Jan Kuś, Stefan Wesołowski

Samoistne włóknienie płuc

Idiopathic pulmonary fibrosis

I Klinika Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. Jan Kuś

Streszczenie
Samoistne włóknienie płuc jest chorobą o nieznanej etiologii w której podstawowym procesem patologicznym jest zapalenie pęcherzyków płucnych i postępujące włóknienie. Ze względu na rzadkość występowania, około 5/100 000 osób, choroba ta jest słabo znana wśród lekarzy pierwszego kontaktu i często późno rozpoznawana.
W pracy podano kryteria rozpoznania samoistnego włóknienia płuc, znaczenie różnych czynników rokowniczych oraz wskazania i zasady prowadzenia leczenia wg ostatnich uzgodnień Międzynarodowej Grupy Ekspertów.

Summary
Idiopathic pulmonary fibrosis is the disease of unknown etiology. The pathologic process in the lung is characterized by alveolitis and progressive fibrosis. It is rarc disease, occuring with frequency of 5 cases per 100 000 in the population. Poor knowledge of the symptoms of idiopathic pulmonary fibrosis by primary care physician is often the cause of late diagnosis.
The autors discuss symptoms, diagnostic criteria and classification of the disease. The prognostic value of various symptoms and treatment options according to International Consensus Statement are also described.

Samoistne włóknienie płuc (SWP) jest jedną z najczęstszych śródmiąższowych chorób płuc o nieznanej etiologii. Częstość występowania SWP w populacji jest oceniana na 5 przypadków na 100 000 ludności (24).

Podstawowym procesem patologicznym jest zapalenie pęcherzyków płucnych (alveolitis) i postępujące włóknienie (23). Choroba ta jest słabo znana wśród lekarzy pierwszego kontaktu co bywa przyczyną opóźnień w postawieniu właściwego rozpoznania (26). Podstępny początek i pierwsze objawy w postaci duszności oraz trzeszczeń słyszalnych nad dolnymi polami płuc powodują, że często błędnie rozpoznawana jest niewydolność krążenia lub zapalenie płuc.

Chociaż w rozpoznaniu SWP przywiązuje się obecnie bardzo dużą wagę do obrazu mikroskopowego wycinka z płuca to należy pamiętać, że choroba ta została wyodrębniona przez klinicystów na podstawie zespołu objawów z których najważniejszymi są: duszność, trzeszczenia słyszalne u podstawy płuc, obraz zmian rozsianych w radiogramie płuc z wysokim ustawieniem przepony i zmniejszeniem obszaru pól płucnych (ryc. 1), zaburzenia czynnościowe o typie restrykcji oraz upośledzenie wymiany gazowej. Jednocześnie musi być wykluczona inna przyczyna tych objawów jak choroba zapalna wywołana przez drobnoustroje, choroba tkanki łącznej, pylice płuc, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, zmiany w płucach wywołane przez leki, zmiany płucne w przebiegu przewlekłej lewokomorowej niewydolności serca oraz inne, rzadsze choroby płuc dające obraz zmian rozsianych.

Ryc. 1. Radiogram klatki piersiowej u chorej na samoistne włóknienie płuc. W obu płucach widoczne są zmiany rozsiane o wyglądzie pasemek i guzków tworzące obraz siateczki, Zmiany są symetryczne, zlokalizowane głównie na obwodzie płuc, w pobliżu opłucnej i nad przeponą.

Ostatnio eksperci American Thoracic Society (ATS) (Amerykańkie Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej) i European Respiratory Society (ERS) (Europejskie Towarzystwo Chorób Płuc) we wspólnym, oficjalnym raporcie podali następujące kryteria rozpoznania samoistnego włóknienia płuc (2):

Kryteria duże

1. Brak innej, znanej przyczyny śródmiąższowej choroby płuc jak toksyczne działanie leków, czynniki środowiskowe oraz choroby tkanki łącznej.

2. Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc, przede wszystkim typu restrykcyjnego (obniżenie pojemności życiowej - VC i wzrost wskaźnika VC/FEV1) oraz upośledzenie wymiany gazowej.

3. Obustronne zacienienia typu siateczki zlokalizowane w dolnych częściach płuc z niewielkim komponentem zmian typu matowej szyby w obrazie tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT).

4. Wyniki biopsji przezoskrzelowej płuca lub płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) nie wskazują na inne rozpoznanie.

Kryteria małe

1. Wiek powyżej 50 lat.

2. Podstępne narastanie duszności wysiłkowej nieuzasadnione inną przyczyną.

3. Utrzymywanie się objawów ponad 3 miesiące.

4. Trzeszczenia (suche rzężenia) słyszalne w czasie wdechu, symetrycznie nad dolnymi polami płuc.

SWP można rozpoznać z bardzo dużym prawdopodobieństwem bez biopsji płuca jeżeli spełnione są wszystkie duże kryteria oraz 3 z 4 kryteriów małych.

Od kilkunastu lat uważa się, że na początku choroby dominuje zapalenie niewielkiej części pęcherzyków płucnych z bogatokomórkowym wysiękiem w ich świetle i niewielkim włóknieniem podczas gdy w stadium zaawansowanym zajęta jest większość pęcherzyków płucnych, naciek zapalny jest mniej zaznaczony, ubogi w komórki a dominuje obraz włóknienia. Różnice w obrazie histologicznym tłumaczone są różnym stadium tej samej choroby. Obraz bogatokomórkowych nacieków przemawia za wczesnym stadium choroby i rokuje lepszą odpowiedź na leczenie i dłuższe przeżycie niż obraz z przewagą włóknienia, który jest odpowiednikiem późnej fazy choroby (25).

Obecnie pojawiły się opinie, reprezentowane głównie przez patologów (12) ale również coraz częściej akceptowane przez klinicystów (23), że SWP jest niejednorodną grupą chorób o różnym obrazie histologicznym zmian w płucach, który to obraz decyduje o rokowaniu i odpowiedzi na leczenie (3).

Proponowana klasyfikacja histopatologiczna wyróżnia wśród obrazów mikroskopowych wycinków płuc pobranych od chorych z klinicznymi objawami samoistnego śródmiąższowego włóknienia płuc cztery typy zmian (12):

1. Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc - UIP (usual interstitial pneumonia).

2. Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc - DIP (desquamative intestitial pneumonia).

3. Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc - AIP (acute interstitial pneumonia).

4. Nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc - NSIP (nonspecific interstitial pneumonia).

Zakwalifikowanie chorego do jednej z grup wymaga biopsji otwartej płuca lub biopsji wykonanej metodą torakoskopii aby wycinek tkanki płucnej był dostatecznie duży co umożliwia nie tylko stwierdzenie włóknienia i nacieku zapalnego ale również ocenę dystrybucji zmian, proporcji włóknienia do nacieku zapalnego, dokładniejszej charakterystyki nacieku i włóknienia. Informacji tych nie można uzyskać z wycinka pobranego przez bronchofiberoskop (12).

ZwykŁe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP)

Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc występuje u osób w średnim wieku, dwukrotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet. Początek jest powolny. Występuje kaszel, gorączka lub stany podgorączkowe, bóle stawów. Osłuchowo nad płucami stwierdza się trzeszczenia. Często występują palce pałeczkowate. U części chorych wykrywa się we krwi przeciwciała przeciwjądrowe, czynnik reumatoidalny i krioglobuliny bez innych objawów choroby tkanki łącznej (25). Badanie radiologiczne płuc wykonane metodą tomografii komputerowej wykazuje linijne i siateczkowate zacienienia zlokalizowane pod opłucną, głównie u podstawy płuc z obszarami obrazu plastra miodu, rzadziej matowej szyby (ryc. 2). Brak zmian typu plastra miodu wskazuje na inne rozpoznanie (10). W badaniach czynnościowych płuc stwierdza się zaburzenia wentylacji typu restrykcyjnego ze zmniejszeniem podatności tkanki płucnej i obniżeniem zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (25). Obraz mikroskopowy charakteryzuje się mozaikowatością. Obok ognisk nacieków zapalnych sąsiadują ogniska dokonanego włóknienia i obszary prawidłowej tkanki płucnej (12). Rokowanie jest niepomyślne, chorzy zwykle nie odpowiadają na leczenie. Zgon następuje średnio w 3 lata od rozpoznania (3, 9).

Ryc. 2. Zdjęcie wykonane metodą tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT). W obwodowych częściach płuc, w pobliżu opłucnej widoczne są pogrubiałe przegrody międzyzrazikowe i różnych rozmiarów przestrzenie powietrzne, co daje obraz tzw. plastra miodu.

Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc (DIP)

Chorzy na złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc są średnio o 10 lat młodsi niż chorzy na zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc. Przypuszcza się, że palenie papierosów może odgrywać rolę jako czynnik przyczynowy. Tu również, jak w UIP, prawie dwukrotnie przeważają mężczyźni. Początek choroby jest trudno uchwytny. Chorzy zgłaszają duszność i kaszel. Często spotyka się palce pałeczkowate. Objawy osłuchowe są takie jak w UIP. Badanie radiologiczne wykazuje symetryczne zmiany o charakterze zacienień linijnych i siateczkowatych z obecnością guzków, z obrazem matowej szyby. Zmiany są zlokalizowane symetrycznie w środkowych i dolnych częściach obu płuc. W odróżnieniu od UIP rzadko występuje obraz plastra miodu (1, 10). Obraz mikroskopowy jest w porównaniu z UIP jednorodny. W przestrzeniach powietrznych widoczna jest duża liczba makrofagów. Cechy włóknienia śródmiąższowego są słabo zaznaczone (12). DIP charakteryzuje się dłuższym średnim przeżyciem i znacznie częściej niż UIP korzystnie odpowiada na leczenie a nawet może cofnąć się samoistnie (4).

Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc (AIP)

Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc odpowiada zespołowi opisanemu przez Hammana i Rich'a w 1944 roku (12). Zespół ten występuje u chorych w różnym wieku, jednakowo często u obu płci. Początek jest ostry z gorączką i szybkim, w ciągu kilku dni do kilku tygodni, rozwojem niewydolności oddychania. Obraz kliniczny przypomina ARDS (adult respiratory distress syndrome). Konwencjonalne badanie radiologiczne płuc wykazuje obustronne, rozległe zacienienia o typie wypełnienia pęcherzyków płucnych, w badaniu metodą tomografii komputerowej widoczny jest obraz matowej szyby. Badanie mikroskopowe wycinka płuca wykazuje cechy obrzęku w pęcherzykach, powstawanie błon hialinowych, intensywną proliferację fibroblastów z niewielką depozycją dojrzałego kolagenu (12). Pomimo prób leczenia glikosteroidami, antybiotykami i lekami przeciwwirusowymi choroba w 50-88% przypadków kończy się zgonem, najczęściej w 1-2 miesiące od wystąpienia objawów (18).

Nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc (NSIP)

Nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc występuje zarówno u dorosłych jak i u dzieci z niewielką przewagą płci żeńskiej. NSIP może występować w przebiegu chorób tkanki łącznej, reakcji na leki, po infekcji. W większości przypadków nie udaje się wykazać związku z jakimkolwiek czynnikiem zewnętrznym. Chorzy zgłaszają kaszel i duszność, niektórzy mogą gorączkować. Badanie radiologiczne wykazuje obustronne zmiany rozsiane typu śródmiąższowego z obrazem matowej szyby w badaniu wykonanym metodą tomografii komputerowej. Obraz plastra miodu nie występuje (10, 19). W badaniu mikroskopowym wycinka płuca widoczne są zarówno cechy zapalenia śródmiąższowego jak i włóknienia a stosunek wielkości zmian jednego typu do drugiego jest różny u poszczególnych chorych. NSIP jest rozpoznawane gdy obraz zmian w badaniu mikroskopowym nie może być zakwalifikowany do jednego z wyżej omówionych trzech typów śródmiąższowego włóknienia płuc (12). Rokowanie jest dobre, lepsze u chorych z przewagą zmian zapalnych nad komponentem włóknienia w badaniu mikroskopowym wycinka płuca. Zmiany ustępują u blisko połowy chorych i u około 40% ulegają stabilizacji pod wpływem leczenia glikosteroidami (13).

Leczenie

Zgodnie z ostatnio opublikowanym stanowiskiem ekspertów ATS i ERS za samoistne włóknienie płuc należy uważać chorobę, która w obrazie mikroskopowym wycinka płuca przedstawia obraz UIP (2).

Badania porównujące odpowiedź na leczenie z obrazem mikroskopowym biopsji płuca wskazują, że najważniejszy w rokowaniu jest wynik tego badania a najkorzystniejsze rokowanie dotyczy chorych z histologicznym obrazem złuszczającego, śródmiąższowego zapalenia płuc (DIP) (4, 7). Jednakże z wielu opracowań wynika, że biopsja płuc jest wykonywana u zaledwie około 20% chorych (5, 11). W większości prób klinicznych, których celem była ocena wyników leczenia samoistnego śródmiąższowego włóknienia płuc nie dokonywano podziału chorych w zależności od obrazu histologicznego wycinka płuca.

Na podstawie wieloletnich obserwacji klinicznych obejmujących różnie liczne grupy chorych i uwzględniających wiele czynników zidentyfikowano te, które mają korzystne lub niekorzystne znaczenie rokownicze (14). Czynnikami, które rokują korzystnie co do odpowiedzi na leczenie są: a) wiek poniżej 50 lat, b) płeć żeńska, c) objawy choroby trwające krócej niż rok, d) niewiele upośledzone wyniki badań czynnościowych płuc, e) obraz matowej szyby w badaniu tomokomputerowym płuc, f) podwyższony odsetek limfocytów wśród komórek BAL.

Niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi są: a) płeć męska, b) wyraźna duszność wysiłkowa, c) palenie papierosów, d) wyraźne obniżenie wskaźników czynności płuc w chwili rozpoznania, szczególnie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO), e) wzrost odsetka neutrofilów lub eozynofilów w BAL, f) obraz plastra miodu w badaniu tomokomputerowym płuc, g) podeszły wiek.

Obecnie uważa się, że najważniejszym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym jest obraz zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP) w badaniu mikroskopowym wycinka płuca (2, 3, 8, 12).

Najczęściej stosowanymi lekami w leczeniu samoistnego śródmiąższowego włóknienia płuc są glikosteroidy (15), a spośród nich prednizon (enkorton). Początkowa dawka powinna wynosić 1-1,5 mg/kg m.c./dobę. Efekt leczenia może być oceniony po 3 miesiącach jego stosowania i wtedy podejmuje się decyzję co do dalszego sposobu leczenia. Uzyskanie poprawy lub stabilizacji pozwala na zmniejszenie dawki prednizonu i prowadzenie leczenia tak aby cały jego okres trwał rok. Pogorszenie w czasie wstępnego leczenia prednizonem jest wskazaniem do dołączenia cyklofosfamidu podawanego doustnie w dawce 1-2 mg/kg m.c. na dobę na okres 3 miesięcy, zmniejszając jednocześnie dawkę prednizonu do 0,25 mg/kg m.c. na dobę. Poprawa lub stabilizacja wskazuje na celowość kontynuacji leczenia cyklofosfamidem i prednizonem do roku. Jest to leczenie uznawane za klasyczne i zalecane w podręcznikach (14, 17, 22).

Korzyść z dołączenia cyklofosfamidu do prednizonu w leczeniu chorych u których sam prednizon okazał się nieskuteczny nie jest pewna. Poza cyklofosfamidem, jako drugi lek obok prednizonu bywa stosowana azatiopryna. Podobnie jak w przypadku cyklofosfamidu, korzyści z dodania azatiopryny w dawce 2-3 mg/kg m.c. na dobę do leczenia prednizonem nie są jednoznaczne. W prospektywnej, randomizowanej próbie klinicznej z zastosowaniem placebo leczenie prednizonem z azatiopryną miało minimalną przewagę nad leczeniem samym prednizonem w odniesieniu do czasu przeżycia chorych, ale różnica nie była statystycznie istotna (19). Zgodnie z ostatnimi zaleceniami międzynarodowej grupy ekspertów opublikowanymi w 2000 r., leczenie samoistnego włóknienia płuc należy rozpoczynać od skojarzonego podawania prednizonu i azatiopryny lub prednizonu i cyklofosfamidu (2).

Należy podkreślić, że nie jest zalecane leczenie wszystkich chorych. W badaniach British Thoracic Society leczenia nie zastosowano w 50% przypadków. Było ono rozpoczynane mniej chętnie u chorych w zaawansowanym stadium choroby, starszych, z towarzyszącymi innymi chorobami oraz u chorych u których stwierdzono, że choroba nie postępuje (11).

Podejmując decyzję co do leczenia, należy wziąć pod uwagę jego małą skuteczność i bardzo duże ryzyko różnorodnych działań ubocznych. Zgodnie ze stanowiskiem Międzynarodowej Grupy Ekspertów raczej nie zaleca się stosowania leczenia u chorych po siedemdziesiątym roku życia, bardzo otyłych, z towarzyszącą cukrzycą, osteoporozą, niewydolnością serca oraz wtedy, gdy zmiany są bardzo zaawansowane a w HRCT dominuje obraz plastra miodu czyli dokonanego włóknienia (2).

Niska skuteczność leczenia zarówno samym prednizonem jak również jego skojarzeniem z cyklofosfamidem lub azatiopryną powoduje poszukiwanie leków bardziej bezpiecznych, które miałyby działanie przeciwzapalne i co ważniejsze, hamowałyby proces włóknienia np. poprzez wpływ na proliferację fibroblastów (24). W badaniach in vitro wykazano, że kolchicyna hamuje uwalnianie czynników wzrostowych dla fibroblastów przez makrofagi pęcherzyków płucnych (21). W retrospektywnej ocenie chorych leczonych kolchicyną w latach 1975-1985 autorzy amerykańscy wykazali, że wyniki leczenia tym lekiem są podobne do uzyskiwanych przy pomocy prednizonu przy o wiele mniejszym działaniu niepożądanym (6).

Badania prospektywne na znacznie większym materiale potwierdziły poprzednie spostrzeżenia co do bezpieczeństwa kolchicyny ale wykazały, że zarówno leczenie prednizonem jak i kolchicyną nie wpływało istotnie na przedłużenie życia chorych (5).

Reasumując należy stwierdzić, że ustalenie rozpoznania samoistnego śródmiąższowego włóknienia płuc oraz podjęcie decyzji co do sposobu leczenia jak również ocena odpowiedzi na leczenie wymaga szeregu wysoko specjalistycznych badań w tym dokładnych badań czynności płuc, badań radiologicznych i często biopsji płuca, która powinna być oceniana przez doświadczonego patologa. Z tych powodów rozpoznawanie i leczenie chorych na samoistne włóknienie płuc powinno być prowadzone w ośrodkach wysoko specjalistycznych, które mają odpowiednie doświadczenie w tym zakresie.

Piśmiennictwo

1. Akira M. et al.: Thorax 1997, 52:333-337.

2. American Thoracic Society: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161:646-664.

3. Bjoraker J.A. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157:199-203.

4. Carrington C.B. et al.: N. Engl. J. Med. 1978, 298:801-809.

5. Douglas W.W. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161:1172-1178.

6. Douglas W.W. et al.: Mayo Clin. Proc. 1997, 72:201-209.

7. Gay S.E. et al.: Am. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157:1063-1072.

8. Hartman T.E. et al.: Chest 1996, 110:378-382.

9. Hubbard R. et al.: Chest 1998, 113:396-400.

10. Hwang J.H. et al.: Curr. Opinion Pulm. Med. 1998, 4:281-287.

11. Johnston I.D. et al.: Thorax 1997, 52:38-44.

12. Katzenstein A-L.A. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157:1301-1315.

13. Katzenstein A-L.A., Fiorelli R.F.: Am. J. Surg. Pathol. 1994, 18:136-147.

14. King T.E.: B.C. Decker Inc. Hamilton 1998, 597-635.

15. Mapel D.W. et al.: Chest 1996, 110:1058-1067.

16. Mason R.J. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 160:1771-1777.

17. Meleniewska-Maciszewska A.: Samoistne, śródmiąższowe włóknienie płuc. Red. Kuś J.: Choroby śródmiąższowe płuc, Borgis Ltd. Warszawa 1997, 20-30.

18. Olsen J. et al.: Mayo Clin. Proc. 1990, 65:1538-1548.

19. Park J.S. et al.: Radiology 1995, 195:645-648.

20. Raghu G. et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144:291-296.

21. Rennard S.I. et al.: Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137:181-185.

22. Reynolds H.Y.: Interstitial lung diseases. Red. Fauci A.S. et al. Harison's principles of internal medicine. McGraw-Hill, New York 1998, 1460-1466.

23. Ryu J.H. et al.: Mayo Clin. Proc. 1998, 73:1085-1101.

24. Sharma O.P.: Curr. Opinion Pulm. Med. 1997, 3:329-331.

25. Turner-Warwik M.B. et al.: Thorax 1980, 35:171-180.

26. Wesołowski S., Kuś J.: Pneumonol. Alergol. Pol. 1999, 67:38-44.

Postępy Nauk Medycznych - (1/2001)

---