Antagoniści kanałów wapniowych.
Obejmują trzy klasy leków, różniące się strukturą chemiczną:
fenyloalkiloaminy (werapamil)
dihydropirydyny (I generacji: nifedipina, II generacji: nimodypina, III generacji: amlodipina-o przedłużonym działaniu)
benzotiazepiny (diltiazem).
Blokery kanału wapniowego są aktywne po podaniu doustnym i charakteryzują się nasilonym efektem pierwszego przejścia, silnym wiązaniem z białkami osocza i nasilonym metabolizmem. Werapamil i diltiazem są również podawane dożylnie.
Mechanizm działania.
- Wpływają na dokomórkowy napływ wapnia, a nie na wewnątrzkomórkowe działanie wapnia.
- Blokują kanały wapniowe typu L, będące dominującym typem kanałów wapniowych w mięśniu sercowym i mięśniówce gładkiej i mają w swojej strukturze kilka receptorów dla leków. Wykazano, że związanie leku z receptorem dla werapamilu lub diltiazemu wpływa także na wiązanie dihydropirydyn.
- Leki te działają od wewnętrznej strony błony komórkowej i wiążą się bardziej skutecznie z kanałami w błonach zdepolaryzowanych. Związanie z lekiem powoduje zmniejszenie częstotliwości otwarcia kanału w odpowiedzi na depolaryzację. Rezultatem tego jest znaczne zmniejszenie przezbłonowego napływu wapnia, co powoduje:
długotrwały rozkurcz w mięśniówce gładkiej naczyń,
zmniejszenie kurczliwości w całym mięśniu sercowym,
zmniejszenie częstotliwości depolaryzacji w węźle zatokowym i zmniejszenie prędkości przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym.
Blokada kanałów wapniowych może być częściowo odwrócona poprzez:
zwiększenie stężenia wapnia, jednakże wymagane poziomy wapnia nie są łatwe do osiągnięcia.
zastosowanie leków zwiększających przezbłonowy przepływ wapnia, jak na przykład
sympatykomimetyki.
- Inne typy kanałów wapniowych (inne niż L) są mniej wrażliwe na unieczynnienie przez blokery kanałów wapniowych. W związku z tym, tkanki, w których inne typy kanałów odgrywają ważną rolę - neurony i większość gruczołów wydzielniczych - są w znacznie mniejszym stopniu dotknięte blokadą niż mięsień sercowy i mięśniówka gładka.
Efekty farmakologiczne:
Naczynia krwionośne:
- antagoniści wapnia powodują uogólnione rozszerzenie naczyń tętnic, ale w niewielkim stopniu wpływają na układ żylny (najsilniej działa nifedypina),
- działają na wszystkie łożyska naczyniowe,
- rozszerzenie naczyń krwionośnych wywołuje spadek ciśnienia tętniczego krwi,
- redukcja obwodowego oporu naczyniowego jest jednym z mechanizmów, w jaki leki te pomagają pacjentom z dusznicą bolesną,
- podciśnienie ortostatyczne nie jest częstym objawem niepożądanym,
- leki te rozszerzają naczynia wieńcowe u osób zdrowych i pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dusznica Prinzmetala) - najsilniej działa nifedypina,
- dihydropirydyny mają większy stosunek działania na mięśniówkę gładką naczyń do działania na mięsień sercowy niż diltiazem i werapamil,
- dihydropirydyny mogą różnić się między sobą siłą działania w różnych łożach naczyniowych, np. nimodypina jest uważana za lek szczególnie selektywny względem naczyń mózgowych; zmniejsza ryzyko skurczu naczyń mózgowych po wystąpieniu krwawienia podpajęczynówkowego i jest podawana dożylnie w tej stosunkowo rzadkiej postaci udaru mózgu.
Mięsień sercowy.
- efekty antyarytmiczne w częstoskurczach nadkomorowych (werapamil i diltiazem),
- hamowanie lub całkowite blokowanie depolaryzacji w węźle zatokowym i przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym; działanie antagonistów wapnia na zwolnienie akcji serca i wywołanie bloku AV jest odwracalne przez odruchowa aktywacje współczulną wtórną do rozszerzenia łożyska naczyniowego (nifedypina wywołuje charakterystyczną odruchową tachykardie, diltiazem zmniejsza nieznacznie akcje serca, a werapamil zwalnia częstość akcji).
-działanie inotropowo ujemne, będące konsekwencją zahamowania powolnego dokomórkowego prądu wapnia podczas fazy plateau potencjału czynnościowego; pomimo to objętość wyrzutowa pozostaje bez zmian lub wzrasta, dzięki zmniejszeniu oporu obwodowego (werapamil działa najsilniej inotropowo ujemnie i jest przeciwwskazany w niewydolności krążenia); blokery kanałów wapniowych poprzez zmniejszenie pracy mechanicznej serca, zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen u pacjentów z dusznicą bolesną; leki te zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego wprost proporcjonalnie do dawki, (zmniejszenie stężenia wolnych jonów wapnia w sercu prowadzi do zmniejszenia aktywności zależnej od wapnia ATP-azy miozynowej, w wyniku czego obniża się przemiana bogatego w energię fosforanu i jednocześnie zmniejsza się zapotrzebowanie na tlen),
Blokery kanału wapniowego nie hamują mięśni szkieletowych (do skurczu wykorzystywana jest wewnątrzkomórkowa pula wapnia).
Blokery kanałów wapniowych w minimalnym stopniu wpływają na odpowiedź wydzielniczą na bodziec w gruczołach i zakończeniach nerwowych. Wykazano, że werapamil hamuje sekrecję insuliny u ludzi, ale dawki wymagane do osiągnięcia tego efektu są większe od stosowanych w dusznicy bolesnej.
Wykazano, że werapamil blokuje glikoproteinę P odpowiedzialną za transport wielu leków na zewnątrz komórek rakowych (a także innych). Inne blokery kanałów wapniowych wydają sie mieć podobny efekt. To działanie nie jest stereospecyficzne. Wykazano w badaniach in vitro, że werapamil może odwracać oporność komórek rakowych na wiele leków chemioterapeutycznych. Niektóre doniesienia kliniczne sugerują podobny efekt u chorych.
Efekty niepożądane:
- przedłużenie działań terapeutycznych (nadmierna blokada napływu wapnia) może spowodować poważną depresję serca ( zatrzymanie akcji serca, bradykardię, blok AV i niewydolność),
- szybkodziałająca nifedypina zwiększa ryzyko zawału u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym,
- dihydropirydyny w porównaniu z ACE inhibitorami zwiększały ryzyko epizodów sercowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z, lub bez cukrzycy,
- relatywnie krótkodziałające blokery kanałów wapniowych mogą zwiększać ryzyko epizodów sercowych i powinno się unikać ich stosowania. Preparaty o powolnym uwalnianiu i długodziałające wazoselektywne blokery kanałów wapniowych są zwykle dobrze tolerowane,
- pacjenci otrzymujący beta-blokery są bardziej wrażliwi na kardiodepresyjny efekt blokerów kanałów wapniowych,
- krótko działające dihydropirydyny powodują zaczerwienienie twarzy i bóle głowy, wynikające z rozszerzenia łożyska naczyniowego; stosowane przewlekle nierzadko są przyczyną obrzęków kończyn dolnych,
- werapamil często wywołuje zaparcia, najprawdopodobniej w wyniku działania na kanały wapniowe komórek nerwowych i mięśni gładkich w ścianie przewodu pokarmowego,
- poza tym mogą wystąpić zawroty głowy i nudności,
- ze względu na wykazane działanie teratogenne nifedypiny i diltiazemu, leków tych nie wolno stosować w czasie ciąży.
Blokery kanału wapniowego zmniejszają zapotrzebowanie serca na tlen poprzez:
- zmniejszenie siły skurczu serca,
- zmniejszenie oporu obwodowego, co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego i wewnątrzkomorowego,
- zmniejszenie częstości akcji serca,
- rozszerzenie tętnic wieńcowych.
Zastosowanie kliniczne:
- terapia antyarytmiczna - werapamil i diltiazem zmniejszają przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym i są skuteczne w leczeniu nadkomorowego częstoskurczu o charakterze reentry, jak i w kontrolowaniu akcji komór w migotaniu i trzepotaniu przedsionków,
- w terapii nadciśnienia
- celem zmniejszenia częstości ataków dusznicy bolesnej,
- poza tym kardiomiopatia przerostowa, migrena, choroba Raynauda.
Wybór konkretnego blokera kanału wapniowego powinien odbywać się w oparciu o wiedzę o jego potencjalnych działaniach niepożądanych oraz własnościach farmakologicznych:
-Nifedypina nie hamuje przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym i może w związku z tym być stosowana w przypadku zaburzeń przewodzenia w tym węźle.
-Połączenie werapamilu lub dilitiazemu z beta-blokerem może spowodować blok przedsionkowo-komorowy oraz depresję lewej komory serca.
- W przypadku jawnej niewydolności serca wszystkie blokery kanału wapniowego mogą powodować nasilenie objawów niewydolności, jako rezultat ich działania inotropowego ujemnego.
- Amlodypina nie zwiększa śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową lewej komory i może być bezpiecznie stosowana u tych pacjentów.
- Przy niskim ciśnieniu tętniczym dihydropirydyny mogą powodować dalsze niekorzystne obniżanie ciśnienia tętniczego. Werapamil i diltiazem wydają się nie powodować tak znacznego obniżenia ciśnienia i mogą być w takich przypadkach lepiej tolerowane.
- U pacjentów z wywiadem w kierunku częstoskurczu zatokowego, migotania czy trzepotania, werapamil i diltiazem mają pewną przewagę z uwagi na ich działanie przeciwarytmiczne.
- U pacjentów przyjmujących preparaty naparstnicy werapamil powinien być używany ostrożnie, ponieważ może zwiększać stężenie digoksyny na drodze interakcji farmakokinetycznej. Pomimo, iż wzrost stężenia digoksyny w surowicy wykazano również po zastosowaniu diltiazemu i nifedypiny, obserwacje te nie są tak spójne jak w przypadku werapamilu.
- U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową szybko-uwalniane, krótkodziałajace blokery kanału wapniowego mogą zwiększać ryzyko niepożądanych epizodów sercowych i są w związku z tym przeciwwskazane. U pacjentów z zawałem serca typu non-Q, diltiazem może być zastosowany jako, że zmniejsza częstość pozawałowych napadów dusznicy.