TPL II - WYKŁAD 6

06.11.2008r.

Technologia leku parenteralnego - Cd.

Mikrokapsułki, lizosomy

Substancje pomocnicze

• w skład preparatów do podania parenteralnego prócz substancji leczniczej oraz rozpuszczalnika wchodzi szereg dalszych substancji pomocniczych, których zadaniem jest zwiększanie ich trwałości:

• solubilizatory

• bufory

• przeciwutleniacze

• środki konserwujące

Naczynia i zamknięcia leków do podania parenteralnego

• opakowanie leków do podawania parenteralnego musi być hermetycznie zamknięte, dla należytego zabezpieczenia zawartości przed zainfekowaniem drobnoustrojami

• tworzywo opakowania nie powinno oddawać do roztworu żadnych składników, ani też chłonąć z roztworu rozpuszczalnych substancji (szkło, tworzywo sztuczne)

Naczynia na leki:

• jednodawkowe, „ampułki”

• wielodawkowe

• butelki na płyny infuzyjne

Zamykanie naczyń

• zatyczki gumowe z metalową zakrętką - kapsel

Przygotowywanie, mycie i sterylizacja szkła

• ten proces regulują oddzielne przepisy i wymagania:

• sposób mycia

• dopuszczalne detergenty

Podczas sączenia roztworów obowiązuje zasada klarowności i bezbarwności

• sączenie wstępne

• sączenie prowadzące do całkowitej klarowności

• sączenie wyjaławiające

Kontrola leków parenteralnych

• wizualna kontrola czystości i klarowności

• kontrola szczelności zamknięć

• kontrola ilości preparatu w naczyniu

• kontrola konserwacji roztworów i zawiesin

• kontrola wypełnienia gazem obojętnym

• kontrola jałowości

Mikrokapsułki, liposomy:

otrzymywanie, właściwości i zastosowanie

• Mikrokapsułkowanie

• stwarza duże możliwości wytwarzania nowoczesnych produktów o lepszej jakości

Sposobem mikrokapsułkowania można uzyskać:

• zamaskowanie smaku i zapachu rożnych substancji

• zmniejszanie lotności i palności związków

• zwiększanie trwałości preparatu przez:

• oddzielenie substancji wzajemnie reagujących

• przez ochronę tych substancji przed ujemnym wpływem czynników zewnętrznych - tlen, wilgoć, światło

• przekształcanie gazów i cieczy z pseudostałe substancje

• zmniejszenie toksyczności związków

• kontrolowane uwalnianie substancji z produktu, tj. przedłużenie czasu działania substancji czynnej lub jej uwalnianie w odpowiednim czasie

Charakterystyka mikrokapsułek

• do parametrów charakteryzujących mikrokapsułki należą:

• budowa

• kształt oraz wielkość

• grubość ścianki i wielkość rdzenia

• rodzaj i postać fizyczna zarówno rdzenia, jak i ścianki

• wytrzymałość mechaniczna

• przepuszczalność

• mechanizm uwalniania rdzenia i fizyczna postać gotowego preparatu

Budowa i kształt:

• pojedyncza kapsułka jest zbudowana z rdzenia oraz:

1. rdzeń - ciecz / gaz, stała

2. rdzeń - mieszanina płynna

• płynna faza z zawieszoną substancją stałą

• steryczny rdzeń - substancja stała

• mikrokapsułki o kilku ścianach

• wielkość mikrokapsułek: 100 - 500 μm

Nanokapsułki - mikrokapsułki o wielkości rzędu nanometrów

• Rdzeń

• wypełnienie mikrokapsułek może stanowić 30 - 99%

• rdzeń może stanowić pojedyncza substancja, mieszanina lub emulsja

• Ścianka jest wytwarzana z:

• żelatyny

• gumy arabskiej

• pochodnych celulozy

• polimerów

Mikrokapsułki:

• mogą być sztywne, elastyczne, kruche

• o dużej wytrzymałości mechanicznej

• właściwości te zależą od:

• rodzaju substancji błonotwórczej

• sposobów mikronizowania

Mechanizm uwalniania substancji z mikrokapsułek:

• przez mechaniczne uszkodzenie ścianki, rozpuszczanie lub jej stopienie

• przez hydrolizę enzymatyczną ścianki

• wskutek dyfuzji poprzez błonę ścianki

Wybór metody mikrokapsułkowania

• należy wziąć pod uwagę:

• stan fizyczny rdzenia

• rozpuszczalność rdzenia

• oddziaływanie rdzenia na proponowaną substancję ścianki

• ewentualne rozpuszczanie się substancji rdzenia w rozpuszczalniku

• oczekiwaną wielkość mikrokapsułek oraz inne wymagania stawiane gotowemu produktowi

• metodę połączenia mikrokapsułek z nośnikiem

• usuwanie rdzenia mikrokapsułek

• koszty wytworzenia

Przegląd podstawowych procesów mikrokapsułkowania:

1. Mikrokapsułkowanie metodą suszenia i zestalania rozpyłowego

• sporządzanie zawiesiny lub emulsji

• rozpylanie zawiesiny lub emulsji

• zetknięcie się rozpylonego materiału z gorącym gazem suszącym

• wyparowanie rozpuszczalnika

• odbiór mikrokapsułek

2. Mikrokapsułkowanie metodą fluidyzacyjną

3. Mikrokapsułkowanie metodą koaceracji

Schemat wytwarzania mikrokapsułek

roztwór koloidu, np. żelatyny olej roślinny



przeznaczony do mikrokapsułkowania

emulgowanie




roztwór Na₂SO₄

mieszanie




koaceracja

- wydzielanie koacerwatu, osadzanie wokół rdzeni




_________________________________________________________________________________________

powyżej tej linii wszystkie czynności są prowadzone w temperaturze > temp. żelowej koloidu, np., w przypadku żelatyny > 50^oC

_________________________________________________________________________________________




roztwór Na₂SO₄

zestawienie ścianki




żelowanie koloidu przez rozcieńczenie koacerwatu roztworem siarczanu sodowego

oddzielenie mikrokapsułek

przemycie wodą w celu usunięcia Na₂SO₄




roztwór formaldehydu

utwardzenie ścianki




przemycie wodą w celu usunięcia formaldehydu




oddzielenie i suszenie mikrokapsułek

Schemat mikrokapsułkowania metodą koacerwacji kompleksowej

roztwór gumy arabskiej olej roślinny



przeznaczony do mikrokapsułkowania

emulgowanie




roztwór żelatyny o punkcie izoelektrycznym = 8,0 - 8,5

mieszanie

doprowadzanie pH do 4,5 - 5,0




roztwór formaldehydu

_________________________________________________________________________________________

powyżej tej linii wszystkie czynności są prowadzone w temperaturze > temp. żelowej koloidu, np., w przypadku żelatyny > 50^oC

_________________________________________________________________________________________




obniżenie temp. do 10^o




podwyższenie pH do 9,0 - 10,0




oddzielenie i suszenie mikrokapsułek

"3,4" - mikrokapsułkowanie na zasadzie polimeryzacji i polikondensacji międzyfazowej

Mikrokapsułkowanie przez wykraplanie

Substancje powlekające stosowane w procesach mikrokapsułkowania:

• rozpuszczanie w wodzie, żelatyna, guma arabska, metyloceluloza, poliwinylopirolidan

• nierozpuszczalne w wodzie - np. etyloceluloza, octan celulozy, silikony

• woski i lipidy - np. wosk pszczeli, parafina stała

• substancje tworzące powłoczki jelitowe - szelak, ftalany, celulozy

Badanie właściwości fizyko - chemicznych mikrokapsułek:

1. określona wielkość mikrokapsułek (Lanameryt, analizatory wielkości)

2. określona grubość ścianki mikrokapsułki

W czasie mikrokapsułkowania zachowuje się w określonej proporcji masę substancji ścianki (W_w) do masy substancji rdzenia (W_k)

d_w = r₂ - r₁

g_w i g_k - gęstość substancji ścianki i rdzenia

Uproszczenie powyższego wzoru:

Grubość ścianki mikrokapsułek można określić według innego wzoru:

w którym:

d_w - grubość ścianki

r₂ - promień mikrokapsułki

g_k - gęstość substncji rdzenia

g_w - gęstość substncji ścianki

p - stosunek masy rdzenia do masy mikrokapsułek

Charakterystyka liposomów

• są kulistymi cząsteczkami o średnicy 0,01 - 10 mikrometrów

• ściankę liposomu stanowi podwójna warstwa cząsteczek fosfolipidowych, a rdzeń - mikrokropelka wody lub roztworu wodnego substncji leczniczej

• będą się tworzyć, gdy stężenie micelarne = 1 * 10^-8 ml/dm³

• ich tworzeniu sprzyjają lecytyny

• pojedyncza warstwa lipidowa tworząca ściankę liposomu zbudowana jest z dwóch lub trzech elementów:

1. fosfolipid - na przykład lecytyny naturalnej lub syntetycznej

2. steroidu - najczęściej cholesterolu

3. substncji amfofilnej - obdarzonej ładunkiem - np. amina, fosforan

• substancje lecznicze, zarówno hydrofilowe, jak i hydrofobowe mogą być zamknięte wewnątrz liposomu

• jeśli przekroczymy krytyczne stężenie micelarne, powstaje struktura kulista, o 1-warstwowej ścianie

• po przekroczeniu drugiego krytycznego stężenia micelarnego - powstaje struktura palisadowa

• Substancję hydrofilową umieszcza się w kompartmencie wodnym, zamkniętą w postaci wodnego roztworu wewnątrz liposomu, natomiast substancje hydrofobowe - w podwójnej warstwie fosfolipidu

Metody otrzymywania liposomów

1. metoda Banghama

• polega na odparowaniu rozpuszczalnika z roztworu lipidów w kolbie wyparki cienkowarstwowej, dodaniu roztworu buforowego, przeprowadzeniu zawiesiny wielolaminarnej w liposomy jednolaminarne za pomocą ultradźwięków

2. metoda Batzi i Korna oraz Deanera i Banghama

• polega na wprowadzeniu (wkropleniu) roztworu fosfolipidu w rozpuszczalniku organicznym (etanol lub eter) do środowiska wodnego (0,16mol/ 1KCl): wysalanie!

3. metoda Battelle

• polega na

• pierwszy etap

• sporządzanie emulsji z roztworu wodnego substancji mikrokapsułkowej w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, przy użyciu fosfolipidów jako tenzydów

• drugi etap

• proces ultrawirowania: fazę olejową z mikrokropelkami umieszcza się w fazie wodnej, np. roztworze NaCl. W czasie wirowania siła odśrodkowa zmusza mikrokropelki do przejścia z fazy olejowej w wodę

• W czasie wirowania siła odśrodkowa zmusza mikrocząsteczki do przejścia z fazy olejowej w wodę, przez to do pokrycia się drugą warstwą fosfolipidy i przekształcenia się w liposomy

• Używane fosfolipidy:

1. fosfatydylocholina jajowa

2. syntetyczne lecytyny

3. fosfatydyloinozytol

Zastosowanie liposomów

1. leki przeciwnowotworowe - zwiększenie efektywności

2. antybiotyki

3. leki o małej masie molowej Mη

1. leki nasercowe

2. hormony

3. enzym, gastroenterologia

4. insulina

5. szczepionki w formie TTS




- 25 -

---