Seminarium II
Choroby wywołane aberracjami chromosomowymi.
Aberracje liczbowe autosomów i poliploidie.
Zespół Downa
Trisomia 21: 47, XX +21 lub 47, XY +21.
1/800 żywych urodzeń (najpowszechniejsze zaburzenie aneuploidalne nie powodujące poronienia.
95% przypadków to wynik braku rozdzielenia chromosomów, reszta spowodowana translokacjami chromosomowymi. W 90% przypadków dodatkowy chromosom jest przekazywany przez matkę
U 1-3% żywo urodzonych występuje mozaicyzm (47, XY+21/46, XY). To prowadzi do łagodniejszego fenotypu zespołu.
Okres prenatalny
W badaniu USG:
Torbiel pęcherzowa okolicy szyjnej, przechodząca w ciężkich przypadkach w obrzęk płodowy.
Zwężenie lub zrośnięcie dwunastnicy (objaw dwóch przestrzeni gazowych tzw. double bubble).
Skrócenie kości udowej.
W surowicy matki niski poziom α-fetoproteiny.
Charakterystyczne cechy:
Twarz: niska nasada nosa, skośne szpary powiekowe, małe i niekiedy zbyt zwinięte małżowiny uszne, spłaszczony rejon szczękowy i jarzmowy. Policzki są zaokrąglone, kąciki ust czasem skierowane ku dołowi.
Szyja: krótka, na karku stwierdza się za dużo skóry.
Potylica : płaska
Stopy i dłonie: szerokie i krótkie. Na dłoni u 50% występuje głęboka bruzda (małpia bruzda)
hipotonia
Obraz kliniczny
U około 3% niedrożność dwunastnicy lub zrośnięcie przełyku, dwunastnicy lub odbytu.
Częste zakażenia układu oddechowego
15-20 % większe ryzyko zachorowania na białaczkę, niż u reszty populacji.
40% osób cierpi na wady strukturalne serca (wady przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej). Krew płynie z jednej strony serca do prawej a następnie do płuc co powoduje nadciśnienie płucne.
Upośledzenie umysłowe stopnia średniego do poważnego (IQ 25 - 60 punktów).
Utrata słuchu.
Niedoczynność tarczycy.
Nieprawidłowości gałki ocznej.
Występowanie wczesnej postaci choroby Alzheimera.
Niski wzrost.
Mężczyźni są bezpłodni, u kobiet zmniejszenie płodności i 50% ryzyko urodzenia dziecka z trisomią 21.
Czas przeżycia, jeśli chory przeżył 1 rok wynosi pzeciętnie50-60 lat.
Wskazania zapobiegawcze
(Zapobieganie pogorszenia się stanu zdrowia chorego)
Ocena wad serca. (chirurgiczna korekta przed 1 r.ż.).
Badanie okulistyczne w kierunku zeza, ocena ostrości widzenia.
Badanie poziomu hormonów tarczycy.
Test słuchu.
Wykonanie zdjęć rentgenowskich (niestabilność I i II kręgu kręgowego prowadzące do uszkodzeń rdzenia kręgowego).
Kierowanie dzieci na przedszkolne programy, mające wyrównać nieprawidłowości rozwojowe.
Zespół Edwardsa
Trisomia 18 (47, XY, +18)
1/6000 żywych urodzeń.
Najczęstsze zaburzenie chromosomowe wśród płodów z wadami urodznych jako martwe.
Okres prenatalny
W USG widoczne :
Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego.
Wrodzone wady serca.
Przepuklina przeponowa.
Najczęściej występuje spontaniczne poronienie lub urodzenia martwego płodu.
Fenotyp
Przedurodzeniowe upośledzenie wzrostu (niska waga płodu).
Mała twarz z wydatnymi kośćmi potylicy i małymi uszami, małymi ustami, które często trudno otworzyć.
Zachodzące na siebie palce, wydatne kości piętowe.
Krótki mostek.
Wady rozwojowe
Wady serca, szczególnie przegrody międzykomorowej.
Przepuklina pierścienia pępkowego.
Przepuklina przeponowa.
Niekiedy tylny rozszczep kręgosłupa.
Może występować:
Zachłystowe zapalenie płuc,
Jest predyspozycja do zakażeń i bezdechu.
50% dzieci umiera w 1 miesiącu życia.
10 % dożywa do 12 miesiąca.
Osoby, które przeżywają okres niemowlęcy są wyraźnie niedorozwinięte.
Większość dzieci nie potrafi chodzić.
Ponad 95% osób z zespołem Edwardsa ma pełną trisomię, niewielki odsetek ma mozaikę.
Jest wyraźny związek między wiekiem matki a występowaniem choroby.
Zespół Patau'a
Trisomia 13 (47, XY, +13)
1/5000 żywych urodzeń.
95% płodów ulega poronieniu.
Najczęściej występuje poronienie w I trymestrze ciąży.
W USG: opóźnienie rozwoju umysłowego, wady serca, nieprawidłowości w linii środkowej mózgu, wady wrodzone twarzoczaszki, przepuklina pępowinowa.
Fenotyp
Rozszczep wargi i twarzy.
Mikroftalmia (małe, nieprawidłowo rozwinięte oczy).
Ubytki skóry na czaszce.
Wady linii środkowej mózgu.
Pozaosiowa nadliczbowość palców.
Przepuklina pępkowa.
Przeżywalność podobna jak w trisomii 18: 90% nie przeżywa 1 roku.
Dzieci, które przeżyją wykazują wyraźne upośledzenie umysłowe, ich umiejętności rzadko przekraczają poziom 2-letniego dziecka.
U 80% występuje pełna trisomia.
Ryzyko urodzenia dziecka z tym zespołem wzrasta z wiekiem matki.
Triploidia
69, XXX lub 69, XXY; 69, XYY
1/10 000 żywych urodzeń.
Najczęstszą przyczyną jest dispermia.
Przyczyną też może być błąd mejotyczny (gameta 2n).
Występuje w 20% poronień samoistnych.
Pierwszy trymestr:
Ogniskowy przerost trofoblastu.
Zaśniadowe zmiany w kosmówce (zaśniad groniasty).
Drugi i trzeci trymestr:
Opóźnienie rozwoju fizycznego płodu.
Małowodzie.
Płód ma dużą głowę.
Wrodzone wady serca.
Syndaktylia.
Małe łożysko.
Żywe urodzenia
Wczesna śmiertelność.
Wady serca.
Rozszczep wargi i podniebienia.
Wady układu kostnego.
Aberracje liczbowe heterochromosmów
Zespół Turnera
45, X
1/2500 żywych urodzeń.
Większość zygot eliminowana we wczesnym okresie ciąży, w wyniku nieprawidłowego rozwoju zarodka.
Występuje w ok. 10% poronień samoistnych.
W 80% przypadków chromosom X pochodzi od matki (u ojca występuje błąd mejotyczny).
W badaniu USG: torbiel pęcherzowa okolicy szyjnej, obrzęk płodowy, zwężenie aorty, podkowiasta nerka.
Większość płodów rodzi się martwa.
Fenotyp
Proporcjonalnie mniejsze rozmiary ciała.
Infantylizm płciowy i wadliwy rozwój jajników.
Zespół mniejszych lub większych wad rozwojowych.
Cechy fizyczne:
Trójkątna twarz,
Zwinięte ku tyłowi małżowiny uszne,
Szeroka „płetwiasta” szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową.
Klatka piersiowa szeroka, ma kształt tarczy.
Obrzęk dłoni i stóp na skutek niedrożności naczyń chłonnych.
Objawy
Niski wzrost.
Wady serca, najczęściej zmiany lewej strony serca.
Strukturalne wady nerek, zwykle nie powodujące problemów medycznych.
Zmniejszenie zdolności postrzegania przestrzennego.
Brak upośledzenia umysłowego.
U nastolatek pierwotny lub wtórny brak miesiączki,
Brak drugorzędowych cech płciowych (skutek nieprawidłowo rozwiniętych jajników). Leczenie estrogenem powoduje pojawienie się tych cech.
Zamiast jajników większość kobiet ma pasma tkanki łącznej.
Są bezpłodne.
Nie ma przyspieszenia wzrostu w okresie dojrzewania (podawanie GH pobudza wzrost).
U kobiet nie stosujących HTZ występuje osteoporoza.
Kariotyp
50% pacjentek :45,X.
30-40% to mozaiki 45,X/46,XX, rzadziej 45,X/46,XY. Osoby posiadające chromosom Y są predysponowane do występowania nowotworów złośliwych w pasmach gonadowych.
U 10-20% pacjentek występują strukturalne nieprawidłowości w chromosomie X (delecje części lub całości krótkiego ramienia.
Zmienność aberracji chromosomowych tłumaczy znaczną zmienność fenotypową zespołu.
Kobiety, które otrzymały chromosom X od ojca wykazują wyższe wyniki werbalnego IQ i dojrzalsze zachowanie społeczne.
Zespół Klinefeltera
47,XXY
1/800 noworodków płci męskiej.
W 50% dodatkowy chromosom wywodzi się od matki.
Częstość występowania rośnie z wiekiem matki.
Mozaicyzm występuje w 15% przypadkow.
Przynajmniej połowa płodów ulega poronieniu.
Fenotyp
Wzrost wyższy niż przeciętny.
Nieproporcjonalnie długie ramiona i nogi
Łagodne opóźnienie i niedojrzałość u dzieci.
Małe, miękkie jądra u starszych chłopców.
Przerost sutków (ginekomastia) prowadzący do ryzyka nowotworu piersi.
Słabe umięśnienie u dorosłych mężczyzn
Bezpłodność bez zmian fenotypowych.
Występuje zwiększone ryzyko schizofrenii.
Występuje atrofia kanalików nasiennych (zwłóknienie i szkliwienie) prowadząca do niedostatecznej produkcji testosteronu, konieczna jest terapia hormonalna, co poprawia ogólny stan zdrowia.
Większość mężczyzn jest bezpłodna.
Inne zaburzenia heterochromosomów
Trisomia X 47,XXX
Zespół 47, XYY
Spotykane są osoby z kariotypami 48, XXXY oraz 49, XXXXY. Są to fenotypowo mężczyźni, ale stopień upośledzenia umysłowego i nieprawidłowości somatycznych rośnie z każdym dodatkowym X.
47,XXX
1/800 kobiet, większość nie zostaje rozpoznana.
Większość nie ma żadnych objawów klinicznych.
Rzadko :
Nieprawidłowości fizyczne (kościozrost kości łokciowej i promieniowej).
Skąpe miesiączkowanie, nieregularne cykle.
Przedwczesna menopauza.
Lekkie upośledzenie umysłowe.
Jest zwiększone ryzyko wystąpienia schizofrenii.
Przyczyną zespołu jest nondysjunkcja u matki, częstość występowania rośnie z wiekiem matki.
47, XYY
1/800 mężczyzn.
Nie ma zaburzeń płodnści.
Rozpoznanie zazwyczaj występuje przypadkowo w badaniach prenatalnych lub przesiewowych badaniach diagnostycznych.
Wysoki wzrost.
IQ niższe o 10-15 punktów niż średnia dla populacji.
Występuje hiperaktywność, zaburzenia umiejętności skupienia uwagi, problemy z przyswajaniem informacji, nie ma zwiększonej tendencjido zachowań agresywnych lub kryminalnych.
Zespoły uwarunkowane aberracjami strukturalnymi chromosomów.
Zespół cri-du-chăt
Zespół „kociego krzyku”
5p- delecja krótkiego ramienia chromosomu 5 (46, XX,del(5p)
1/50 000 żywych urodzeń.
Niemowlęta charakteryzują się:
Okrągła twarz, mała głowa,
Znikający z upływem czasu płacz przypominający miauczenie kota,
Wady serca,
Upośledzenie rozwoju umysłowego
Rozszczep podniebienia,
Hipotonia mięśniowa.
Niektórzy chorzy (rzadko) dożywają pełnoletności.
Zespoły mikrodelecyjne
Zespół Pradera-Willego
Objawy kliniczne są widoczne po urodzeniu.
W okresie niemowlęcym występuje zmniejszone napięcie mięśniowe i trudności w karmieniu przez pierwszy rok życia.
2-3 r.ż. pojawia się nadmierny apetyt prowadzący do otyłości. Stopy i dłonie są małe. Twarz ma wąski wymiar dwuskroniowy, szpary powiekowe są migdałowate, jasny kolor włosów. U większości upośledzenie rozwoju umysłowego.
W przypadku braku leczenia w późnym dzieciństwie narasta otyłość.
Z wiekiem pojawiają się zaburzenia zachowania i napady złości.
Górna warga jest w kształcie odwróconej litery V.
Chromosomy
60% chorych delecje obejmujące region 15q11-13
U dalszych 15% występują submikroskopowe mikrodelecje.
Chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia ojcowskiego.
Pozostałe 25% jest wynikiem matczynej disomii chromosomu 15 i nie wykazuje delecji. Tu przyczyną wystąpienia zespołu jest brak ekspresji napiętnowanych genów w krytycznym regionie.
Zespół Angelmana
Happy puppet syndrome.
1/20 000 urodzeń.
U 50% pacjentów występuje delecja 15q12
U kolejnych 25% mikrodelecję można wykryć metodą FISH lub z wykorzystaniem sond molekularnych.
Chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia matczynego.
U 5% przyczyną zespołu jest ojcowska jednorodzicielska disomia.
U pozostałych 20% przyczyna nieznana.
Cechy kliniczne:
Opóźnienie rozwoju,
Słaby rozwój mowy,
Gwałtowne ruchy nieuzasadnione sytuacją,
Napady śmiechu,
Dysmorfia twarzy,
EEG wykazuje obecność fal o wysokiej amplitudzie z tylnych części mózgu i zespołów iglica-fala przy zamkniętych oczach.
Zespół DiGorge'a
10-15% pacjentów wykazuje mikrodelecje 22q11,
U pozostałych pacjentów nieprawidłowości można wykryć przy użyciu sond molekularnych.
Delecje mogą być pochodzenia matczynego lub ojcowskiego.
Objawy kliniczne:
Drgawki u noworodka wywołane niedoczynnością przytarczyc,
Nawracające infekcje wirusowe i grzybicze wtórne,
Brak przybierania na wadze,
Nieprawidłowości łuku aorty,
Cechy dysmorficze twarzy: hiperteloryzm (zwiększenie odległości między przyśrodkowymi ścianami oczodołów), antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, rybie usta.