatruciu nieorganicznymi związkami rtęci. W Stanach Zjednoczonych DMSA jest dostępny wyłącznie w formie doustnej, jednakże w innych krajach używano również z powodzeniem form dożylnych. Jest szybko ale również nieprzewidywalnie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Szczytowe poziomy we krwi pojawiają się po około 3 godzinach. Związek łączy się w organizmie z aminokwasem cysteiną tworząc mieszane dwusiarczki w stosunku 1:1 i 1:2, prawdopodobnie w nerkach i to te kompleksy mogą być właśnie aktywnymi związkami chelatującymi. Czas półtrwania przekształconego DMSA wynosi w przybliżeniu 2-4 godzin.

Wskazania i toksyczność

DMSA jest obecnie dopuszczony przez FDA do leczenia dzieci ze stężeniami ołowiu we krwi przekraczającymi 45µg/dL, jednakże jest również często stosowany u dorosłych. Najczęściej podaje się go 3 razy dziennie, doustnie w dawce 10mg/kg masy ciała. Skuteczność podanego doustnie DMSA w obniżaniu stężeń ołowiu we krwi jest porównywalna do pozajelitowego podania EDTA więc w dużej mierze zastąpił on EDTA u pacjentów ambulatoryjnych, u których występuje dobre wchłanianie leku. Jednakże pomimo wykazanej zdolności zarówno DMSA jak i EDTA do zwiększania wydalania ołowiu, ich użyteczność w odwracaniu toksyczności ołowiu oraz polepszaniu rokowania wymaga jeszcze przeprowadzenia kontrolowanego placebo badania klinicznego. W oparciu o jego ochronne działanie przeciw arsenowi u zwierząt i zdolność mobilizacji rtęci z nerek, DMSA bywa również używany w leczeniu zatruć arsenem i rtęcią. DMSA było dobrze tolerowane w ograniczonych badaniach klinicznych. Ma pomijalny wpływ na pulę wapnia, magnezu i żelaza w organizmie. Powoduje niewielkie nasilenie wydalania cynku z moczem, jednakże ten efekt ma znikome znaczenie kliniczne. Najczęściej zgłaszanymi objawami ubocznymi, występującymi u mniej niż 10% pacjentów są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak brak łaknienia, nudności, wymioty i biegunka. U mniej niż 5% pacjentów zgłaszano występowanie wysypek, wymagających niekiedy odstawienia leku. Niewielkie i odwracalne podwyższenie aktywności aminotransferaz obserwowano u 6-10% pacjentów, zgłaszano również pojedyncze przypadki umiarkowanej neutropenii.

WAPNIOWO-DISODOWEY-EDTA (Ca-Na₂ -ETYLENODIAMINOTETRAOCTAN)

Kwas etylenodiaminotetraoctowy (Rycina 58-1) jest skutecznym związkiem chelatującym wiele dwu- i trójwartościowych metali in vivo. W celu zapobiegania potencjalnie zagrażającemu życiu zmniejszeniu poziomów wapnia, lek powinien być podawany jako sól wapniowo-dwusodowa. EDTA stosunkowo słabo przenika przez błony komórkowe, w związku z tym chelatuje znacznie skuteczniej jony metali występujące zewnątrzkomórkowo niż wewnątrzkomórkowo.

Wysoko zjonizowany, polarny charakter EDTA ogranicza jego wchłanianie doustne. Co więcej, podanie doustne może zwiększać wchłanianie ołowiu z jelita. W związku z tym EDTA powinno być podawane we wlewie dożylnym. U pacjentów z zachowaną funkcją nerek EDTA jest gwałtownie wydalane przez filtrację kłębuszkową; połowa podanej dawki pojawia się w moczu w ciągu godziny od wstrzyknięcia. EDTA mobilizuje ołów z tkanek miękkich, powodując znaczne zwiększenie wydalania ołowiu z moczem i odpowiadające mu zmniejszenie stężenia ołowiu we krwi. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie leku, a co za tym idzie również jego zdolność mobilizacji metali, może być opóźniona.

Wskazania i toksyczność

Wapniowo-disodowe-EDTA jest wskazane głównie w terapii chelatacyjnej ołowiu, jednakże może być również użyteczne w zatruciach cynkiem, manganem i niektórymi radionuklidami. Pomimo wielu doniesień w literaturze medycyny alternatywnej EDTA nie wykazuje skuteczności w leczeniu miażdżycy.

Ponieważ lek i zmobilizowany metal są wydalane z moczem, lek jest względnie przeciwwskazany u pacjentów w anurii. W takich przypadkach opisywano zastosowanie małych dawek EDTA w połączeniu z hemodializą lub hemofiltracją. Zgłaszano występowanie neurotoksyczności po zastosowaniu EDTA, jednakże w większości przypadków można temu zapobiec poprzez utrzymywanie właściwej diurezy, unikanie nadmiernych dawek i ograniczenie czasu leczenia do 5 lub mniej kolejnych dni. Stosowanie EDTA może wywołać chwilowy niedobór cynku o nieznanym dotąd znaczeniu klinicznym. Analogi EDTA, sole wapniowe i cynkowo-dwusodowe kwasu dietylenotriaminopięciooctowego (diethylnetriaminepentaacetic acid, DTPA) są używane do usuwania uranu i niektórych radioizotopów transuranowych, i w roku 2004 zostały dopuszczone przez FDA do leczenia skażenia plutonem (Pu), amerykiem (Am) i kiurem (Cm).

KWAS DIMERKAPTOPROPANO-1-SULFONOWY (DMPS, UNITHIOL)

DMPS, związek dwumerkaptanowy będący rozpuszczalnym w wodzie analogiem dimerkaprolu był dostępny w oficjalnych spisach w Rosji i innych państwach bloku wschodniego od 1958 a w Niemczech od 1976 roku. Od roku 1999 był legalnie dostępny w aptekach tworzących leki recepturowe w Stanach Zjednoczonych. DMPS może być podawany doustnie i dożylnie. Biodostępność drogą doustną wynosi około 50%, a szczytowe poziomy leku w osoczu pojawiają się po około 3.7 godziny. Ponad 80% dawki podanej drogą dożylną jest wydalane z moczem głównie jako cykliczne siarczki DMPS. Czas półtrwania dla całego DMPS (lek macierzysty i jego produkty transformacji) wynosi około 20 godzin. DMPS ma działanie ochronne przeciwko toksycznemu działaniu rtęci i arsenu w modelach zwierzęcych i zwiększa wydalanie rtęci, arsenu i ołowiu u ludzi.

DMPS

Wskazania i toksyczność

DMPS nie ma wskazań zarejestrowanych przez FDA, jednakże badania eksperymentalne jego profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego sugerują, że ma on przewagę nad domięśniowym dimerkaprolem i doustnym DMSA w początkowym leczeniu masywnego, ostrego zatrucia rtęcią i arsenem. Wodne roztwory DMPS (zwykle 50mg/ml w jałowej wodzie) mogą być podawane w dawkach 3-5mg/kg co 4 godziny w powolnym wlewie dożylnym trwającym 20 minut. Jeśli kilka dni leczenia ustabilizuje stan układu sercowo-naczyniowego i pokarmowego, możliwe jest przejście na drogę doustną w dawce 4-8mg/kg co 6-8 godzin. Doustny DMPS może być także alternatywą dla doustnego DMSA w leczeniu zatrucia ołowiem.

DMPS ma małą ogólną częstość działań niepożądanych (poniżej 4%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami są samoograniczające się zmiany skórne (osutki polekowe lub pokrzywka), jednakże zgłaszano również pojedyncze przypadki poważnych działań alergicznych jak rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona. Z uwagi na fakt, że dożylne podanie DMPS może spowodować rozszerzenie naczyń i obniżenie ciśnienia, powinien on być podawany przez okres 15-20 minut.

PENICYLAMINA (D-DIMETYLOCYSTEINA)

Penicylamina (Rycina 58-2) jest białą, krystaliczną, rozpuszczalną w wodzie pochodną penicyliny. D-penicylamina jest mniej toksyczna od izomeru L i dlatego jest preferowaną formą terapeutyczną. Penicylamina jest dobrze wchłaniana z jelita i oporna na rozkład metaboliczny.

Wskazania i toksyczność

Penicylamina jest stosowana głównie w leczeniu zatrucia miedzią lub w celu zapobiegania gromadzeniu miedzi w chorobie Wilsona (degeneracja wątrobowo-soczewkowa). Bywa także czasem stosowana w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (patrz Rozdział 36). Jej zdolność do zwiększania wydalania ołowiu i rtęci z moczem spowodowała, że była ona czasem używana u pacjentów ambulatoryjnych z zatruciami tymi metalami, jednakże DMSA, z uwagi na większy potencjał mobilizacji metali i mniejszą częstość działań niepożądanych, zastąpiło penicylaminę w tych wskazaniach.

Działania niepożądane obserwowano u jednej trzeciej pacjentów otrzymujących penicylaminę. Reakcje nadwrażliwości obejmują wysypki, świąd i gorączkę polekową, a lek powinien być używany z najwyższą ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z wywiadem w kierunku alergii na penicyliny. Zgłaszano również neurotoksyczność z białkomoczem, a przedłużone podawanie leku może prowadzić do niewydolności nerek. Przy przedłużonym podawaniu może pojawić się pancytopenia. Niedobór pirydoksyny jest częstym efektem toksycznym przy innych formach leku, jednakże jest rzadko obserwowany przy stosowaniu formy D. Forma acetylowana, N-acetylopenicylamina, była używana eksperymentalnie w zatruciach rtęcią i miała większą zdolność mobilizacji metali, jednakże nie jest ona dostępna w sprzedaży.

DEFEROKSAMINA

Deferoksamina jest izolowana ze szczepu Streptomyces pilosus. Wiąże ona łatwo żelazo, natomiast inne ważne kationy bardzo słabo. Co więcej, konkuruje ona o wiązanie żelaza luźno związanego w białkach przenośnikowych (hemosyderyna i ferrytyna), podczas gdy nie wiąże żelaza związanego biologicznie jak żelazo w cytochromach mikrosomalnych i mitochondrialnych oraz hemoproteinach. Co za tym idzie jest lekiem z wyboru w pozajelitowej terapii zatrucia żelazem (patrz Rozdziały 33 i 59). Deferoksamina w połączeniu z hemodializą może być również skuteczna leczeniu zatrucia glinem przy niewydolności nerek. Deferoksamina jest słabo wchłaniana po podaniu doustnym i przy podaniu tą drogą może nasilać wchłanianie żelaza. Powinna więc być podawana domięśniowo lub najlepiej dożylnie. Uważa się, że podlega ona biotransformacji, szczegóły nie są jednak znane. Kompleksy deferoksaminy z żelazem są wydalane z moczem i mogą nadawać mu pomarańczowo-czerwony kolor.

Szybkie podanie dożylne może wywoływać spadki ciśnienia. Obserwowano również niepożądane reakcje idiosynkrazji jak uderzenia gorąca, dyskomfort w jamie brzusznej i wysypki. U niektórych pacjentów otrzymujących wlewy deferoksaminy trwające dłużej niż 24 godziny obserwowano czasem powikłania płucne (na przykład ostrą niewydolność oddechową), natomiast u pacjentów otrzymujących leczenie długoterminowe w przebiegu przeładowania żelazem (na przykład w talasemii) obserwowano objawy neurotoksyczności i zwiększonej wrażliwości na niektóre zakażenia (na przykład Yersinia enterocolitica).

DEFERASIROKS

Deferasiroks jest trójwalentnym chelatorem o dużym powinowactwie do żelaza i małym powinowactwie do innych metali jak cynk i miedź. Jest aktywny po podaniu doustnym i dobrze wchłaniany. Wiąże żelazo we krwi, a kompleksy są wydalane z żółcią. Deferasiroks został ostatnio dopuszczony w leczeniu doustnym przeładowania żelazem spowodowanego przetoczeniami krwi, będącego problemem w leczeniu talasemii i zespołu mielodysplastycznego.

BŁĘKIT PRUSKI (HEKSACYJANOŻELAZIAN ŻELAZOWY)

Heksocyjanożelazian żelazowy (nierozpuszczalny błękit pruski) jest uwodnionym krystalicznym związkiem w którym atomy Fe^II i Fe^III są koordynacyjnie powiązane z grupami cyjanowymi w sześcienną sieć krystaliczną. Pomimo, iż był on używany jako barwnik przez ponad 300 lat, dopiero około 3 dekady temu odkryto jego potencjalną użyteczność jako związku chelatacyjnego. Związek ten ma wysokie powinowactwo do niektórych wielowartościowych kationów jak cez czy tal, głównie poprzez wymianę jonową, ale także poprzez mechaniczne uwięzienie i adsorpcję. Podany doustnie, błękit pruski wchłania się słabo (poniżej 1%). Z uwagi na fakt, że kompleksy z talem i cezem są niewchłaniane, podanie doustne leku zmniejsza wchłanianie oraz przerywa krążenie wątrobowo-jelitowe tych kationów, tym samym przyspieszając ich wydalanie z kałem. W serii przypadków klinicznych użycie błękitu pruskiego było związane ze zmniejszeniem biologicznego czasu półtrwania (co za tym idzie retencji w organizmie) radioaktywnego cezu i talu.

Wskazania i toksyczność

W roku 2003 FDA dopuściło błękit pruski w leczeniu skażenia radioaktywnym cezem (Cs¹³⁷) i zatruciem solami talu. Dopuszczenie było podyktowane obawą szerokiego narażenia ludności na cez promieniotwórczy w przypadku użycia przez terrorystów urządzenia rozpraszającego związek promieniotwórczy (tak zwanej 'brudnej bomby'). Lek jest częścią strategicznej rezerwy narodowej leków i środków medycznych (w Stanach Zjednoczonych, przyp. tłum.) utrzymywany przez Center for Disease Control and Prevention (http://www.bt.cdc.gov/stockpile/#material) (Uwaga: pomimo, iż rozpuszczalne formy błękitu pruskiego jak sól potasowa heksacyjanożelazianu żelazowego mogą mieć większą skuteczność w zatruciach talem, jedynie jego nierozpuszczalna forma jest obecnie dostępna w lecznictwie).

Po narażeniu na Cs¹³⁷ lub sole talu, zalecana dawka dla osoby dorosłej wynosi 3g doustnie trzy razy dziennie; odpowiednio dawka pediatryczna (2-12 lat) wynosi 1g doustnie trzy razy dziennie. Seryjne pomiary radioaktywności w moczu i kale (Cs¹³⁷) lub stężenia talu w moczu mogą pomóc określić czas trwania leczenia. W miarę potrzeby w razie wystąpienia ostrej choroby popromiennej (Cs¹³⁷) lub toksyczności ogólnej talu powinno być stosowane leczenie wspomagające.

Stosowanie błękitu pruskiego nie wiązało się z istotnymi działaniami ubocznymi. Niekiedy może wystąpić zatwardzenie, które powinno być leczone środkami przeczyszczającymi lub zwiększeniem ilości błonnika w diecie.

'magiczna kula' Paula Ehrlicha stosowana w leczeniu kiły (arsphenamine; Salvarsan) była związkiem arsenu

ROZDZIAŁ 58 ZATRUCIA METALAMI CIĘŻKIMI I ZWIĄZKI CHELATUJĄCE / 13

---