GENETYKA ćwiczenie 3 DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE

mukowiscydoza, fenyloketonuria, zespół Smith-Lemli-Opitz

Cechy dziedziczenia autosomalnego

recesywnego: dominującego:

- choroba występuje o homozygot - choroba występuje u heterozygot

- małe ryzyko dla potomstwa - 50% potomstwa ryzyko odziedziczenia zmutowanego genu

- równa częstość u obu płci - równa częstość u obu płci

- pionowy wzór rodowodu

- wiek rodziców wpływa na mutacje

MUKOWISCYDOZA cystic fibrosis (CF)

• częstość mutacji genu 1:20

zapadalność 1:2000 przypadków

• Definicja: zaburzenia w obrębie białek dla kanałów chlorkowych → dochodzi do zaburzeń transportu jonów Cl^-, produkcja gęstej lepkiej wydzieliny → zaleganie w układzie pokarmowym i oddechowym (i rozrodczym)

• gen: 17q31 CF gen - duży, 250 tys. par zasad, 24 egzony

najczęstsze mutacje: Delta F508 (delecja 508 kodon CTT) 40% Europa Pd.-Wsch., 80% Pn.-Zach.

G542x (G→T, powstaje kodon stop) 6-7%

R1162x (C→T) 3-4%

N1303k (C→G) 2-3%

• Przewód pokarmowy:

• niewydolność trzustki egzo- i endokrynna (55-65%)

• niedrożność smółkowa u noworodków

• zapalenie zwężające dystalnego odcinka jelit

• marskość żółciowa

• Układ oddechowy:

• infekcje oskrzeli i płuc

• kolonizacja Pseudomonas (częstsze infekcje)

• rozedma

• polipy w nosie

• cor pulmonale (50-60%)

• niewydolność prawokomorowa (obrzęki kończyn dolnych, przesięki, hepatomegalia, nycturia, uczucie pełności, wypełnienie żył szyjnych)

• Układ rozrodczy: niepłodność (12%)

• Diagnostyka laboratoryjna: Cl^- w pocie

↓NaCl w soku trzustkowym

u noworodków ↑ aktywność trypsyny

(40%) mutacja Delta F508

• Leczenie:

• ambulatoryjne:

• drenaż piersiowy, oklepywanie pleców

• mukolityki (acetylocysteina), bronchodilatatory (β₂-mimetyki, np. Atrovent). kortykosteroidy, antybiotyki

• suplementacja enzymów trzustkowych

• szpitalne:

• leczenie powikłań, polipektomia nosa

FENYLOKETONURIA (PKU)

• niedobór hydroksylazy fenyloalaninowej (Phenyloalanine hydroxylase = PAH)

• całkowity brak enzymu → fenyloketonuria PKU

• niedobór enzymu → łagodna postać hiperfenyloalaninemii non-PKU

• stężenie fenyloalaniny w osoczu:

• PKU: [Phe] < 1,2 mmol/l (20mg%)

• non-PKU: 0,12 mmol/l (2mg%) < [Phe] < 1,2 mmol/l (20mg%)

• częstość w Polsce: 130 : 1mln

• gen: 12q22-q24.1 (90 par zasad, 13 egzonów)

najczęstsze mutacje: splicing - intron 12

missense - egzon 7, 9, 12

delecje - egzon 1, 2, 3

• rozpoznanie: (po 1. tygodniu życia)

• test Guthriego (z kropli krwi), chromatografia, fluorometria

• aktywność enzymu

• analiza DNA (RFLP, PCR, sekwencjonowanie)

• stężenie metabolitów w moczu

• objawy:

• opóźnienie umysłowe 98%

• mikrocefalia

• włosy blond

• skóra sucha + zmiany typu eczema

• wymioty u noworodków

• zaćma, niebieskie oczy

• mysi zapach z ust

• zwapnienia w OUN (RTG)

• pomoc:

• obniżenie stężenia fenyloalaniny w diecie (poniżej 10mg% w osoczu (dziennie 250-550mg), od pierwszego miesiąca życia przez całe życie

• wyniki: brak objawów, IQ prawie normalne, małe zaburzenia psychoneurologiczne (trudności w czytaniu, liczeniu, uczeniu się, uboższe słownictwo, zaburzenia behawioralne)

• FENYLOKETONURIA MATCZYNA: wzrost stężenia fenyloalaniny ma efekt teratogenny (>1,1 mmol/l)

• 92% upośledzenie płodu

• 72% mikrocefalia

• 40% opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego

• 12% wrodzone wady serca

ZESPÓŁ SMITH-LEMLI-OPITZ Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS)

• wykryty w 1964, nazwany RSH, od 3 pierwszych pacjentów, podejrzewano znaczne zmiany w kariotypie, ale chorobę wywołują zaburzenia metaboliczne

• przykład jednogenowego uwarunkowania zespołu mnogich wad wrodzonych ze współistniejącym opóźnieniem rozwoju psychoruchowego (MCA/MR - multiple congenital anomalies/mental retardation)

• częstość: 1:4 - 1:20 000

częstość heterozygot: 1:30

• zbyt rzadko rozpoznawana, gdyż:

• nieprawdopodobna zmienność ekspresji objawów

• brak objawów patognomicznych

• brak wad zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek

• pre- i postnatalna letalność

• etiologia: reduktaza Δ7

• 
  7-dehydroksycholesterol cholesterol

blok w redukcji 7-DHC:

1. niski poziom cholesterolu (8-101 mg%)

2. obecność prekursora 7-DHC (12-32 mg%, 1000x więcej niż norma)

• blok w okresie morfogenezy i histogenezy powoduje spadek syntezy cholesterolu oraz gromadzenie się nieprawidłowych steroli w błonie komórkowej i mielinie

• gen: 11q12 DHCR 7 gen sklonowano w 1998

67 różnych mutacji (85% missense)

najczęstsze: V326L

W151X

• dziecko ze SLOS rodzi się najczęściej z ciąży o prawidłowym przebiegu, ale:

• niska masa i długość

• małogłowie

• 40% objawy dystrofii wewnątrzmacicznej

• brak odruchu Moro, 90% brak odruchu ssania

• przenikliwy, napadowy, długotrwały krzyk

• Twarzoczaszka:

• mała asymetryczna czaszka

• oczy antymongoidalne

• 80% wysokie podniebienie, 50% rozszczep podniebienia

• Układ kostno-stawowy:

• 50% nieprawidłowe kończyny górne, 50% nieprawidłowe kończyny dolne

• dłoń zaciśnięta w pięść

• bradydaktylia = skrócenie palca III

• klinodaktylia = skrócenie i skrzywienie palca V

• Układ moczowo-płciowy:

• 95% chłopców: nieprawidłowość zewnętrznych narządów płciowych: spodziectwo, wnętrostwo, małe prącie, małe jądra

• 20% chłopców o kariotypie 46XY → obecność zewnętrznych narządów płciowych żeńskich

• Choroby serca:

• tetralogia Fallota

• przetrwały przewód tętniczy Botala

• otwór owalny

• OUN:

• 70% mikrocefalia

• 15% wodogłowie

• Różnicowanie: z trisomią chromosomu 18 (wada letalna) → w SLOS kariotyp jest w porządku

• Diagnostyka prenatalna:

• wzrost stężenia stosunku 7DHC:sterole (11-12 tydzień, pobrane kosmki)

• wzrost stężenia 7DHC w płynie owodniowym (13 tydzień)

• testy DNA

• Leczenie:

• dieta bogata w cholesterol (40-50mg/kg m.c./24h, potem 300mg)

żywienie sondą (trudności w połykaniu)

FFP fresh frozen plasma = świeżo mrożone osocze → niezbędne źródło CH w przypadku infekcji

• podaż kwasów żółciowych: ursodeoksycholowy i chenodeoksycholowy (są niezbędne do trawienia i wchłaniania tłuszczów, syntetyzowane z CH, CH aktywuje biosyntezę kwasów żółciowych)

• statyny (inhibitory HMG-CoA): wzrost aktywności pozostałej jeszcze niewielkiej ilości 7DHC

• wnioski:

• oznaczać poziom CH u dzieci z zespołem mnogich wad!

• bardzo dobre efekty leczenia!

Inne choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie:

• opóźnienie umysłowe uwarunkowane recesywnie

• głuchota wrodzona

• ślepota recesywna

---