Podział leków przeciwgrzybiczych
1. Antybiotyki
gryzeofulwina
antybotyki polienowe: nystatyna (1951), natamycyna, amfoterycyna B
2. Pochodne imidazolowe
I generacja (leki głównie do stosowania miejscowego):
Mikonazol (1969), klotrimazol, flutrimazol, fentikonazol, izokonazol, ekonazol, bifonazol, chlormidazol,
II. generacja
Ketokonazol
III generacja = pochodne triazolowe
Itrakonazol (1980), Flukonazole,
Nowsze leki: worikonazol, sertakonazol, posakonazol, rawukonazol
3. Pochodne pirydyny
Cyklopiroksamina (1973)
4. Pochodne morfoliny
Amorolfina (1981)
5. Pochodne alliloaminy
Terbinafina (1988), naftifina, butenafina,
6. Pochodne echinokandyny
Kaspofungina, mikafungina, anidulafungina,
7. Leki (preparaty) o działaniu niespecyficznym:
Maść Whitfielda (1907),
kwas undecylenowy (1940),
barwniki (fiolet krystaliczny, fuksyna),
alkohole, fenole, ketony, aldehydy (etanol, fenol, rezorcyna, aceton)
inne: siarczek selenu, pirytion cynkowy, boraks, tiosiarczan sodowy,
glikol propylenowy,
Mechanizmy działania leków przeciwgrzybiczych
1. Blokowanie różnych etapów syntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzyba:
pochodne imidazolu, terbinafina, amorolfina
2. Uszkodzenie błony komórkowej grzyba (tworzenie kompleksów z ergosterolem)
antybiotyki polienowe
3. Zaburzenie przyswajania i magazynowania substancji niezbędnych do syntezy błony komórkowej oraz transportu aminokwasów (duże stężenia) cyklopiroksamina
4. Hamowanie podziału komórkowego (dz. antymitotyczne) gryzeofulwina
5. Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych (dz. antymetaboliczne) 5-fluorocytozyna
6. Hamowanie syntezy 1,3 beta glukanu (wbudowywania glukozy do fibryl) echinokandyny
Pochodne imidazolu
I generacja
1. Mikonazol (Daktarin, Gyno-Femidazol)
szerokie spektrum dz. przeciwgrzybiczego: dermatofity, drożdżaki,grzyby dimorficzne, Streptomyces,
w leczeniu zygomikozy , aspergilozy i mycetoma, bakteriobójczo lub -statycznie na gronkowce, paciorkowce, Bacillus, Nocardia, wykazuje działanie p/świądowe
wskazania: grzybice skóry gładkiej i owłosionej, paznokci, narządów płciowych, przewodu pokarmowego, pieluszkowe zapalenie skóry, trądzik pospolity(azotan + nadtlenek benzoilu)
dz. niepożądane: miejscowe odczyny alergiczne (podrażnienie, zaczerwienienie, świąd, pieczenie, nadmierne złuszczanie, maceracja)
Uwaga: kategoria C, unikać w I trymestrze ciąży, ostrożnie w okresie karmienia
Interakcje: nie stosować lateksowych mechanicznych środków antykoncepcyjnych podczas terapii preparatami dopochwowymi
prep. złożone: Daktacort (hydrokortyzon), Mycosolon (mazipredon),
recepturowe -z mocznikiem
2. Clotrimazol (Canesten) - aktywny w stosunku do dermatofitów, Candida albicans, Pityrosporum, słabo wobec bakterii G(+), stosowany głównie miejscowo.
wskazania: kandydoza narządów płciowych, skóry, łupież, wspomagająco - grzybica paznokci i rzęsistkowica
Uwaga: kategoria B - ostrożnie u kobiet karmiących
3. Izokonazol (Travogen, prep. złoż. Travocort - diflukortolon)
spektrum: dermatofity, Candida, Pityrosporum, bakteriobójczo na G(+)
osiąga wysokie stężenia w warstwie zrogowaciałej naskórka tworząc barierę ochronną
z powierzchni błon śluzowych wchłania się w ok. 5%, wykazuję dz. p/zapalne !
wskazania: grzybice skóry gładkiej, owłosionej, narządów płciowych, łupież
uwaga : bezpieczny w stosowaniu u kobiet ciężarnych i w okresie karmienia
unikać kontaktu z oczami !
przeciwwskazania: nie stosować na zmiany skórne pochodzenia gruźliczego, wirusowego, i nowotworowego
II generacja
Ketokonazol (Nizoral)
Spektrum: grzybobójczo lub -statycznie na dermatofity, drożdżaki, grzyby dimorficzne (Coccidioides, Histoplasma, Paracocciodioides), słabiej na Aspergillus, Sporotrix i Mucor
wykazuje dz. p/świądowe i p/zapalne
farmakokinetyka: p.o. dobrze się wchłania, w 90% wiąże się z albuminami, metabolizowany w wątrobie (CYP3A4) !!!, w niewielkim stopniu wydalany przez nerki
wskazania: doustnie w leczeniu grzybic układowych (kandydoza , blastomikoza, histoplazmoza, kokcydioidomikoza, parakokcidioidomikoza) oraz powierzchownych skóry, błon śluzowych (pochwy, jamy ustnej i przewodu pokarmowego), włosów i paznokci, wywołanych prze dermatofity i drożdżaki. Miejscowo w zakażeniach powierzchownych skóry tułowia i kończyn oraz błon śluzowych (dermatofity lub kandydoza) oraz
w leczeniu łupieżu i łojotokowego zapalenia skóry (Malassezia)
dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rzadko uszkodzenie watroby (enzymy, bilirubina), osłabienie, reakcje nadwrażliwości (miejscowe), bóle i zawroty głowy.
Hamuje syntezę hormonów sterydowych! Mogą wystapić objawy niedoboru testosteronu (ginekomastia , oligospermia, spadek libido, zaburzenia miesiączkowania)
kategoria C: postaci doustnych nie stosować w okresie ciąży ani karmienia,
natomiast preparaty do stosowania miejscowego - można bezpiecznie stosować
Może wystąpić oporność na lek w przypadku przewlekłego leczenia kandydozy.
Interakcje
alkohol - reakcja disufiramowa, leki hepatotoksyczne - wzrost ryzyka uszkodzenia wątroby
osłabienie działania ketokonazolu przez leki alkalizujące , cholinolityki, spazmolityki, omeprazol, ranitydyna, sukralfat (etap wchłaniania), karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, izoniazyd (metabolizm)
wzrost biodostępności ketokonazolu- ritonawir (korekta dawki)
ketokonazol łącznie z terfenadyną lub atemizolem = zaburzenia rytmu serca
ketokonazol nasila działanie : cyklosporyny A, cisapridu, digoksyny, chinidyny, benzodiazepin (triazolowe), pimozydu, statyn (simwa- i lowa-), acenokumarolu
III generacja - pochodne triazolowe
Flukonazol ((Diflucan, Mycosyst) spektrum: Candida spp. i Cryptococcus neoformans,Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, słabo na pozostałe dermatofity
Przypadki opornych szczepów Candida albicans
Farmakokinetyka: dobra biodostępność po podaniu p.o. Dobrze penetruje do ośrodkowego układu nerwowego !
wydalany głównie z moczem, słabiej hamuje ludzki cytochrom P450 (nie wpływa na syntezę hormonów ale może zmieniać metabolizm innych leków )
wskazania: ostra i nawracająca kandydoza pochwy, jamy ustnej, gardła, przełyku i układu oddechowego, kandydoza wieloogniskowa uogólniona (otrzewna, wsierdzie, drogi moczowe), grzybice skóry, łupież pstry, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, profilaktyka zakażeń grzybiczych u chorych z upośledzoną odpornością
dz. niepożądane: uczulenie, dyspepsja, rzadko uszkodzenie wątroby
Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia (stężenie jak w osoczu), przenika przez łożysko,
Interakcje
Nasila działanie: doustnych hipoglikemizujących, acenokumarolu, fenytoiny, cyklosporyny B,
Nie stosować łącznie z terfenadyną, lub astemizolem, cisapridem, innymi poch. imidazolu
Hydrochlorotiazyd nasila działanie flukonazolu, ryfampicyna - obniża
Dz. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle i zawroty głowy, rzadko uszkodzenie wątroby,
reakcje nadwrażliwości,
Itrakonazol (Orungal
Bardzo szerokie spektrum działania p/grzybiczego: dermatofity, inne grzyby nitkowate(Fonsecaea, Cladosporium, Pseudoallescheria, Mallassezia), drożdżaki (różne gatunki Candida), grzyby dimorficzne, Aspergillus i Penicillum, ,
Farmakokinetyka: dobra biodostępność, optymalne wchłanianie - po posiłku (ważne pH), długo utrzymuje się w tkankach po zakończeniu terapii (paznokcie - 6 miesięcy - dawkowanie pulsacyjne)
słabo przenika do OUN, metabolizm w wątrobie,
wskazania: grzybice pochwy , skóry, paznokci, jamy ustnej (Candida, dermatofity), łupież pstry, grzybicze zapalenie rogówki, grzybice układowe (aspergiloza, kandydoza, kryptokokoza, zakażenia grzybami dimorficznymi)
przeciwskazania: zastoinowa niewydolność serca, czynna choroba wątroby, niewydolność nerek,
nie zaleca się u dzieci
dz. niepożądane: zab. żołądkowo-jelitowe, niewydolność wątroby, reakcje alergiczne, zaburzenia cyklu, rzadko - neuropatia obwodowa, hipokaliemia , obrzęki, wypadanie włosów
Kategoria C - nie stosować w okresie ciąży ani karmienia
Interakcje:
Nie łączyć jw. oraz ze statynami, benzodiazepinami, dofetylidem, mizolastyną, pimozydem i chinidyną
Ryfampicyna, fenytoina ( indukcja enzymatyczna) - zmniejszają dostępność
Klarytromycyna, - zwiększa biodostępność
Monitorowanie stężenia (korekta dawki leków) przy stosowaniu równoległym:
doustne p/zakrzepowe, IH proteazy HIV, niektóre cytostatyki, immunosupresyjne, alfentanyl, ataraktyki, metyloprednizolon, antagoniści kanału Ca, ebastyna
Worikonazol (Vfend)
Skuteczność kliniczna potwierdzona w stosunku do: Aspergillus, Candida spp., Scedosporium, Fusarium, działa również na Alternaria, Blastomyces, Cryptococcus, Madurella, Penicilium, Fonsacaeae, Phialophora, Scopulariopsis, Exophiala, Trichosporon
Dostępność leku - 96%, nie podawać z tłustymi pokarmami, przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, w 60% wiąże się z białkami osocza
wskazania:leczenie chorych z upośledzeniem odporności, inwazyjna aspergiloza, inwazyjne zakażenie Candida spp oporne na flukonazol, ciężkie zakażenia Fusarium, Scedosporium,
farmakokokinetyka nieliniowa, preparaty: p.o. oraz i.v. - dawki nasycające i podtrzymujące
Uwaga : konieczna kontrola czynności nerek i wątroby, kategoria C - nie należy karmić piersią ani stosować
w okresie ciąży
Interakcje: hamuje CYP 3A4, 2C19, oraz 2C9 - podobnie jak flukonazol
Dz. niepożądane: zaburzenia widzenia, żołądkowo-jelitowe, ból głowy i brzucha, obj. grypopodobne, odczyn w miejscu podania
Pochodne alliloaminy
Terbinafina (Lamisil)
Grzybobójczo na dermatofity, pleśnie i niektóre grzyby dimorficzne, grzybobójczo lub -statycznie na sp. Candida vel Malassezia,
Silnie wiążę się z białkami krwi, przenika przez skórę właściwą, duże stężenia osiąga w mieszkach włosów i paznokciach, kategoria B - nie stosować preparatów doustnych w okresie karmienia
Dz. niepożadane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nadwrażliwość, miejscowe podrażnienie, unikać kontaktu leku z oczami
Interakcje : w niewielkim stopniu wpływa na aktywność cytochromu P450 (cyklosporyna, tobutamid, antykoncepcyjne - wydalanie ), rifampicyna - przyśpiesza metabolizm
wskazania: zakażenia skóry gładkiej i owłosionej oraz paznokci dermatofitami, pleśniami lub innymi grzybami
Pochodna morfoliny
Amorolfina (Loceryl)
działa na: Candida, dermatofity, pleśnie (Alternaria, Hendersonula, Scopulariopsis), Cladosporium,. Histoplazma, Coccidioides, Sporotrix, bakterie z rodz. Actinomyces
wskazania: grzybica paznokci
dz. niepożądane: miejscowe podrażnienia w miejscu zastosowania lakieru/kremu
kategoria C - nie stosować w okresie karmienia,
Pochodna pirydyny
Cyclopiroksolamina (Batrafen, Dafnegin, Pirolam, Stieprox) - poch. pirydyny
działa na: dermatofity, drożdżaki , pleśnie (Aspergillus, Penicillium), grzyby dimorficzne, bakterie G+ (Staphylococcus, Streptococcus) i G- (Escherichia, Proteus, Salmonella, Klebsiella, Bacillus, Pseudomonas), Mycoplasma
działa przeciwświądowo i przeciwzapalnie przez hamowanie kaskady kwasu arachidonowgego
Wskazania: zakażenia grzybicze skóry gładkiej i owłosionej, paznokci, pochwy,
Dz. niepożądane: miejscowe podrażnienia, kategoria B - nie zaleca się stosowania w okresie ciąży i karmienia
Niespecyficzne działanie:
Kwas undecylenowy (Undofen, Mykodermina)
Działa grzybobójczo na dermatofity
Wskazania: grzybice skóry gładkiej i owłosionej, profilaktyka zakażeń
Dz.. niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, zaburzenia węchowe, obrzęk stawów i węzłów chłonnych (przedawkowanie)
Echinokandyny
Nowa klasa leków przeciwgrzybiczych o nowym, odmiennym mechanizmie działania: hamują syntezę 1,3 glukanu w ścianie komórkowej grzyba
Caspofungina (Cancidas), Merck Res. Lab
Spektrum: grzybobójcza w stosunku do Candida, ale nie działa na Cryptococcus, aktywna wobec Aspergillus,
Wskazania: inwazyjna aspergiloza w przypadkach oporności lub nietolerancji Amfoterycyny B lub itrakonazolu oraz inwazyjna kandydoza w razie oporności na flukonazol, lek do podawania we wlewie dożylnym
Antybiotyki polienowe
Mechanizm ich działania polega na wiązaniu się antybiotyku z ergosterolem błon komórkowych grzybów co prowadzi do wycieku kationów i aminokwasów z wnętrza komórki. Należą do nich: amfoterycyna B, nystatyna i natamycyna.
Amfoterycyna B jest stosowana w ciężkich układowych i (lub) wieloogniskowych oraz uogólnionych zakażeniach grzybami m.in. w rozsianej kandydozie, aspergilozie, kryptokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, mukormikozie. Jest lekiem bardzo toksycznym. Podana dożylnie nawet w dawkach terapeutycznych wywołuje liczne działania niepożądane takie jak: nefrotoksyczność, hipertermię, bóle głowy, spadek ciśnienia tętniczego, niedokrwistość, trombocytopenię, zakrzepowe zapalenie żył, reakcje uczuleniowe; rzadziej uszkodzenie wątroby.
Najczęściej jest stosowana we wlewach dożylnych; doustnie w grzybicach przewodu pokarmowego. Rzadko występuje oporność grzybów na działanie amfoterycyny B.
Postać liposomalna i kompleks lipidowy charakteryzują się lepszą biodostępnością i mniejszą toksycznością a zwłaszcza słabszą nefrotoksycznością.
Preparaty
Fungizone (preparat konwencjonalny) subst. sucha do przygotowania roztworu do wlewu iv.,
kaps., zawiesina do picia, 3% lotion,
AmBisome (postać liposomalna) subst. sucha do przygotowania roztworu do wlewu iv.
Abelcet (kompleks lipidowy) zawiesina do wlewów dożylnych
Amphocil (zawiesina koloidalna) subs. liofilizowana do przygotowania roztworu do wlewu iv
Nystatyna jest najczęściej stosowana w leczeniu kandydozy jamy ustnej, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, skóry, oczu, paznokci. Działa miejscowo. Na ogół dobrze tolerowana.
Preparaty
Nystatyna draż, gran do sporządzania zawiesiny po., tabl. dopochw., puder leczniczy
Triacomb krem (nystatyna+triamcynolon+ neomycyna+gramicydyna)
Natamycyna działa na drożdżaki Candida, niektóre pleśnie (Aspergillus spp., Cephalosporium, Fusarium, Penicillium), grzyby dimorficzne, a także na pierwotniaki (Trichomonas vaginalis, T. intestinalis, Giardia lamblia, Chilomastix mesnili). Spośród antybiotyków polienowych ma najszersze spektrum działania miejscowego. Nie wchłania się po podaniu p.o. jak również po zastosowaniu na skórę lub błony śluzowe.
Stosowana w kandydozie jamy ustnej, przewodu pokarmowego, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy, skóry, paznokci, ucha zewnętrznego.
Preparaty
Natamycyna tabl. dopochw.
Pimafucin glob. dopochw., krem
Pimafucort krem, maść (natamycyna+hydrokortyzon+neomycyna)
Efekty poprawy stanu miejscowego powinny być widoczne po 7-10 dniach.
Flucytozyna
Aktywnym składnikiem leku jest 5-fluorocytozyna (antymetabolit pirymidyny). Związek ten w komórce grzyba jest przekształcany do: (1) fluorouracylu, który zaburza funkcję RNA i hamuje syntezę białek oraz (2) fluorodeoksyurydyny, która zaburza syntezę DNA.
Stosowana w leczeniu uogólnionej kandydozy, kryptokokozy, aspergilozy i chromoblastomikozy. Podawana jest (przez pierwsze 2 tygodnie) razem z amfoterycyną B w kryptokoko wym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych u chorych na AIDS. W trakcie leczenia trzeba okresowo kontrolować morfologię krwi (liczbę leukocytów), czynność wątroby oraz nerek.
Preparat Ancotil tabl., roztwór do wlewu iv.