NEUROPROTEKCJA
Cele neuroprotekcji
Ochrona i przetrwanie komórki
Procesy regeneracji
Przywrócenie utraconej struktury i funkcji
Neuroprotekcja w neurologii - potencjalne możliwości
Udar mózgu (niedokrwienie)
Padaczka
Schorzenia neurodegeneracyjne
Urazy czaszkowo-mózgowe
Niedokrwienna penumbra
Obszar na pograniczu strefy nieodwracalnej martwicy niedokrwiennej - przepływ mózgowy krwi w zakresie 10- 20 mL/100g/min.
Komórki są pozbawione zdolności przewodzenia bodźców i komunikowania się, ale błona komórkowa zachowała integralność i funkcję homeostazy (neurony mogą być potencjalnie ocalone - „time is brain”)
Obszar dynamicznie zmieniający się w czasie i przestrzeni
Obrazowanie: PET oraz MRI (met. DWI + PWI)
Zjawisko reperfuzji („reperfusion injury”)
Oprócz ratowania komórek może mieć działanie niekorzystne
Napływ wody i czynników osmotycznie czynnych - nasilenie obrzęku naczyniopochodnego
Napływ O2 - produkcja wolnych wodników tlenowych
Napływ kom. krwi (np. neutrofile) - dalsze uszkodzenie niedokrwienne
Procesy biochemiczne w ognisku niedokrwiennym
Ekscytotoksyczność (neurony pozbawione tlenu i glukozy, depolaryzacja, presynaptycznie uwolnienie glutaminianu)
Masywny wzrost stężenia Ca w komórce
Uwalnianie jonów Zn do synapsy
Produkcja wolnych rodników tlenowych
Kwasica
Zmieniona ekspresja genów
Szerzenie się depolaryzacji
Stan zapalny (zjawisko opóźnione godziny do kilku dni od niedokrwienia)
Apoptoza/ Nekroza
Apoptoza
- zaprogramowana” śmierć komórki (aktywna rola, produkcja białek)
- regulacja cyklu komórkowego (kompleksy cyklin i cyklinaz), przeżycia komórki i
odpowiedzi na zniszczenie DNA
- inicjacja procesów naprawczych DNA
- proces fizjologiczny (np. embriogeneza, komórki kosmków jelitowych) oraz patologiczny
- nadmierna - atrofia (np. ch. neurozwyrodnieniowe PD, HD, AD)
- niedostateczna - hyperplazja (npl)
Leki o potencjalnym działaniu neuroprotekcyjnym
Antagoniści kanałów wapniowych
Antagoniści receptorów NMDA
Antagoniści receptorów AMPA
Agoniści kwasu GABA
Inhibitory MAO-B
Pochłaniacze wolnych rodników i antyoksydanty
Blokery enzymów proteolitycznych
Przeciwciała p/międzykomórkowym cząsteczkom adhezyjnym
Leki nootropowe
Statyny i inne
Antagoniści kanałów wapniowych
Zmniejszenie napływu wapnia do wnętrza komórki przez napięciowo-zależne kanały Ca
Nimodypina (pochodna dihydropirydyny, blokuje kanały Ca typu L) - bad. VENUS (podanie doustne do 6 h) oraz INWEST (podanie dożylne, spadek RR, wzrost śmiertelności)
Flunarizina, Isradypina - nieskuteczne
Antagoniści receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianu)
Zmniejszają napływ wapnia do neuronu drogą postsynaptycznych kanałów Ca zależnych od agonistów; ograniczają obszar zawału w modelach doświadczalnych do 70%
Kompetycyjni (selfotel, fosfoniany)
Niekompetycyjni (cerestat, dekstrometorfan, fencyklidyna, ketamina, riluzol, amantadyna, memantyna, magnez)
Magnez: IMAGES (dobrze tolerowany, mniej wczesnych zgonów ?)
Antagoniści receptorów AMPA
(alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolu kwasu propionowego)
Zapobiegają napływowi Na do komórki przez blokadę R AMPA/ kainatowego, depolaryzacji i następczemu przechodzeniu Ca do komórki
NBQX , MPQX
Agoniści kwasu GABA
stabilizacja potencjału spoczynkowego błonowego, hiperpolaryzacja oraz ograniczenie depolaryzacji
klometiazol, muscimol
Leki nootropowe
Piracetam - działanie wielokierunkowe
pochodna kwasu gamma-aminomasłowego
przywrócenie czynności błon komórkowych i funkcji od nich zależnych
działanie regeneracyjne w ogniskowym niedokrwieniu
wpływ na plastyczność mózgu, działanie przeciwdrgawkowe
randomizowane badanie z grupą kontrolną (PASS - n.927) - brak skuteczności
Inne leki i substancje w neuroprotekcji
Pochodne amfetamin (D-amfetamina)
wzrost uwalniania NA, DA i serotoniny z zakończeń noradrenergicznych, powstawanie dendrytów i synaptogeneza (poprawa pamięci)
Estrogeny
Blokery en. proteolitycznych- kalpainy (AK 275)
Techniki molekularne - hamowanie protoonkogenów (c-fos, c-jun)
Inhibitory MAO-B - selegilina, budypina
Czynniki wzrostu (bFGF, BDNF, ILGF, OP-1)
1,6 -bis(fosfocholino)-heksan (niskocząsteczkowy inhibitor b.CRP)
Polimorfizm genu transportera glutaminianu EAAT2 (błona komórkowa)
Ksenon (nietoksyczny gaz anestezjologiczny - encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna)