Choroby genetyczne (gr. genetes = rodzic, zrodzony) - grupa chorób wywołana mutacjami w obrębie genu lub genów, mających znaczenie dla prawidłowej budowy i czynności organizmu.

Ze względu na rodzaje mutacji wyróżnia się choroby genetyczne niedziedziczące się, które powstają wskutek mutacji DNA tylko w komórkach somatycznych, oraz choroby genetyczne dziedziczące się, wywołane mutacjami istniejącymi we wszystkich komórkach ciała, również w komórkach prapłciowych, odpowiedzialnych za wytwarzanie komórek jajowych i plemników. Od rozległości zmian w materiale genetycznym zależy, czy ma się do czynienia z chorobami spowodowanymi przez aberracje chromosomowe, czy z chorobami, których przyczyną są mutacje punktowe.

• Aberracje chromosomowe

Często spotykanymi aberracjami chromosomowymi są trisomie polegające na występowaniu w komórce trzech chromosomów homologicznych zamiast dwóch. Mogą one powstać w wyniku nieprawidłowej segregacji chromosomów w czasie podziału mejotycznego, prowadzącego do powstania gamet (prezygotycznie), lub po zapłodnieniu, a także wskutek nieprawidłowego rozdziału chromosomów podczas mitotycznych podziałów bruzdkowania (postzygotycznie). Aberracje chromosomów mogą wystąpić również jako skutek działania promieniowania jonizującego - aberracje popromienne chromosomów.

U człowieka często spotykane są trisomie trzech z 22 autosomów - 13. (zespół Pataua), 18. (zespół Edwardsa) i 21. (zespół Downa) oraz zaburzenia w liczbie chromosomów płci (w tym trisomia chromosomu X). Innego typu trisomii praktycznie nie obserwuje się, gdyż powodują zbyt głębokie nienormalności, co w efekcie staje się przyczyną obumierania płodu we wczesnych etapach rozwoju zarodkowego.

• Zespół Downa

Zespół Downa, trisomia 21 (ang. Down syndrome, trisomy 21), dawniej nazywany mongolizmem - zespół wad wrodzonych spowodowany obecnością dodatkowego chromosomu 21. Eponim pochodzi od nazwiska brytyjskiego lekarza Johna Langdona Downa, który opisał go w 1866 roku. W 1959 roku Jérôme Lejeune odkrył, że u podstaw zespołu wad wrodzonych leży trisomia 21. chromosomu.

Osoby z zespołem Downa mają mniejsze zdolności poznawcze niż średnia w populacji zdrowej. Wahają się one od lekkiej do umiarkowanej niepełnosprawności intelektualnej. Zaburzenia rozwojowe manifestują się głównie jako skłonność do zawężonego myślenia lub naiwność. Niewiele osób wykazuje niepełnosprawność intelektualną w stopniu głębokim. Częstość występowania zespołu Downa szacuje się na 1 przypadek na 800-1000 żywych urodzeń.

Wiele objawów przedmiotowych zespołu Downa jest niecharakterystycznych i spotyka się je także u osób z prawidłowym kariotypem( Kariotyp - kompletny zestaw chromosomów komórki somatycznej organizmu.). Zalicza się do nich: pojedynczą bruzdę dłoniową (zamiast podwójnej bruzdy na jednej lub obu dłoniach), migdałowaty kształt oczu spowodowany fałdem nad powieką, krótsze kończyny, osłabione napięcie mięśniowe oraz wystający język. U osób z zespołem Downa istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia: wad wrodzonych serca, refluksu żołądkowo-przełykowego, nawracających infekcji ucha, zespołu bezdechu śródsennego i chorób gruczołu tarczowego.

Ostateczny stopień rozwoju i komfort życia dziecka z zespołem Downa mogą poprawić działania zainicjowane już we wczesnym dzieciństwie tj. prawidłowa opieka lekarska, akceptacja i zaangażowanie rodziny oraz edukacja i szkolenie zawodowe. Istnieją jednak pewne fizjologiczne i genetyczne ograniczenia, których nie można pokonać.

• Fenotyp(zespół cech organizmu)

Trisomia 21 objawia się zespołem wad wrodzonych, z których większość (79%) to wady małe, nie wpływające na jakość życia, określane też jako cechy dysmorficzne. Obok nich chorzy często mają też duże wady, np. wady wrodzone serca - wymagające leczenia chirurgicznego. Stałymi cechami zespołu są upośledzenie umysłowe i pierwotny niedobór odporności.

U noworodków z zespołem Downa występuje wiotkość mięśni spowodowana słabym ich naprężeniem. Hipotonia mięśni częściowo odpowiada za tendencję do otwierania ust i wysuwania języka. Występuje zwiększona ruchomość kończyn w stawach. Waga i wzrost są przeciętne przy urodzeniu, w okresie dojrzewania może wystąpić nadwaga. Ostateczny wzrost jest niższy niż średnia w populacji.

• Cechy dysmorficzne i wady wrodzone

Nie ma wady wrodzonej występującej ze 100% częstością u chorych z trisomią 21. Najczęstsze z nich to:

• krótkogłowie, umiarkowane małogłowie, spłaszczona potylica

• płaski profil twarzy

• mongoloidalne ustawienie szpar powiekowych (przyśrodkowe kąty oka poniżej poziomu kątów bocznych)

• hipoplazja lub aplazja zatok czołowych

• krótkie podniebienie twarde

• zmarszczka nakątna (epicanthus)

• niewielki hiperteloryzm oczny

• jasne plamki na tęczówce (zwane plamkami Brushfielda)

• drobne zmętnienia soczewki w badaniu w lampie szczelinowej

• zaburzenia refrakcji, najczęściej krótkowzroczność (70%)

• oczopląs (35%)

• zez (45%)

• stożek rogówki (6%)

• zaćma wrodzona (3%)

• atrezja przewodu łzowego (20%)

• mały nos z płaską nasadą i szerokim grzbietem

• wystający język (glossoptosis), co spowodowane jest mikrognacją i małą objętością jamy ustnej

• pobrużdżony język, tzw. język mosznowy

• nisko osadzone, małe małżowiny uszne, często mały lub nieobecny płatek

• zaburzenia słuchu (66%)

• hipoplazja zębów

• pojedyncza bruzda dłoni, nazwana też bruzdą małpią (45%)

• dysplastyczny środkowy paliczek (brachymesophalangia) palca V (60%)

• klinodaktylia V palca (50%)

• zwiększony odstęp między paluchem a drugim palcem stopy

• charakterystyczne dermatoglify:

• pojedyncza zmarszczka na piątym palcu ręki

• zwiększona ilość pętli linii papilarnych po łokciowej stronie (35%)

• marmurkowata skóra (cutis marmorata)

• krótka szyja, rzadziej płetwistość szyi

• fałd skóry na karku w okresie niemowlęcym

• miękkie, delikatne i rzadkie włosy skóry głowy

• hipoplazja miednicy z poszerzeniem bocznych części talerzy kości biodrowych i spłyceniem kąta panewkowego

• wrodzone wady serca:

• wspólny kanał przedsionkowo-komorowy

• ubytek przegrody międzyprzedsionkowej

• ubytek przegrody międzykomorowej

• przetrwały przewód tętniczy

• wypadanie płatka zastawki mitralnej

• nieprawidłowy przebieg tętnicy podobojczykowej

• wady przewodu pokarmowego (12%):

• atrezja dwunastnicy

• choroba Hirschsprunga

• atrezja odbytu

• wady kośćca

• niezrośnięcie łuków kręgów lędźwiowych (37%)

• 11 par żeber

• niestabilność dźwigaczowo-obrotnikowa (12%)

• nadmierna ruchomość potyliczno-dźwigaczowa (8,5%)

• nieprawidłowy ząb obrotnika (6%)

• hipoplastyczny tylny łuk kręgu C1 (26%)

• wady układu moczowo-płciowego

• stosunkowo małe prącie

• zmniejszona objętość jąder.

• Upośledzenie umysłowe

Większość chorych ma opóźnienie umysłowe od łagodnego (IQ 55-70) do średniego (IQ 35-55) stopnia. Iloraz inteligencji dzieci z mozaikowatością jest wyższy o 10-30 punktów.

Osoby z łagodnym stopniem upośledzenia umysłowego radzą sobie w codziennym życiu potrzebując jedynie niewielkiej pomocy ze strony opiekuna, w przypadku cięższego stopnia upośledzenia umysłowego konieczna jest pomoc w każdej dziedzinie, np. myciu się, ubieraniu się, robieniu zakupów, czy wypełnianiu formularzy. Osoby upośledzone umysłowo i fizycznie wymagają opieki przez 24 godziny na dobę.

• Zespół Pataua

Trisomia 13. pary chromosomów. Przykładowe skutki: niedorozwój umysłowy, niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy w sercu, wnętrostwo(wada rozwojowa u noworodków męskich, polegająca na niewłaściwym umieszczeniu jednego lub obu jąder w jamie brzusznej lub kanale pachwinowym zamiast w mosznie. Niezstąpienie jąder grozi ich przegrzaniem, co sprzyja powstawaniu nowotworów jądra oraz może doprowadzić do zatrzymania produkcji plemników, czego skutkiem jest niepłodność ), szczelina w tęczówce, rozszczep wargi (tzw. zajęcze usta). Ok. 0,02% dzieci rodzi się z tą chorobą. Takie dzieci najczęściej umierają w pierwszym roku życia, jedynie kilka procent dożywa 3 lat - spowodowane jest to wewnętrznymi wadami wrodzonymi.

Objawy i przebieg

Trisomia 13 wiąże się z dużym ryzykiem poronienia lub urodzenia martwego dziecka. Najczęściej spotykane objawy u dzieci urodzonych z zespołem Pataua to:

• niska masa urodzeniowa;

• ubytek skóry skalpu (aplazja skóry głowy);

• holoprozencefalia przebiegająca z wadami narządu wzroku (anoftalmią, mikroftalmią, hipoteloryzmem lub cyklopią) nieprawidłowo wykształconym nosem oraz tzw. trąbką (proboscis), rozszczepem wargi i (lub) podniebienia;

• wady małżowin usznych (niskie osadzenie, zniekształcenie małżowin);

• anomalie kończyn (polidaktylia pozaosiowa, ustawienie palców w kształcie "kurka od strzelby", pojedyncza bruzda zgięciowa, wydatna pięta);

• wady sercowo-naczyniowe (przetrwały przewód tętniczy, dekstrokardia, ubytek przegrody międzykomorowej, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej);

• wady nerek (torbielowatość nerek, wodonercze);

• wady rozwojowe mózgowia i cewy nerwowej;

• napady drgawek;

• hipotonia mięśniowa;

• przepukliny, przepuklina pępkowa;

• naczyniaki włośniczkowe w okolicy czoła;

• wnętrostwo;

• wady rozwojowe macicy.

Około 70% dzieci z zespołem Pataua umiera w ciągu pierwszego półrocza życia, do pierwszego roku życia umiera dodatkowo 10%, przypadki dożycia chorego do późnego dzieciństwa są niezwykle rzadkie

• Zespół Edwardsa

Trisomia 18. pary chromosomów. Powoduje niedorozwój umysłowy. Prowadzi do śmierci we wczesnym dzieciństwie z powodu poważnych nieprawidłowości w budowie wewnętrznej (m.in. niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy). Częstość występowania zespołu szacowana jest na 1:8.000 urodzeń. Około 95% płodów z trisomią 18 ulega spontanicznemu poronieniu. 30% żywo urodzonych dzieci z zespołem Edwardsa umiera w pierwszym miesiącu życia, tylko 10% przeżywa 1 rok . Częstość zespołu Edwardsa wzrasta z wiekiem matki, podobnie jak w zespole Downa. Zespół Edwardsa cztery razy częściej dotyczy dziewczynek niż chłopców .

• Objawy

• niska masa urodzeniowa noworodka (dystrofia wewnątrzmaciczna)

• deformacje czaszki:

• mikrocefalia (małogłowie)

• łódkogłowie (scaphocephalia)

• dolichocefalia

• wydatna potylica (91% )

• hiperteloryzm

• wąskie szpary powiekowe (80%)

• wady rogówki i tęczówki

• mikrognacja

• mikrostomia (86% )

• poszerzenie szwów i ciemiączek

• nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne

• pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni

• nadmiar skóry na szyi (86% )

• szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek sutkowych - 90%)

• anomalie szkieletu:

• krótki mostek (blisko 100%)

• zwichnięcie stawów biodrowych (82% )

• deformacje zgięciowe palców, nakładające się na siebie palce

• stopa końsko-szpotawa (89% )

• aplazja kości promieniowej

• wydatne pięty

• zgięcie podeszwowe paluchów ("młotkowaty paluch" - 89%)

• rozszczep tylny kręgosłupa

• dodatkowe ciemiączka

• wady serca:

• przetrwały przewód tętniczy (PDA)

• ubytek przegrody międzykomorowej (VSD)

• uchyłek Meckela

• wady rozwojowe nerek

• atrezja przełyku

• hipoplazja paznokci (blisko 100% )

• zmiany dermatoglifów

• wady narządów płciowych

• hipoplazja warg sromowych większych (blisko 100% )

• przerost łechtaczki (89% )

• wnętrostwo

• drgawki (62% )

• niepełnosprawność intelektualna.

---