SYNTETYCZNE LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE
SULFONAMIDY
Sulfonamidy czyli klasyczne leki chemioterapeutyczne, odkryte zostały w 1935 roku przez Domagka, to pochodne kwasu sulfanilowego, działające przeciwbakteryjnie, moczopędnie, i hipoglikemicznie. Podstawą syntezy wielu sulfonamidów przeciwbakteryjnych był amid kwasu sulfanilowego (sulfanilamid). Działanie bakteriostatyczne tej grupy leków zależy od wolnej grupy aminowej przy pierścieniu benzenowym, znajdującej się w pozycji para do grupy sulfonamidowej.
Mechanizm działania:
Polega na ich właściwościach antagonistycznych w stosunku do kwasu p-aminobenzoesowego (PABA), niezbędnego do syntezy kwasu foliowego przez bakterie. Kwas foliowy jest niezbędny do syntezy nukleotydów purynowych i rozmnażania bakterii. Bakterie same wytwarzają PABA, są oporne na sulfonamidy.
Zakres działania:
Działają na bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne, w tym na:
- paciorkowce
- dwoinki: zapalenia płuc, rzeżączki, zapalenie opon mózgowych
- pałeczkę okrężnicy
- pałeczkę Shigella i Salmonella
- pałeczki z rodzaju Nocardia
- promieniowce
- chlamydie
- gronkowce
- laseczki beztlenowe
- pałeczki ropy błękitnej i wiele innych
Oprócz bakterii sulfonamidy działają również przeciw pierwotniakom np. Toxoplasma gondii, pasożytom zimnicy oraz grzybom Pneumocystics carinii.
Sulfonamidy obecnie tracą znaczenie na rzecz szybszych i bezpieczniejszych antybiotyków. W wielu państwach wycofane je z obrotu jako mało skuteczne lub toksyczne. W Polsce nadal są stosowane.
Wchłanianie:
większość sulfonamidów dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (70-90%) po podaniu doustnym. Max stężenie we krwi występuje po 2-3 godzinach. Są wiązane w różnych stopniu przez albuminy krwi. Sulfonamidy, które wiążą się w różnym stopniu i silnie z białkiem osocza, utrzymują długotrwałe stężenie w osoczu, przy stosunkowo niskim stężeniu wolnych sulfonamidów. Wyjątek stanowią sulfonamidy stosowane w zakażeniach przewodu pokarmowego, które praktycznie się nie wchłaniają.
Metabolizm:
Sulfonamidy są metabolizowane głównie w wątrobie, gdzie ulegają acetylacji, utlenianiu i sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Acetylowane pochodne sulfonamidów SA pozbawione działania bakteriostatycznego. Produkty utleniania sulfonamidów wpływają na toksyczność tych związków, działając przede wszystkim alergizująco na skórę.
Wydalanie:
Sulfonamidy i ich metabolity są wydalane w 90% przez nerki.
Dawniej przy stosowaniu np. sulfatiazolu, dochodziło do krystalizacji sulfonamidów albo ich metabolitów w kanalikach nerkowych. Uszkodzenie nerek zwiększało ryzyko działań niepożądanych ze względu na kumulacje metabolitów. Choroby wątroby przebiegające z uszkodzeniem jej czynności powodują, że sulfonamidy są wydalane w większości w postaci niezmienionej.
Sulfonamidy krótko działające:
charakteryzują się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego i szybkim wydalaniem przez nerki, okres półtrwania wynosi mniej niż 8 godzin. Dawkowane co 4-6 godzin, przeciętnie przez 4-6 dni. Dla osiągnięcia dużego stężenia leku we krwi i tkankach, dawka początkowo jest dwu-, trzykrotnie wyższa od następnej.

Sulfafurazol preparat Amidoxal
Lek o małej toksyczności, stosowany w zakażeniach dróg moczowych ale może być również stosowany w innych chorobach, w których bakterie wykazują wrażliwość na sulfonamidy np. w zapaleniu płuc, zapaleniu opon mózgowo rdzeniowych, w zapaleniu gruczołu krokowego.
Sulfakarbamid (Medroxin)
Zastosowanie:
- zakażenia dróg moczowych
- rzeżączka
- zakażenia górnych dróg oddechowych
- zapalenie oskrzeli, płuc i opłucnej
- angina
- ropne choroby skóry
Suflonamidy o przedłużonym i długim czasie działanie:
Są to związki szybko wchłaniające się z przewodu pokarmowego, natomiast wydalane powoli, do sulfonamidów o przedłużonym działaniu, zalicza się m.in. sulfadimetoksynę, sulfaproksylinę, sulfafenazol oraz sulfametoksydiazynę.
Są to leki przestarzałe, których nie należy stosować ani zalecać
Sulfonamidy słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego:
1. Ftalilosulfatiazol i sukcynylosulfatiazol
nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i były stosowane w zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego
2. Sulfaguanidyna
wchłania się w 50% z przewodu pokarmowego, ma słabe działanie przeciwbakteryjne i nie ma uzasadnienia do jej stosowania
3. Sulfasalazyna (Salazopyrin EN, Sulfasazalin EN)
działa bakteriostatycznie i przeciwzapalnie, jest stosowana w reumatoidalnym zapaleniu stawów, które nie reaguje na leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NL PZ), wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz choroba Leśniowskiego-Crohna. Podaje się ją doustnie, wchłania się w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Lek często wykazuje działanie niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.
Sulfonamidy do stosowania miejscowego:
1. Sulfatiazol (Sulfarinol)
jest składnikiem preparatu złożonego, stosowanego w ostrych i przewlekłych nieżytach błon śluzowych nosa, jeden z pierwszych sulfonamidów.
2. Sulfacetamid (Sulfacetamidum krople do oczu 10%)
stosowany w postaci kropli do oczu bakteryjnych zapaleniach spojówek, rogówki a także zapobiegawczo po urazach i oparzeniach gałki ocznej.
Przeciwwskazania do sulfonamidów (ogólne)
- nadwrażliwość na te związki
- niewydolność nerek i wątroby
- ciąża, karmienie piersią
- zmiany w układzie krwiotwórczym
- ostra porfiria
- niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
Sulfonamidów nie należy stosować u noworodków. Leki te są metabolizowane głównie w wątrobie a następnie usuwane przez nerki w postaci wolnej jak i nieaktywnych metabolitów. Zarówno wątroba jaki nerki są w pierwszych miesiącach życia funkcjonalne niedorozwinięte. Z powodu wypierania bilirubiny, z miejsc wiązania z albuminami, sulfonamidy mogą doprowadzić do żółtaczki.
Działania niepożądane sulfonamidów:
Są liczne i różnorodne, zależne od stosowanego preparatu oraz dawki całkowitej
- częste dolegliwości żołądkowo-jelitowe takie jak brak łaknienia, nudności, wymioty
- działanie nefrotoksyczne w przypadku uszkodzonej czynności wydalniczej nerek. Sulfonamidy mogą krystalizować w kanalikach nerkowych powodując niszczenie miąższu nerek z objawami krwiomoczu i bezmoczu
- objawy alergiczne, występują w postaci wysypek skórnych, obrzęków błon śluzowych, obrzęków stawów,
- objawy skórne, to zespół Stevensa-Johnsona, lub zespół Lyella, objawiające się złuszczaniem skóry lub zmianami w błonach śluzowych
- objawy neurotoksyczne: bóle głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia, ataksje, halucynacje, zapalenie nerwów, depresje, psychozy
- uszkodzenie szpiku kostnego
INTERAKCJE
Leki miejscowo znieczulające, np. prokaina, działają antagonistycznie i znoszą działanie sulfonamidów. Nienarkotyczne leki przeciwbólowe o działaniu przeciwzapalnym np. fenylbutazon, indometacyna, potęgują działanie toksyczne sulfonamidów w stosunku do układu krwiotwórczego nerek i wątroby. Alkohol wzmaga neurotoksyczne, nefrotoksyczne, i hepatotoksyczne działanie sulfonamidów.
Sulfonamidy wzmagają hipoglikemiczne działanie pochodnych sulfonylomocznika np. tolbutamid, przez wypieranie ich z połączeń białkowych, zwolnienie biotransformacji i szybkości wydalania.
Sulfonamidy potęgują również działanie leków przeciwzakrzepowych (np. dikumarolu)
Leki zobojętniające zmniejszają wchłanianie sulfonamidów podawanych doustnie.
Kotrimoksazol (Biseptol, Bactrim)
składa się z trimetoprimu i sulfametoksazolu (w stosunku 1:5) i stanowi przykład leku o synergistycznym działaniu przeciwbakteryjnym.
Mechanizm działania:
Sulfametoksazol działa antagonistycznie do kwasu p-aminobenzoesowego (PABA), natomiast trimetoprim hamuje reduktazę kwasu foliowego. Wynikiem jest hamowanie syntezy puryn w komórkach bakteryjnych.
- Kotrimoksazol działa bakteriostatycznie. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego (powyżej 90%) i maksymalne stężenie we krwi występuje po 2-4h po podaniu doustnym. Łatwo przenika do tkanek, szczególnie duże stężenie stwierdzono w nerkach i płucach. Wydalanie następuje przez nerki.
- Trimetoprim, w większości wydala się w postaci nie zmienionej i osiąga bardzo duże stężenie w moczu
- Sulfametoksazol jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej jak i nieczynnych pochodnych acetylowych

Wskazania:
A. postać doustna:
- niepowikłane zakażenia dróg moczowych
- zapalenia ucha środkowego
- zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli
- leczenie oraz zapobieganie w zapaleniu płuc wywołanemu przez pneumocystics carinii
- zakażenie układu moczowo-płciowego
- rzeżączka
- wrzód miękki
- ziarniak pachwinowy
- cholera
- zakażenia pałeczkami Shigella
- biegunka podróżnych
- nieżyt żołądka i jelit
- nokardioza
- toksoplazmoza
B. postać dożylna:
- leczenie oraz zapobieganie zapaleniu płuc
- zakażenia dróg moczowych
- posocznica
- zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
- nokardioza
- toksoplazmoza
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na sulfonamidy, trymetoprim lub kotrimoksazol
- poważne choroby układu krwiotwórczego
- ciężka niewydolność nerek
- nie należy stosować u wcześniaków oraz przez pierwsze trzy miesiące u noworodków donoszonych
Ostrożnie u chorych:
- z ciężkim uszkodzeniem wątroby
- w podeszłym wieku
- z ciężką alergią lub astma oskrzelową
- z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
- z ostra porfirią
Działania niepożądane:
- nudności, wymioty
- zespół Stevensa-Johnsona
- martwica toksyczno-rozpływna naskórka
- reakcje uczuleniowe na światło
- choroba surowicza
- anafilaksja

- alergiczne zapalenie mięśnia sercowego
- obrzęk naczynioruchowy
- gorączka
- zmiany w obrazie krwi
- zapalenie trzustki
- zaburzenia czynności wątroby
- hiperkaliemia
- hiponatremia
- upośledzenie czynności nerek

- glukozowe zapalenie około tętnicze
- toczeń rumieniowy układowy
- kaszel
- duszność
- nacieki płucne
- utrata łaknienia
- biegunka
- kandydoza
- zapalenie języka i jamy ustnej
Pochodne nitroimidazolu
zostały zsyntetyzowane jako leki przeciw pierwotniakowe, zaś ich działanie przeciwbakteryjne stwierdzono dopiero po dłuższym czasie stosowania.

Mechanizm działania:
związki te penetrują do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie SA redukowane przez układy oksydoredukcyjne do wysoce reaktywnych, cytotoksycznych związków pośrednich, które uszkadzają DNA drobnoustrojów i ulegają przy tym rozkładowi do nieczynnych metabolitów.
Metronidazol
dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, choć wchłanianie jest nieznacznie zwalniane przez pokarm. Z białkami osocza wiąże się poniżej 50% leku. Lek jest eliminowany w 60-80% przez nerki, głównie w postaci nieczynnych metabolitów. Około 15% wydala się z kałem. Okres półtrwania wynosi około 8 godzin. Niewydolność wątroby zwalnia eliminacje metronidazolu.
Wskazania:

- choroby wywołane przez pierwotniaki
- choroba wrzodowa
- rzekomo błoniaste zapalenie jelita grubego
- posocznica
- zachłystowe zapalenie płuc
- ropień wątroby, mózgu, płuc
- zakażenia w obrębie jamy brzusznej
- niespecyficzne zapalenie pochwy
- zapalenie otrzewnej
- zakażenia w obrębie miednicy mniejszej
- w profilaktyce: perforacja wyrostka robaczkowego, zakażenia w obrębie jamy brzusznej, operacje ginekologiczne, chirurgiczne, stomatologiczne
- choroby skóry: trądzik różowaty, wyprysk łojotokowy, mieszane zakażenia skóry twarzy, około wargowe zapalenie skóry
- ropnie zębopochodne
- pomocniczo w radioterapii nowotworów złośliwych
- w weterynarii
Przeciwwskazania:
- poważne i czynne choroby OUN
- choroby układu krwiotwórczego
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby
- Metronidazol wg klasyfikacji FDA ryzyka stosowania leków w czasie ciąży, należy do kategorii B, oznacza to, że w badaniach na zwierzętach wykazano jego szkodliwe działania dla płodu, jednak wpływ na ciąże człowieka nie jest potwierdzony w badaniach klinicznych. W związku z tym metronidazol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.
Działania niepożądane:
- brak łaknienia
- metaliczny posmak w ustach
- nudności, wymioty
- zapalenie języka
- odczyny alergiczne: pokrzywka, osutka, świąd
- bóle i zawroty głowy
- objawy padaczko podobne
- leukopenia
- czasem obwodowe neuropatie
- potencjalne działanie mutagenne
- zapalenie szyjki macicy lub pochwy wywołane drożdżakami
- plamienie z pochwy

Preparaty proste:
- Metronidazol (czopki, tabletki, tabletki dopochwowe, 1% żelu lub kremu, maść stomatologiczna)
- Metrosept (żel)
- Rozex (emulsja, krem lub żel)
- Gynalgin (tabletki dopochwowe) metronidazol + chlorchinaldin
Tinidazol
Jest związkiem o podobnym do metronidazolu zakresie działania przeciwbakteryjnego i zbliżonej aktywności, ma dłuższy okres półtrwania 10-13 godzin, jako lek przeciwbakteryjny stosowany jest głównie w profilaktyce pooperacyjnej. Stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie beztlenowe oraz zakażeń mieszanych ale również rzęsistkowicy, giardiazy, pełzakowicy jelitowej i pozajelitowej oraz w bakteryjnym zapaleniu pochwy.
Preparat:
Tinizadolum - tabletki
Pochodne nitro furanu
To leki przeciwbakteryjne o dość szerokim zakresie działania i bardzo zróżnicowanej kinetyce, niektóre z nich są stosowane w zakażeniach dróg moczowych, inne przewodu pokarmowego jeszcze inne zewnętrznie

Mechanizm działania:
Podobnie jak pochodne nitro imidazolu ulegają one redukcji w komórce bakteryjnej, prawdopodobnie do cytotoksycznych metabolitów, prowadzących do rozfragmentowania nici bakteryjnego DNA.
Nitrofurantoina
Okres półtrwania w surowicy wynosi 20 minut, z tego względu lek nie osiąga zadowalającego stężenia we krwi i tkankach, stężenie terapeutyczne uzyskuje się jedynie w moczu. Jest wydalana prawie całkowicie, w 80% w postaci niezmienionej wraz z moczem. Lek przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do krwi płodu. Dwie trzecie leku ulega szybkiej biotransformacji w tkankach, jedna trzecia jest szybko eliminowana przez nerki.
Oporność:
Występuje rzadko, mimo długotrwałego stosowania nie obserwuje się jej nasilenia, nie występuje również oporność krzyżowa z antybiotykami i innymi chemioterapeutykami.
Wskazania:
-zakażenia bakteryjne dróg moczowych,

-ostre i przewlekłe zapalenia pęcherza moczowego oraz moczowodów,

-nie może być stosowana w odmiedniczkowym zapaleniu nerek, oraz w ropniu nerek ze względu na bardzo słabą penetrację leku do tkanek i niskie stężenie we krwi.
Działania niepożądane:
- wysypka skórna
- gorączka polekowa
- reakcje uczuleniowe (u osób w podeszłym weku)
- zaburzenia czynności wątroby
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)
- uszkodzenia komórek nerwowych obwodowych, parestezja (przy długotrwałym stosowaniu)
- objawy ze strony układu oddechowego
- senność
- zawroty i ból głowy
- zabarwienie moczu na brunatno
- u pacjentów długo stosujących lek, obserwowano także zwłóknienie płuc
Preparaty:
- Uradantin - tabletki
- Furadantin Retard - kapsułki
- Furadantine - tabletki
- Nitrofuratio Retard - kapsułki
- Nitrofurantoin Retard-Ratiopharm - kapsułki
- Piyeloseptyl - kapsułki
- Siraliaden - zawiesina

Furagina
Jest lekiem o działaniu zbliżonym do nitrofurantoiny, jednak rzadziej wywołuje działania niepożądane, łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, stężenia we krwi i tkankach są niewielkie i nie mają znaczenia terapeutycznego. Jest wydalany z moczem, w którym osiąga duże stężenie.
Wskazania:
- ostre i przewlekłe zakażenia dróg moczowych
- długotrwałe zapobieganie nawrotom tych zakażeń np. u dzieci z wadami układu moczowego i po operacjach prostaty
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na pochodne nitro furanu, ostre zapalenie i niewydolność nerek
- pierwszy trymestr i okres okołoporodowy
- noworodki
- polineuropatia obwodowa
Działania niepożądane:
- w rzadkich przypadkach zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)
- możliwe reakcje nadwrażliwości (wysypka skórna, gorączka polekowa, reakcje anafilaktyczne)
- długotrwałe stosowanie dużych dawek może spowodować neuropatię obwodową
- objawy ze strony układu oddechowego
- niekiedy zaburzenia hematologiczne
- senność, zawroty i ból głowy
Preparat:
- Furaginum - tabletki
Furazolidon
Jest pochodną nitro furanu, działającą w przewodzie pokarmowym. Lek źle wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak ilości dostarczające się do krwiobiegu wystarczają aby powodować ogólne działanie niepożądane, a także barwić mocz.
Wskazania:
- biegunka bakteryjna
- bakteryjne zakażenie jelit
- lamblioza
- zatrucia pokarmowe
Przeciwwskazania:
- nadwrażliwość na lek, ciążą, nie należy go podawać noworodkom
Działania niepożądane
- brak apetytu, nudności, wymioty
- skórne odczyny alergiczne
- senność, bóle i zawroty głowy
- obniżenie poziomu cukru we krwi
- spadek ciśnienia tętniczego podczas zmiany pozycji na pionową
- astma
- bóle mięśni
- zaburzenia funkcji wątroby
- zmiany w obrazie krwi
- lek może powodować reakcje disulfiramową w trakcie leczenia nie wolno więc pić alkoholu
Preparat:
- Furazolidon - zawiesina doustna
Nitrofural
Jest pochodną nitro furanu, działa zewnętrznie. Działa przeciw pierwotniakowo i przeciwbakteryjnie
Wskazania:
-stosowany zapobiegawczo i leczniczo
- w bakteryjnych zakażeniach skóry
- wtórnych zakażeniach zmian alergicznych
- wyprzeniach drożdżakowatych
- wspomagająco w leczeniu oparzeń i owrzodzeniach
Preparat:
- nitrofurazon - maść

---