Farmakoterapia reumatoidalnego zapalenia stawów
Patogeneza RZS
a) prezentacja niezidentyfikowanego antygenu limfocytom T przez komórki prezentujące antygen
b) aktywowane limfocyty T CD4 (+)
c) chroniczna faza efektorowa (cytokiny, czynniki wzrostu, mediatory, proteazy, autoprzeciwciała), aktywacja komórek należących do układu immunologicznego jak i spoza niego
d) zapalenie stawu/destrukcja stawu
Leczenie RZS
a) cele terapeutyczne
- ustąpienie lub zmniejszenie bólu
- zapobieganie lub kontrolowanie uszkodzeń stawowych
- zapobieganie utracie funkcji
- dążenie do całkowitej remisji
b) leczenie chorych na RZS powinno być prowadzone kompleksowo
- farmakologia
- fizykoterapia i kinezyterapia
- rehabilitacja
- leczenie chirurgiczne
- pomoc psychologiczna
- wspomaganie socjologiczne (warunki życia w domu, praca zawodowa, sytuacja w rodzinie)
Leki stosowane w RZS
a) leki przeciwzapalne
- zmniejszają bezpośrednie objawy stanu zapalnego (ból, zaczerwienienie i obrzęk, podwyższoną temperaturę)
- nie wykazują wpływu na przebieg choroby - nie zmniejszają postępu uszkodzeń chrząstki stawowej i kości w obrazie radiologicznym
NLPZ
* specjalnie do leczenie RZS powstały selektywne inhibitory COX-2 (CLELEKOKSYB i WALDEKOKSYB)
* zmniejszają ryzyko zakrzepicy w tętnicach (szczególnie ROFEKOKSYB)
* zwiększają częstość ostrych incydentów wieńcowych
* wskazania: krótkotrwałe (kilka tygodni) leczenie zaostrzeń stanu zapalnego lub przetrwałego bólu u tych, którzy nie tolerują nieselektywnych inhibitorów COX-1 i COX-2
* leczenie pomocnicze, objawowe
GKS
* najsilniejsze znane leki przeciwzapalne
* nie wpływają na przebieg choroby
* stosowanie: przewlekle systemowo (doustnie) i/lub w postaci miejscowej (iniekcje dostawowe)
* u pacjentów podczas zaostrzenia przez kilka tygodni stosuje się wstawki leczenia doustnego
* przewlekłe stosowanie może powodować groźne powikłania
* iniekcje - szczególnie w zaostrzeniach dotyczących jednego lub dwóch dużych stawów - bardzo szybka poprawa, często powtarzane sprzyjają działaniom niepożądanym (immunosupresja, hamowanie proliferacji komórek tkanki łącznej, zmiany osteoporotyczne)
b) leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh)
- leki podstawowe w leczeniu RZS
- hamują postęp lub tylko spowalniają postęp destrukcji stawowej w obrazie radiologicznym
- powinny być włączone możliwie najwcześniej po ustaleniu rozpoznania, nie później jak w ciągu 3 miesięcy
- nie wykazują działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego (do uzyskania poprawy związanej z hamowaniem podstawowych patomechanizmów wymagane są NLPZ i/lub GKS)
- wskazania: leki pierwszego rzutu w RZS
- wybór zależy od: skuteczności leku (eliminacja objawów zapalenia, zahamowanie występowania nadżerek), średniego okresu uzyskania odpowiedzi na leczenie, łatwości w stosowaniu leku i monitorowaniu leczenia, częstości i rodzaju działań niepożądanych, kosztu leczenia z uwzględnieniem wizyt lekarskich i badań laboratoryjnych
b1) leki pierwszego rzutu (hamują powstawanie zmian radiologicznych chrząstki i kości, mają krótki czas oczekiwania na odpowiedź, 2-6 tygodni dla Mtx i Leflunomidu, 2 tygodnie dla leków biologicznych)
METOTREKSAT (Mtx)
* u wszystkich bez przeciwwskazań (choroby wątroby)
LEFLUNOMID
* alternatywa do Mtx w monoterapii
* pierwszy lek antypirymidynowy w leczeniu RZS
Leki biologiczne - antycytokinowe
* zwykle uzupełnienie terapii Mtx, gdy poprawa po maxdawce Mtx jest niewystarczająca
b2) leki drugiego rzutu (efekt po kilku miesiącach, nawet roku podajemy razem z NLPZ)
SULFASALAZYNA
* u chorych z wczesną postacią choroby oraz niską lub umiarkowaną aktywnością
Leki antymalaryczne - HYDROKSYCHLOROCHINA
* u chorych z niską aktywnością choroby lub w okresie remisji celem zapobiegania nawrotom
CYKLOSPORYNA
* skuteczna w monoterapii RZS, jak i w leczeniu skojarzonym, zarezerwowana dla chorych ze źle rokującym RZS
AZATIOPRYNA
SOLE ZŁOTA
D-PENICYLAMINA
METOTREKSAT
a) antymetabolit i analog struktury kwasu foliowego
b) mechanizm działania w leczeniu RZS nie jest do końca poznany:
- działanie immunosupresyjne
- immunomodulacyjne
- cytostatyczne
- przeciwzapalne
c) zmniejsza objawy kliniczne choroby i opóźnia postęp zmian radiologicznych
d) ponad 50% chorych leczonych Mtx kontynuuje leczenie przez 3 lata i jest to dłużej niż w przypadku innych LMPCh
e) początek poprawy klinicznej po 4-6 tygodniach stosowania leku (z klasycznych LMPCh jedynie Leflunomid może działać równie szybko)
f) Maksymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się po 4-6 miesiącach
g) rzadko obserwuje się całkowity brak odpowiedzi na Mtx
h) działania niepożądane:
- objawy gastryczne
- lekkiego stopnia wypadanie włosów
- podwyższenie enzymów wątrobowych (bardzo istotny wzrost enzymów wątrobowych i ich długotrwałe utrzymywanie się po odstawieniu leku jest wskazaniem do biopsji wątroby, > 3 x GGN), hepatotoksyczność zależy od dawki
- ciężkie powikłania płucne (choroby śródmiąższowe płuc) - rzadkie ale zagrażające życiu
- zespoły immunoproliferacyjne - bardzo rzadko, powiązanie z Mtx nie jest jasne
- u osób w okresie rozrodczym możliwe działania teratogenne
i) suplementacja kwasu foliowego - LEUKOVORIN (15 mg/tydzień, najlepiej nie wcześniej niż 24h po Mtx) zmniejsza częstość działań niepożądanych (nudności, owrzodzenia błon śluzowych)
j) proponowany schemat stosowania Mtx w leczeniu RZS
- 1 x w tygodniu, początkowo 7,5-15mg
- po 4-8 tygodniach ocena i stopniowy wzrost dawki do max 25mg tygodniowo (>25mg niezalecane, wzrost działań niepożądanych)
- przy braku efektu - terapia kombinowana klasycznymi LMPCh
- przy dalszym braku efektu - leczenie biologiczne
INFLIKSIMAB (REMICADE)
a) dimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne IgG1
b) duże powinowactwo do TNF-a, nie wiąże się z TNF-b
c) ze względu na obecność białka występują działania niepożądane
- wstrząs anafilaktyczny
- reakcje nadwrażliwości typu późnego (konieczna obserwacja 1-2h po wlewie)
d) wskazania
- w RZS - skojarzona z Mtx w przypadku niedostatecznej odpowiedzi na terapię Mtx
- w RZS - monoterapia przy ciężkiej, aktywnej postaci choroby
e) działania niepożądane
- podobnie jak etanercept
- reakcje poinfuzyjne
- duszność
- pokrzywka
- ból głowy
- ciężkie reakcje anafilaktyczne
ADALIMUMAB (HUMIR) - anty TNF-a
a) rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne (nie ma ryzyka wstrząsu anafilaktycznego)
b) wiąże się swoiście z ludzkim TNF
ANAKINRA (KINERET) - anty IL-1
a) swoisty antagonista receptora dla IL-1
Leki hamujące aktywność komórek immunologicznych
RITUKSIMAB (MabThera)
a) chimeryczne przeciwciało monoklonalne ludzko-mysie (glikozylowana immunoglobulina
b) wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20
ABATACEPT (ORENCIA)
a) fuzyjne białko złożone z zewnątrzkomórkowej domeny CTLA4 i łańcucha ciężkiego ludzkiej immunoglobuliny (hamuje aktywację limfocytów T poprzez blokowanie sygnału kostymulującego CD80/CD86)
Leczenie RZS - przebieg łagodny
a) NLPZ - leczenie objawowe
b) leczenie modyfikujące przebieg choroby - monoterapia
- leki antymalaryczne (hydrocholochina)
- sole złota (sulfasalazyna EN 2g/dobę)
- Mtx (7,5 - 15 mg / 1 x w tyg. w zależności od efektu leczniczego i tolerancji)
c) ewentualnie dodatkowo GKS w iniekcjach śródstawowych i okołostawowych
d) jeśli brak poprawy - „terapia pomostu”
-monoterapia LMPCh (jak w przebiegu łagodnym) + GKS (prednizon 10mg/dobę)
e) przy dalszym braku poprawy - leczenie skojarzone
-Mtx (do 15mg/dobę) + sulfasalazyna (2g/dobę) + chlorochina (250mg/dobę)
Leczenie RZS - przebieg agresywny
a) NLPZ
b) monoterapia LMPCh
- Mtx (15-25 mg / 1 x w tygodniu)
- Cyklosporyna A (2,3-3,5 mg/kg m.c./dobę)
c) jeśli brak poprawy - „terapia pomostu”
- Mtx j.w. + prednizon (10-15 mg / dobę)
- Cyklosporyna A j.w. + prednizon (10-15 mg / dobę)
d) przy dalszym braku poprawy - leczenie skojarzone
- Mtx (15 mg / tydzień) + sulfasalazyna (2g/dobę) + chlorochina (250mg/dobę) lub Mtx (15mg/tydzień) + Cyklosporyna A (2,3 - 3,5 mg/kg m.c./dobę)
e) przy jeszcze dalszym braku poprawy
- terapia anty-TNF-a w leczeniu skojarzonym
* Mtx (15mg/tydzień) + przeciwciała monoklonalne dla TNF-a
* Mtx (15mg/tydzień) + rozpuszczalny receptor TNF-a