Przyczyny rozwoju czerniaka, charakterystyka objawów i postępowanie.
Plan pracy:
Epidemiologia czerniaka skóry
Czynniki ryzyka i etiologia MM
Leczenie czerniaka
Przerzuty czerniaka
Rozwinięcie
Zacznę może od tego co to jest czerniak, jest to czarny guzek, często otoczony czerwonym zapalnym rąbkiem; często rozwija się w obrębie znamienia barwnikowego (pieprzyka); szczególnie niebezpieczne są znamiona o średnicy większej niż 5 mm, o nierównych brzegach i niejednolitym zabarwieniu; może rozwijać się w gałce ocznej; świąd w okolicy zmiany; krwawienie.
Kontynuowanie tematu według planu.
EPIDEMIOLOGIA CZERNIAKA SKÓRY
Czerniak skóry (MM) stanowi przyczynę ponad 70% zgonów spowodowanych nowotworami skóry. Nowotwór ten opisywany był już za czasów Hipokratesa. W 1863r. Carswell nadał mu do dziś obwiązującą nazwę MEKANONA MALIGUM.
W skali światowej liczba nowych zachorowań ulega podwojeniu co 10 lat. W Polsce liczba zachorowań powiększa się około 10% rocznie- to największy wskaźnik wśród nowotworów złośliwych. Czerniak w 90% przypadków rozwija się w skórze, może powstać w gałce ocznej, błonach śluzowych, oponach mózgu. W około 2 % przypadków nie udaje ustalić ogniska pierwotnego.
CZYNNIKI RYZYKA I ETIOLOGIA MM
Czerniak skóry wywodzi się z melanocytów znamion barwnikowych lub skóry niezmienionej. Powstaje najprawdopodobniej jako wynik ich nadmiernej stymulacji promieniowaniem ultrafioletowym. Daje wczesne przerzuty drogą naczyń chłonnych i krwionośnych . MM może powstać w obrębie znamion barwnikowych - głównie łączących i mieszanych, w obrębie złośliwych plam soczewicowych, również de novo ze skóry niezmienionej. Znaczny odsetek czerniaków powstaje na podłożu znamion atypowych.
Wśród czynników ryzyka zachorowania na czerniaka wyróżnia się takie jak:
- rasa,
- promieniowanie UV,
-czynniki genetyczne,
-czynniki chemiczne,
- hormony,
-zakażenia wirusowe,
- immunosupresja,
-łagodne znamiona melanocytowe,
-olbrzymie wrodzone znamiona barwnikowe,
- zespół znamion atypowych.
Czerniak najczęściej występuje u ludzi rasy białej, głównie u osób o I i II typie skóry według Fitzpatricka ( osoby o rudych lub blond włosach i niebieskich oczach).
Promieniowanie UV wydaje się najważniejszym czynnikiem w etiopatogenezie MM. Stanowi ono 1% promieniowania słonecznego. Składa się z UV próżniowego, o długości 10-200nm, niepowodującego negatywnych skutków dla zdrowia, oraz z UVA, UVB i UVC. Frakcja UVB ( 290-320nm) jest pochłaniana przez DNA komórek. Skutkami tego są dysregulacja genów, liczne mutacje i ewentualna transformacja nowotworowa. Klinicznie wynikiem nadmiernej ekspozycji na to promieniowanie jest poparzenie słoneczne. Frakcja UVA (320-400nm), stanowiąca ponad 90% promieniowana docierającego do Ziemi, jest mniej mutagenna niż UVB, ale ma większą energię promieniowania i przenika głębiej, powodując powstanie reaktywnych rodników tlenowych, które uszkadzają DNA i błony komórkowe. Frakcja UVC do 290nm dociera do powierzchni Ziemi z powodu uszkodzenia warstwy ozonowej i działa prawdopodobnie synergistycznie z UVA i UVB w procesach karcinofenezy.
Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju MM jest przerywana ekspozycja na UV, zwana narażeniem rekreacyjnym. Osoby z wyższych klas socjoekonomicznych częściej chorują na czerniaka, co jest związane z rekreacyjną ekspozycją ma promieniowanie słoneczne, występują w tej grupie społecznej. Istnieje niewątpliwy związek zachorowalności na MM z liczbą i ciężkością poparzeń słonecznych przed 20. rokiem życia, głównie poparzeń z powstaniem pęcherzy.
Rozpatrując rolę promieniowania UV w patogenezie MM należy pamiętać o UV z niesłonecznych źródeł promieniowania. Częsta ekspozycja na sztuczne źródła promieniowania, kosmetyczne (solaria) i lecznicze (PUVA terapia), może zwiększać zachorowalność na czerniaka.
Czerniaka jak i inne nowotwory złośliwe, można zaliczyć do szczególnego rodzaju choroby genetycznej. Istotą zmian jest rozchwianie genomu i pojawienie się mutacji w wielu genach. Komórki guza pochodzą od wspólnego komórkowego przodka, który zapoczątkował program nieprawidłowego namnażania. Złośliwa przemiana takiej komórki następuje poprzez akumulację mutacji w wielu specjalnych klasach genów. Protoonkogeny pobudzają wzrost komórki, a geny supresorowe go hamują. Te dwie klasy genów odgrywają główną rolę w zapoczątkowaniu procesu nowotworowego. W prawidłowych warunkach programują one cykl życiowy komórki, dzięki któremu komórka powiększa się i dzieli. Przejście protoonkogenu w onkogen polega na różnych formach mutacji zmieniających strukturę kodowanego białka, czyli jego swoistą aktywność, lub zmieniających poziom ekspozycji białka o prawidłowej strukturze. Komórki nowotworowe wchodzą w podziały mitotyczne w wyniku działania fałszywych sygnałów mitogennych wytworzonych przez zmutowane geny.
Zmiany w genomie melanocytów powodują nabywanie przez komórki fonotypu złośliwego, który ma następujące cechy:
- nabycie zdolności do niekontrolowanego, nieograniczonego namnażania,
- utrata kontroli wzrostu,
- utrata zdolności do różnicowania się i dojrzewania,
- nabycie zdolności do zasiedlania środowiska ekotopowego- tworzenie przerzutów,
- nabycie zdolności do indukcji angiogenezy i inwazji tkanek sąsiednich,
- odporność na apoptozę.
Na rolę czynników genetycznych w powstaniu MM wskazują: stwierdzone aberracje chromosomowe, występowanie rodzinne (ok. 10%), MM u monozygotycznych bliźniąt. Niektóre badania wskazują, że w przypadku osób, które wcześniej chorowały na MM istnieje większe ryzyko wystąpienia kolejnego nowotworu tego typu. Badania genetyczne wykazały zaburzenia na 6 chromosomach: 1, 6, 7, 9, 10 i 11. Zidentyfikowano zaburzenie dotyczące chromosomu 9 w loci 9p21. Zlokalizowany tu gen p16 wykazuje nieprawidłowości w postaci mutacji lub delekcji. Istnieje związek między mutacją linii zarodkowej genu supresorowego p 16 a rozwojem czerniaka u krewnych chorych na MM. Mutacje p16 stwierdzono też w sporadycznej postaci czerniaka. Zidentyfikowano również kilka genów związanych z melanogenezą. Należy do nich gen MC1R odpowiedzialny za produkcję barwnika skóry- melaniny. Stopień pigmentacji skóry decyduje o ryzyku rozwoju raków skóry i zależy od typu melaniny. Gen MC1R istnieje w dwóch wariantach: eumelaninowym i feomelaninowym.
Eumelanina- barwnik brązowo czarny, występuje u osób o ciemnej karnacji, ciemnych oczach i włosach, zmniejsza wrażliwość skóry na promienie słoneczne oraz ryzyko uszkodzeń skóry pod wpływem promieniowania UV.
Feomelanina- barwnik żółto- czerwono- brązowy, występuje u osób rudych z jasną skórą, o wiele słabiej zabezpiecza przed szkodliwym działaniem UV. Gen MC1R warunkuje wrażliwość skóry na promieniowanie UV, został uznany za genetyczny czynnik ryzyka rozwoju czerniakowych i nieczerniakowych raków skóry.
W rozwoju czerniaka odgrywa też rolę gen CDK4, z którym łączy się cyklicznie białko D, tworząc kompleks przyspieszający przejście komórek przez fazę G1 cyklu komórkowego. Podczas tej fazy powinna odbywać się reperacja DNA uszkodzonego promieniowaniem UV i jonizującym, co uwarunkowane jest hamującym działaniem białka p16 na aktywność kompleksu CDK4- cykliczna. Gen CDK4 umożliwia komórkom przejście fazy G1 i powoduje ich proliferację w niekontrolowany sposób.
Przewlekły kontakt z substancjami chemicznymi, np. uretanem i chlorkiem winylu, może zwiększać ryzyko zachorowania na MM.
Hormony płciowe, mające wpływ na układ barwnikowy skóry, mogą wywierać kostymulujący wpływ na rozwój MM. U pacjentem z MM, który rozwinął się podczas ciąży, może wystąpić zwiększone ryzyko przerzutów w następnej ciąży.
Wykazanie obecności wirusa RHV (rescured human virus) w linii komórkowej komórek MM i występowania neutralizujących przeciwciał przeciwko antygenowi tego wirusa w surowicy chorych na MM wskazuje na rolę retrowirusów w rozwoju MM. W ponad połowie przypadków czerniaka w III i IV stopniu zaawansowania stwierdzono obecność wirusa HPV ( human papilloma virus), co łączy się z szybką progresją procesu nowotworowego. Wirus ten może być kofaktorem rozwoju MM i modulować bardziej złośliwy fenotyp komórek czerniaka.
U chorych poddanych immunosupresji oraz chorych na AIDS czerniaki występują znacznie częściej. Świadczy to o roli mechanizmów immunologicznych w patogenezie czerniaka.
Łagodnie znamiona melanocytowe występujące w zwiększonej liczbie (50 i więcej) stanowią ważny czynnik wpływający na powstanie MM.
Ryzyko rozwoju MM w olbrzymim wrodzonym znamieniu barwnikowym określane jest na 4-5%, ale wielu autorów podaje inne wartości.
Zespół znamion atypowych, znany także jako zespół nietypowych znamion dysplastycznych, należy do najważniejszych czynników zwiększających ryzyko powstania czerniaka. Zespół ten bywa też określony jako rodzinne znamiona atypowe i zespół czerniakowi.
KLASYCZNY ZESPÓŁ ZNAMION ATYPOWYCH MA NASTĘPUJĄCE CECHY:
- sto i więcej znamion barwnikowych,
- ponad 8 mm w najdłuższym wymiarze- co najmniej w jednym znamieniu,
- cechy atypii (ABCDE)- co najmniej w jednym znamieniu.
Rozmieszczenie znamion atypowych jest dowolne, ale zazwyczaj spotyka się je na skórze zasłoniętej, np. na nogach u kobiet, plecach u mężczyzn i kobiet.
Ryzyko wystąpienia MM i osób ze znamionami dysplastycznymi wzrasta wraz ze zwiększeniem liczby znamion oraz przy dodatnim wywiadzie dotyczącym występowania czerniaka u pacjenta lub u członków jego rodziny.
Analizując patogenezę MM. Nie można pominąć wpływu czynników psychologicznych na rozwój tego oraz innych nowotworów.
W swej codziennej praktyce lekarz spotyka się z różnymi postawami i reakcjami pacjentów w sytuacji stwierdzanych lub podejrzewanych schorzeń. Te zachorowania zależą od wielu czynników. Bardzo ważna jest forma słowna użyta przez lekarza. Jest to szczególnie istotne, gdy dotyczy pacjentów z chorobą nowotworową. Bardzo pouczające wydają się słowa:
Człowiek ma prawo decydować o własnym zdrowiu i życiu, ale nie należy zapominać, że zachorowania ludzkie w obliczu zagrożenia mają charakter niezwykle emocjonalny i zmienny.
Nie mamy moralnego prawa odbierać choremu człowiekowi wiary w wyleczenie, niejednokrotnie jest to bowiem ostatnia wiara w jego życiu. Postępowalibyśmy brutalnie, zmuszając niejako chorego do poznania prawdy, której ten znać nie chce.
Innym czynnikiem warunkującym reakcję chorego na informacje o chorobie- szczególnie o chorobie nowotworowej- jest jego osobowość.
Osobowość chorego łączy się także z ryzykiem rozwoju choroby nowotworowej. Liczne badania zwracają uwagę na psychiczne predyspozycje do choroby nowotworowej związane z brakiem umiejętności asertywnych oraz wskazujące na rolę tych umiejętności w procesie walki z chorobą nowotworową.
3. LECZENIE CZERNIAKA
Chirurgiczne wycięcie MM jest postępowaniem z wyboru. Metodą leczenia nieoperacyjnych MM na kończynach jest tzw. Perfuzja izolowana. Radioterapia może być stosowana przy guzach nieoperacyjnych, paliatywna lub uzupełniająca- gdy istnieje podejrzenie niecałkowitego chirurgicznego usunięcia zmiany nowotworowej.
Kojarzone leczenie immunosupresyjne dakarbazyną, w połączeniu z innymi lekami stosuje się przy zmianach bardzo rozległych i przy przerzutach. Dakarbazyna jest nadal jednym zaaprobowanym przez FDA chemioterapeutykiem podawanym chorym z rozsiewem czerniaka. W 1978r. WHO Melanoma Group podjęła pierwsze badania nad możliwością systemowego leczenia czerniaka. Mimo wielu badań, nie uzyskano dowodów na celowość standardowego stosowania cytostatyków lub immunomodulacji w całej grupie chorych na czerniaka skóry. Dokładna ocena ryzyka rozsiewu i związanego z nim rokowania, a także kwalifikacja do odpowiedniego leczenia mogę opierać się na określeniu jednego z genów wpływających na hamowanie progresji fenotypu nowotworowego- melastatyny, MLSN-1. Brak ekspresji tego genu w komórkach czerniaka warunkuje szybszy i częstszy rozsiew czerniaka. Utrata zdolności do apoptozy Apaf-1. Podejmuje się próby terapii genowej tego zaburzenia oraz próby odtworzenia fizjologicznych poziomów Apaf-1 w komórkach, przez leczenie 5-aza-2-deoksycytydyną. Prowadzone są badania nad inhibitorami tyrozyny oraz blokerami angiogenezy, a także nad pochodnymi histaminy , które zmniejszają hamujący efekt makrofagów na cytotoksyczne limfocyty T.
Identyfikacja chorych z wysokim ryzykiem rozsiewu, którzy mogą w przyszłości odnieść największą korzyść z leczenia systemowego, jest możliwa dzięki biopsji węzła wartownika.
Obecne możliwości leczenia systemowego w postępowaniu paliatywnym i adiuwantowym są następujące:
1. Systemowe leczenie paliatywne:
- chemioterapia- dakarbazyna, temozolomid, cysplatyna,
- immunoterapia- IL-2,
- immunochemioterapia- chemioterapia, np. cysplatyna w połączeniu z IL-2
2. Systemowe leczenie adiuwantowe:
- IFN-α- stosowany w dużych dawkach.
Znaczenie leczenia systemowego budzi nadal wiele kontrowersji. Przeprowadzone badania wykazują rozbieżne wyniki.
Od wielu lat prowadzone są badania nad uzyskaniem szczepionki czerniakowej. Pierwsze próby stosowania tzw. Szczepionek rakowych przeprowadził w 1893r. chirurg William Volley. Odkrycie antygenów nowotworowych stało się punktem zwrotnym prac nad szczepionką rakową. Antygeny te są białkami występującymi w komórkach nowotworowych. Fragmenty antygenów- peptydy- prezentowane są na powierzchni komórek nowotworowych w powiązaniu z antygenami zgodności tkankowej (MHC) klasy I. Dzięki temu mogą być rozpoznane przez limfocyty cytotoksyczne (CTL). Ich celem jest niszczenie komórek, na których powierzchni są obecne antygeny rozpoznawane przez CTL. W przypadku czerniaka zidentyfikowano i sklonowano 125 antygenów. Są one białkami (peptydy) produkowanymi w komórkach MM, np. Mage, Gage, MART, tyrozynaza lub glikosfongolipidami zakotwiczonymi w błonie komórkowej- gangliozydy GM2, GM3.
Znane są 4 rodzaje szczepionek czerniakowych:
- antygenowe,
- komórkowe,
- komórkowe genetycznie modyfikowane,
- szczepionka DNA.
Istnieje też koncepcja wykorzystania komórek dendrytycznych (DC) jako szczepionki rakowej. Komórki te odgrywają kluczową rolę w indukowaniu pierwotnej odpowiedzi immunologicznej zależnej od limfocytów T. DC są obecnie uważane za najlepszy adiutant odporności przeciwnowotworowej. Mają zdolność do pobierania, przetwarzania i prezentowania antygenów, a także aktywowania naiwnych limfocytów t CD4+ i CD8+.
W leczeniu czerniaka skóry ważne jest usunięcie regionalnych węzłów chłonnych. Badania Cabanasa i Mortona umożliwiły odnajdywanie i ocenę pierwszego węzła na drodze spływu- zwanego węzłem wartowniczym (WW). Obecność przerzutów w badanym węźle może świadczyć o zajęciu pozostałych węzłów regionalnych, co jest wskazaniem do wykonania limfadenektomii. Dzięki wprowadzeniu biopsji WW można określić grupę chorych o dobrym rokowaniu, którzy nie wymagają dodatkowego leczenia bez względu na grubość nacieku ogniska pierwotnego, oraz ustalić grupę chorych z wysokim ryzykiem rozsiewu ogólnoustrojowego.
4. PRZERZUTY CZERNIAKA
Czerniak skóry daje przerzuty miejscowe i odległe. Odległe powstają drogą naczyń limfatycznych do odległych węzłów chłonnych oraz drogą naczyń krwionośnych do płuc, wątroby, mózgu, kości i skóry.
Przerzuty miejscowe to:
- przerzuty satelitarne- zlokalizowane w skórze w bezpośrednim sąsiedztwie guza,
- przerzuty tranzytowe- zlokalizowane śródskórnie lub podskórnie w przebiegu odpływu naczyń chłonnych pomiędzy guzem pierwotnym a miejscowymi węzłami chłonnymi,
- miejscowe przerzuty do węzłów chłonnych zlokalizowane odpowiednio do miejsc spływu chłonki.
Podsumowanie
Pojawienie się znamion barwnikowych na ciele często wywołuje niepokój. Zastanawiamy się czy jest to czerniak, czy zwykłe niegroźne znamię. Niestety zazwyczaj bez specjalistycznych badań nie da się tego jednoznacznie stwierdzić. Dlatego w przypadku wątpliwości zawsze lepiej jest zasięgnąć profesjonalnej porady dermatologa lub onkologa.
Bibliografia:
CHIRURGIA- podręcznik dla studentów wydziałów nauk o zdrowiu. Redakcja naukowa Stanisław Głuszek
Wydawnictwo CZELEJ