PIERWOTNE GLOMERULOPATIE

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE IMMUNOLOGICZNY PROCES ZAPALNY W KŁĘBUSZKACH NERKOWYCH

1. W większości przypadków nieznane (tzw. Idiopatyczne kłębuszkowe zapalenie nerek);

2. Antygeny bakteryjne - paciorkowce, dwoinka zapalenia płuc, gronkowiec złocisty, pałeczka duru brzusznego;

3. Antygeny wirusowe - HBV, HCV, Echo, Coxackie, odra, ospa wietrzna;

4. Antygeny pasożytnicze - Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Schistosoma mansoni, Toxoplasma gondii;

5. Inne - grzyby (np.. Candida albicans), riketsje, antygeny nowotworowe, chlorek rtęci, sole złota, penicylamina

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE IMMUNOLOGICZNY PROCES ZAPALNY W KŁĘBUSZKACH NERKOWYCH

1. Odkładanie się antygenów w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych i tworzenie się kompleksów immunologicznych in situ;

2. Tworzenie się kompleksów immunologicznych w krążeniu, a następnie ich odkładanie się w kłębuszkach nerkowych;

3. Krzyżowa reakcja przeciwciał przeciwko antygenom z antygenami błony podstawnej kłębuszków nerkowych;

4. Zmiana antygenowości IgG pod wpływem neuramidazy bakteryjnej z wytworzeniem autoprzeciwciał i kompleksów immunologicznych;

5. Bezpośrednie uszkodzenie ściany włośniczek kłębuszkowych (bez tworzenia się kompleksów immunologicznych) wskutek działania tzw. kompleksu ataku błonowego (membrane attack complex - MAC): są to końcowe produkty aktywacji komplementu - składowe C5b-C9

MOŻLIWE MECHANIZMY ZAPALNEGO USZKODZENIAKŁĘBUSZKÓW NERKOWYCH

Charakteryzuje się nagłym wystąpieniem klinicznych objawów uszkodzenia kłębuszków nerkowych, które pod względem morfologicznym cechuje się rozlanym rozplemem komórek śródbłonkowych i komórek mezangium + napływ komórek zapalnych (głównie neutrofile). To choroba kompleksów immunologicznych - 2 hipotezy - aktywacja dopełniacza - uszkodzenie GBM

OSTRE (POPACIORKOWCOWE) KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK

Rozwija się najczęściej w następstwie zakażenia paciorkowcami β - hemolizującymi typu A:

• Dróg oddechowych - szczepy 12, 1, 2, 4, 25 i 18

• Skóry - szczepy 49, 55, 77 i 60Naj

Najczęstsze antygeny paciorkowcowe odgrywające rolę w rozwoju ostrego (popaciorkowcowego) k.z.n. to: endostreptozyna, proteinaza kationowa, antygen związany ze streptokinazą.

OSTRE (POPACIORKOWCOWE) KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK

Wystąpienie ostrego (popaciorkowcowego) k.z.n jest poprzedzone zakażeniem paciorkowcowym, po którym następuje okres utajenia:

• po zakażeniu dróg oddechowych - 6-12 dni, średnio 10 dni

• po zakażeniach skóry - 3-6 tygodni

PRZEBIEG OSTREGO (POPACIORKOWCOWEGO) k.z.n.

• najczęściej subkliniczny;

• rzadziej w postaci ostrego zespołu nefrytycznego [triada Addisa] (obrzęki, nadciśnienie tętnicze, zmiany w moczu -krwinkomocz, wałeczki erytrocytarne, białkomocz);

• czasem może dojść do transformacji w gwałtownie

postępujące k.z.n.

• ew. oliguria

WSKAZANIA DO BIOPSJI NERKI W OSTRYM k.z.n.

• Masywny białkomocz w ostrej fazie choroby, zwłaszcza przy prawidłowym stężeniu C3 w surowicy krwi.

• Narastanie stężenia kreatyniny w surowicy krwi.

• Utrzymywanie się niskiego stężenia C3 w surowicy krwi po

6-8 tygodniach.

• Współistnienie objawów pozanerkowych (zmiany skórne, zapalenie stawów, zapalenie naczyń, krwioplucie)

LECZENIE OSTREGO (POPACIORKOWCOWEGO)k.z.n.

żaden sposób leczenia nie wpływa na przebieg schorzenia i gojenie się zmian w kłębuszkach. Leczenie jest ukierunkowane na likwidowanie objawów.

1. Antybiotyk (penicyliny lub makrolidy) - stosuje się w celu usunięcia źródła antygenów paciorkowcowych i zapobieżenia rozpowszechnianiu się nefrytogennych szczepów paciorkowca w

otoczeniu chorego

2. Ograniczenie spożycia soli i wody

3. Leki moczopędne

4. Leki hipotensyjne

5. Leżenie w łóżku - do czasu ustąpienia obrzęków i nadciśnienia tętniczego.

6. Usunięcie ognisk zakażenia - po 6 tygodniach od ustąpienia ostrych objawów choroby pod osłona penicyliny.

SUBMIKROSKOPOWE KŁEBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK

Występuje najczęściej u dzieci w wieku 2 - 16 lat. U dorosłych stanowi

20 - 25% przypadków idiopatycznego zespołu nerczycowego.

Przyczyny:

1. Idiopatyczne

2. Wtórne:

a. choroby alergiczne ( w tym alergia pokarmowa)

b. choroby nowotworowe - ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, rak nerki

c. niektóre leki - niesterydowe leki przeciwzapalne, ampicylina, sole litu

Patogeneza submikroskopowego kłębuszkowego zapalenia nerek jest niejasna.

U podstaw choroby leży prawdopodobnie obecność czynnika produkowanego przez pobudzone limfocyty T, który zobojętnia ujemny ładunek błony podstawnej kłębuszka nerkowego, co prowadzi do zwiększenia

przepuszczalności tej błony dla białek.

Objawy kliniczne submikroskopowego kłębuszkowego zapalenia nerek:

1. masywny białkomocz, niekiedy poprzedzany infekcją.

2. przesięki do jam ciała

3. rzadziej towarzyszy krwinkomocz lub krwiomocz.

4. nadciśnienie tętnicze u ok. 20% chorych

5. oligowolmia może doprowadzić do ostrej niewydolności nerek

6. powikłania zakrzepowe (obniżenie stężenia plazminogenu i antytrombiny III w surowicy krwi)

7. skłonność do zakażeń

8. u dzieci zaburzenia wzrostu

Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek przebiega z remisjami (często samoistnymi) i nawrotami (często kilkakrotnymi).

Leczenie submikroskopowego k.z.n.

Podajemy encorton 60 mg/m2/dobę (do 80 mg/d) przez 4-6 tygodni. Jeśli białkomocz wyraźnie

zmniejsza się, to później encorton stosujemy w dawce 40 mg/m2/dobę co drugi dzień przez 4-6 tygodni.

Submikroskopowe k.z.n. sterydooporne i sterydozależne

W sterydooporności stosujemy cyklofosfamid 2 mg/kg/d lub cyklosporynę A 5 mg/kg/d z encortonem.

W sterydozależności stosujemy:

1. cyklofosfamid 2 mg/kg/d przez 8 tygodni lub chlorambucil 0,15 mg/kg/d z enkortonem

2. cyklosporynę A 5 mg/kg/d

3. Lewamisol (?)

Charakteryzuje się szybkim pogarszaniem się czynności wydalniczej nerek - zwykle 50% spadek GFR w ciągu 3 miesięcy, zaś w obrazie histopatologicznym biopunktatu nerek - morfologicznie: rozplemowe zewnątrz włośniczkowe KZN z rozległym tworzeniem półksiężyców (zwykle obejmujących ponad 50% kłębuszków).

GWAŁTOWNIE POSTĘPUJĄCE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK (RPGN)

U podstaw gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek leżą trzy różne mechanizmy uszkodzenia kłębuszków nerkowych:

1. Choroba anty - GBM - złogi przeciwciał IgG (10 - 20% wszystkich przypadków). Kiedy skojarzona jest z krwotokiem płucnym, nazywa się zespołem Goodpasture`a.

2. Wywołane kompleksami immunologicznymi (40% wszystkich przypadków) - złogi IgG i C3. Występuje najczęściej w przebiegu:

a. chorób układowych - toczeń układowy, plamica Schönleina - Henocha, nefropatia IgA, nefropatia błoniasta

b. niektórych chorób zakaźnych - WZW typu B i C, bakteryjne zapalenie wsierdzia, ropnie trzewne,

histoplasmoza

c. Stosowania leków - allopurinol, rifampicyna, D - penicylamina

3. „immunologicznie nieme” - zwykle towarzyszy obecność ANCA (przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów)

W diagnostyce różnicowej gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek istotne znaczenie mają:

1. biopsja nerki z badaniem histopatologicznym i immunohistopatologicznym

2. badania laboratoryjne:

• rtg klatki piersiowej

• posiewy krwi w wybranych przypadkach

• Stężenie C3 i C4 w surowicy krwi

• Miano hemolityczne komplementu CH50

• Przeciwciała przeciwjądrowe i anty - dsDNA

• Przeciwciała anty - GBM

• Przeciwciała ANCA

• krioglobuliny

Istotą choroby jest obecność autoprzeciwciał przeciwko niekolagenowej domenie NC1 łańcucha α3 kolagenu typu IV. Choroba występuje rzadko, ale daje wysoki odsetek wyleczeń pod warunkiem, Se prawidłowe leczenie zostanie wdrożone jak najszybciej. U około 1/3 chorych z przeciwciałami anty - GBM stwierdza się również przeciwciała ANCA (zwykle skierowane przeciwko mieloperoksydazie)

CHOROBA ANTY - GBM

Nawroty choroby anty - GBM występują dość rzadko. Mogą wystąpić samoistnie lub po ekspozycji na infekcję lub czynnik toksyczny. Przeszczepienie nerki należy rozważyć po 6 miesiącach od

chwili, kiedy przeciwciała anty - GBM stały się niewykrywalne. Po przeszczepieniu nerki choroba nawraca u 1-12% biorców. Dlatego chorzy ci wymagają dokładnego monitorowania w kierunku nawrotu choroby

Leczenie choroby anty-GBM wg protokołu Hammersmith Hospital

Prednisolon

Podawać doustnie 1 mg/kg m.c./d (maksimum 60 mg); obniżać dawkę, co tydzień do 20 mg przez 6 tygodni, a następnie wolniej; nie ma dowodów na korzystne działanie metyloprednisolonu dożylnie, który może zwiększać ryzyko zakażenia (możliwe stosowanie, jeśli wymiana osocza jest niedostępna)

Cyklofosfamid

Podawać doustnie 2 - 3 mg/kg m.c./d (zaokrąglić do najbliższych 50 mg; obniżyć do 2 mg/kg m.c./d u chorych powyżej 55 r.ż.); odstawić, jeśli liczba krwinek białych jest < 4000/µl i ponownie rozpocząć od niższej dawki, gdy liczba krwinek białych jest >4000/µl

Wymiana osocza

Codziennie, wymiana 4 l na 5% roztwór albuminy ludzkiej. U chorych poddanych jakiemukolwiek zabiegowi inwazyjnemu (np.. biopsji) lub u chorych z krwotokiem płucnym podawać 300 - 600

ml świeżego mrożonego osocza przez 3 dni. Wymianę osocza stosować prze 14 dni lub do całkowitego

zniknięcia przeciwciał; odstawić, jeśli liczba płytek krwi jest < 70 000/µl lub hemoglobina jest < 9 g/dl; obserwować w kierunku koagulopatii, hipokalcemii i hipokalemii.

Leczenie początkowe (2)

Leczenie choroby anty-GBM wg protokołu Hammersmith Hospital

Doustnie nystatyna i amfoterycyna (lub fluconazol) z powodu infekcji grzybiczej jamy ustnej i gardła; ranitydyna lub inhibitor pompy protonowej dla zapobieżenia posterydowemu owrzodzeniu żołądka; mała dawka cotrimoxazolu dla zapobiegania zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis carinii, rozważyć acyklowir jako profilaktykę zakażenia wirusem cytomegalii; rozważyć wapń / witaminę D dla zapobiegania osteoporozie.

Leczenie profilaktyczne

Leczenie podtrzymujące

Cyklofosfamid

Odstawić po 2 - 3 miesiącach; później nie potrzeba żadnych leków cytotoksycznych

Prednisolon

Obniżać dawkę powoli od 20 mg w 6 tygodniu; całkowicie odstawić po 6 miesiącach

BŁONIASTE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK

1. Idiopatyczne

2. Wtórne:

• infekcje - WZW typu B, kiła, malaria, zakażenia paciorkowcowe

• nowotwory - lite (płuco, okrężnica, odbytnica, Żołądek, nerka), chłoniaki

• choroby układowe - toczeń układowy, dermatitis herpetiformis, sarkoidoza, zespół Sjögrena.

• leki - niesterydowe leki przeciwzapalne, organiczne związki złota, D - penicylamina, probenecid

• różne - zakrzepy Żyły nerkowej, niedokrwistość sierpowato-komórkowa

Mechanizmy patogenetyczne błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek:

1. Podnabłonkowe odkładanie się kompleksów immunologicznych złożonych z antygenu (endogennego i/lub egzogennego) i przeciwciał o niskim powinowactwie

2. Podnabłonkowe odkładanie się krążącego przeciwciała reagującego z natywnym antygenem kłębuszkowym

3. Podnabłonkowe odkładanie się krążącego przeciwciała przeciwko antygenowi egzogennemu „usadowionemu” w przestrzeni podnabłonkowej

Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek może być pierwszym objawem choroby nowotworowej lub może wyprzedzać ja nawet o kilka lat. U każdego chorego po 40 roku życia z objawami błoniastego

kłębuszkowego zapalenia nerek należy podjąć czynności diagnostyczne w kierunku choroby nowotworowej.

Przebieg kliniczny błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek jest bardzo zmienny.

Na ogół ma przebieg przewlekły i wolno postępujący. Całkowita samoistna remisja może wystąpić nawet u 40% chorych z zespołem nerczycowym. Schyłkowa niewydolność nerek rozwija się u około 16% chorych po 5 latach.

1. Cyklofosfamid:

_ 1,5-2,5 mg/kg m.c./d doustnie przez 6 - 12 miesięcy w skojarzeniu z 1 - 2 mg/kg m.c./d prednisonu co drugi dzień przez pierwsze dwa miesiące. Gdy odpowiedź na leczenie stanie się widoczna, należy stopniowo zmniejszać dawkę prednisonu Dawka cyklofosfamidu powinna być tak dostosowana, aby utrzymać leukocytozę > 4500/µl. Nie należy stosować cyklofosfamidu metodą pulsacyjna dożylnie

2. Chlorambucil (schemat Ponticellego i wsp.):Metyloprednisolon metodą pulsacyjną 1 g dożylnie przez 3 dni, a następnie 0,4 mg/kg

m.c./d doustnie przez 27 dni. Chlorambucil 0,2 mg/kg m.c./d przez 28 dni.

Powyższy cykl powtarzać trzykrotnie z miesięcznymi przerwami przez łącznie 6 miesięcy.

_ Dawkę chlorambucilu dostosować tak, aby utrzymać leukocytozę > 4500/µl

Dawka cyklofosfamidu i chlorambucilu powinna być oparta na ocenie „suchej” masy ciała lub masie ciała przed zespołem nerczycowym, aby uniknąć objawów toksycznych ze strony szpiku kostnego

3. Cyklosporyna A

_ 4 - 6 mg/kg m.c./d w dwóch dawkach podzielonych przez 6 - 12 miesięcy. Dawkę należy

dostosować tak, aby utrzymać??????.

Można dodać, prednison 1 - 2 mg/kg m.c. co drugi dzień, ale po wystąpieniu odpowiedzi na leczenie należy dawkę stopniowo zmniejszać Zalecenia dotyczące leczenia farmakologicznego pierwotnego

błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek

BŁONIASTO - ROZPLEMOWE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK

A. Idiopatyczne:

Typ I Błoniasto-rozplemowe k.z.n.

Typ II Choroba gęstych złogów

Typ III Mieszane cechy błoniasto-rozplemowego k.z.n.i błoniastego k.z.n.

B. Wtórne:

(i) ze złogami immunologicznymi:

• zakażenia Krioglobulinemia (typ II i III), HBV, HCV,

EBV, HIV, zapalenie wsierdzia bakteryjne, malaria, mycoplasma

• choroby autoimmunizacyjne Toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena

• dysproteinemie Gammapatie monoklonalne, krioglobulinemia typu I i II, makroglobulinemia Waldeströma (ii) bez złogów immunologicznych:

• przewlekłe choroby wątroby Marskość wątroby, niedobór α1- antytrypsyny

• mikroangiopatie zakrzepowe HUS/TTP, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, popromienne

zapalenie nerek

Błoniasto-rozplemowe k.z.n. należy do najrzadziej występujących postaci k.z.n. Występuje u dzieci i młodych dorosłych - początek choroby ma miejsce zazwyczaj między 8 i 30 r.Ŝ. U dzieci ma najczęściej charakter idiopatyczny i występują wszystkie trzy typy. U dorosłych idiopatyczne błoniasto-rozplemowe k.z.n. jest najczęściej typu I lub III, zaś wtórne występuje najczęściej w przebiegu krioglobulinemii i zakażenia HCV.

W błoniasto-rozplemowym k.z.n. typu I dochodzi do pobudzenia głównie klasycznej drogi aktywacji komplementu - stwierdza się:

• obniżenie CH50

• prawidłowe lub obniżone stężenie C3 w surowicy krwi

• obniżone stężenie C4 w surowicy krwi W błoniasto-rozplemowym k.z.n. typu II pobudzona jest

alternatywna droga aktywacji komplementu - stwierdza się:

• obniżenie CH50

• obniżone stężenie C3 komplementu w surowicy krwi

• prawidłowe stężenie C4 komplementu w surowicy krwi

Idiopatyczne błoniasto-rozplemowe k.z.n. ma na ogół złe rokowanie. Choroba ma charakter postępujący, a remisje kliniczne zdarzają się wyjątkowo. U około 60% osób dorosłych po 5 latach od wykonania biopsji nerki zachodzi potrzeba rozpoczęcia leczenia nerko zastępczego. W przeszczepionej nerce nawraca u 20-30% chorych z typem I oraz u 80-90% chorych z typem II błoniasto rozplemowego k.z.n.

Leczenie błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek

1. U osób z idiopatycznym błoniasto-rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem nerek leczenie podejmuje się tylko u tych, u których białkomocz przekracza 3 g/dobę, w biopsji nerki stwierdza się zmiany w tkance śródmiąższowej lub, gdy czynność wydalnicza nerek jest upośledzona.

2. U dzieci z idiopatycznym błoniasto-rozplemowym k.z.n. z białkomoczem powyżej 3 g/dobę lub upośledzoną czynnością nerek odpowiedź może wystąpić po zastosowaniu glukokortukosteroidów w wysokich dawkach (enkorton 40 mg/m2 p.c. co drugi dzień) przez okres 6-12 miesięcy.

3. U dorosłych z idiopatycznym błoniasto-rozplemowym k.z.n. z białkomoczem powyżej 3 g/dobę lub upośledzoną czynnością nerek nalepy podjąć próbę leczenia dipyridamolem (225 mg/dobę) lub aspiryną (325 mg/dobę).

NEFROPATIA IgA

A. Idiopatyczna

Nefropatia IgA (choroba Bergera)

B. Wtórna:

• choroby układowe plamica Schönleina-Henocha, choroba trzewna, dermatitis herpetiformis, choroba

Crohna, łuszczyca, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Reitera

• Nowotwory rak płuca, krtani i trzustki, gammapatia monoklonalna IgA, mycosis fungoides

• Zakażenia toksoplazmoza, trąd, HIV

• Inne marskość wątroby poalkoholowa, immunotrombocytopenia rodzinna

Nefropatia IgA należy do najczęściej występujących postaci kłębuszkowego zapalenia nerek.

U chorych z nefropatią IgA wykazano liczne zaburzenia odporności humoralnej i komórkowej, które prowadzą do wzmożonej produkcji polimerycznej IgA, głównie IgA1. Jest to choroba kompleksów immunologicznych, których składnikiem jest immunoglobulina A, niekiedy również czynnik reumatoidalny.

Obraz kliniczny

Obraz kliniczny jest bardzo zmienny. Najczęściej występujący objaw to nawracający krwiomocz, który pojawia się zwykle po 24-48 godzinach od zakażenia dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego. Białkomocz jest zazwyczaj niewielki, zespół nerczycowy występuje rzadko. U 20-40% chorych obserwuje się nadciśnienie tętnicze. Rzadko nefropatia IgA może mieć przebieg gwałtownie postępujący z niewydolnością nerek. U większości chorych stężenie IgA w surowicy krwi jest podwyższone.

Przebieg kliniczny

Na ogół przebieg kliniczny nefropatii IgA jest łagodny. U chorych, u których obserwuje się rozwój niewydolności nerek, niewydolność ta postępuje wolno. Schyłkowa niewydolność nerek rozwija się po 10 latach u około 20% chorych. W przeszczepionej nerce nefropatia IgA nawraca w 40-60% przypadków, najczęściej w ciągu 5-6 lat po transplantacji.

OGNISKOWE SEGMENTALNE STWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW NERKOWYCH

Przyczyny:

1. Idiopatyczne

2. Wtórne:

a. w przebiegu zakażeń bakteryjnych i wirusowych (HBV, HCV,

HIV).

b. nefropatia refluksowa

c. niedokrwistość sierpowato komórkowa

d. u osób uzależnionych od heroiny

e. oligomeganephronia

f. u osób otyłych

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych objawia się białkomoczem i dość szybko narastającą niewydolnością nerek. Występuje częściej u mężczyzn w młodym wieku. U większości

chorych białkomocz prowadzi do rozwoju zespołu nerczycowego. U części chorych krwinkomocz i nadciśnienie tętnicze. Częściej występują nabyte wady cewkowe - glukozuria, aminoacyduria i fosfaturia.

Leczenie ogniskowego stwardnienia kłębuszków nerkowych

1. Przy białkomoczu nienerczycowym - inhibitory konwertazy angiotensyny i/lub antagoniści receptorów AT1

2. W zespole nerczycowym - metyloprednizolon po 0,5 g dożylnie przez

3 dni, potem enkorton 1 mg/kg m.c./d przez 2 - 3 miesiące, a następnie 0,5 mg/kg m.c./d do 12 miesięcy.

W przypadku sterydooporności należy rozważyć wybór jednego z następujących sposobów:

a. Cyklofosfamid 1-2 mg/kg m.c./d + enkorton 0,5 mg/kg m.c./d przez okres 2 lat

b. Cyklosporyna 3,5-6,0 mg/kg m.c./d + enkorton 0,5 mg/kg m.c./d co drugi dzień

c. Takrolimus 0,15 mg/kg m.c./d + enkorton 0,5 mg/kg m.c./d

W przypadku oporności na leczenie cyklosporyną lub takrolimusem - mykofenolan mofetilu

---