Ataxia telenagiectasia (AT)

• należy do grupy chorób spowodowanych niestabilnością (łamliwością) chromosomów wynikającą z zaburzenia mechanizmów naprawy DNA (powstaje nadwrażliwość materiału genetycznego pacjentów na czynniki uszkadzające, zwłaszcza promieniowanie jonizujące)

• choroba monogenowa, mutacja genu ATM (11q22), dziedziczenia AR

• 1:40000

Objawy:

1. Jako pierwsza pojawia się niezborność ruchowa (ataksja) pochodzenia móżdżkowego uniemożliwiająca prawidłowe poruszanie się: dziecko chwieje się i przewraca, nie może ustać prosto ani chodzić, rękami nie trafia w przedmioty, dodatnie objawy móżdżkowe -np. próba palec-nos. (=konieczna rehabilitacja ruchowa)

2. Ataksja znacznie utrudnia lub uniemożliwia rozwój mowy. (=konieczne wczesne skierowanie pacjenta do logopedy)

3. Po kilku latach od wystąpienia objawów ataksji zaczynają się pojawiać teleangiektazje - poszerzenia drobnych naczyń, najpierw widoczne na spojówkach, a później także na skórze.

4. Niedobory immunologiczne (częste infekcje). (=szczepienia ochronne, wczesne wykrywanie i leczenie infekcji)

5. Duże ryzyko nowotworów, szczególnie białaczek i chłoniaków przed 16 rż. i raków w późniejszym okresie. U kobiet wysokie ryzyko raka sutka, nawet u nosicielek genu (interakcja z genem BRCA1). (= konieczna stała kontrola onkologiczna, a zwłaszcza hematologiczna)

Otwarte wady cewy nerwowej

• NTD - neural tube defects

• Defekt zamknięcia cewy nerwowej w odcinku mózgowym → bezmózgowie, przepuklina mózgowa

• Defekt dolnego odcinka → rozszczep kręgosłupa

• Częstość - różna geograficznie, średnio 1-3:1000

• Prawidłowo cewa nerwowa zamyka się około 4 tygodnia ciąży, w przypadku tych wad nie zamyka się lub później ulega otwarciu

• bezmózgowie:

• najcięższa z otwartych wad cewy nerwowej

• częściowy lub całkowity brak sklepienia czaszki oraz częściowy lub całkowity brak półkul mózgu

• uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki

• powikłaniem ciąży może być wielowodzie

• zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony

• rozszczep kręgosłupa:

• najczęstsza wada cewy nerwowej

• polega na wysunięciu się tkanek rdzeniowych na zewnątrz kręgosłupa (są to zwykle opony, rdzeń kręgowy i korzenie nerwów)

• najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem lub osłabienie mięśni kończyn dolnych i zwieraczy

• 15-20% przyp. - wada zamknięta (pokryta skórą) - zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy

• w około 75% towarzyszy mu wtórne wodogłowie prowadzące czasami do upośledzenia umysłowego

Przyczyny

- uważa się, że wady te wynikają z kombinacji czynników genetycznych (dziedziczenie wielogenowe) i środowiskowych - tu szczególną wagę przykłada się do suplementacji folianu u matki podczas ciąży (a najlepiej w ciągu całego okresu rozrodczego, ponieważ wiele ciąż jest nieplanowanych), która znacząco zmniejsza częstość występowania tych wad.

Porada genetyczna

Dzieci z rozszczepem kręgosłupa po operacji wymagają długoletniej rehabilitacji ruchowej, która może przywrócić częściowo sprawność kończyn. Jeżeli wada spowodowała powstanie wtórnego wodogłowia konieczne bywa wszczepienie zastawki komorowo-otrzewnowej odprowadzającej płyn mózgowo-rdzeniowy. W przypadku nietrzymania moczu konieczne może być długotrwałe stosowanie pampersów, a później rehabilitacja ukierunkowana na uzyskanie kontroli nad zwieraczami (np. metody bio-feedback), w przypadku zatrzymania moczu - cewnikowanie przez rodziców, a później wykonywane samodzielnie.

Duże znaczenie ma także rehabilitacja umysłowa zmniejszająca poprzez specjalne ćwiczenia stopień niepełnosprawności umysłowej.

Ryzyko wystąpienia podobnej wady u kolejnego dziecka jest szacowane empirycznie na 1:25-33 (tak samo ryzyko wystąpienia wady u potomstwa osoby chorej) i zmniejsza się do 1:100 pod warunkiem suplementacji folianu w dawce 5 mg dziennie.

W przypadku posiadania dwojga lub więcej dzieci dotkniętych tą wadą ryzyko ponownego wystąpienia wynosi 1:10.

Zalecane jest wykonywanie oprócz USG także nieinwazyjnego badania biochemicznego AFP i ACHE (test drugiego trymestru).

Ryzyko dla krewnych drugiego stopnia 1:70, trzeciego stopnia 1:150.

2/3 płodów z bezmózgowiem rodzi się martwych, pozostałe umierają krótko po urodzeniu. Rokowanie w rozszczepie kręgosłupa jest dużo lepsze pod warunkiem wykonania operacji zamykającej w ciągu 24 godzin od urodzenia - w tej sytuacji 40% dzieci przeżywa dłużej niż 7 lat, ale tylko w 8% nie występuje upośledzenie rozwoju lub jest ono niewielkie, w 10% jest ono umiarkowane, a w 82% znaczne.

diagnostyka prenatalna:

• USG genetyczne

• testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE - elktroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE - w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE)

Oba te badania razem pozwalają rozpoznać prenatalnie wszystkie przypadki bezmózgowia i 98% przypadków rozszczepu kręgosłupa.

Zespół Patau

Możliwe przyczyny genetyczne:

• Trisomia chromosomu 13 (75%)

• Translokacja niezrównoważona dodatkowego fragmentu ch. 13 na inne chromosomy, powstała de novo lub odziedziczona po rodzicu będącym nosicielem translokacji zrównoważonej (20%)

• Kariotypy mozaikowe z linią disomiczną i trisomiczną ch. 13 (5%)

Częstość od 1:5000 do 1:10000 (zależy od wieku matki)

Objawy - widoczne od razu po urodzeniu:

1. Mikrocefalia

2. Ubytki skóry na głowie

3. Wystające czoło

4. Małoocze

5. Wady gałek ocznych (częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki oka)

6. Hipoteloryzm (będący odzwierciedleniem ukrytej holoprosencefalii)

7. Nieprawidłowe małżowiny uszne

8. Rozszczep wargi i podniebienia

9. Nadmiar skóry w okolicy karku

10. Dłonie zaciśnięte w pięści

11. Pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni (u 60%)

12. Polidaktylia i syndaktylia

13. Wystające pięty

14. Wnętrostwo

15. Opóźnienie rozwoju

Przebieg:

Około 50% chorych dzieci umiera w ciągu pierwszego miesiąca życia.

Porada genetyczna:

Ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Patau u potomstwa jest mniejsze niż 1% pod warunkiem, że rodzice nie są nosicielami translokacji zrównoważonej. (=należy wykonać badanie kariotypu w poszukiwaniu takiej translokacji). Ryzyko wzrasta także z wiekiem matki. W przypadku kolejnej ciąży zalecana jest inwazyjna diagnostyka prenatalna (amniopunkcja z badaniem kariotypu). Dzieci zwykle umierają na wczesnym etapie rozwoju, można jednak podejmować próby chirurgicznej korekcji wad (np. rozszczepu podniebienia).

Choroba Recklinghausena

• choroba monogenowa, mutacja genu NF-1 (17q11.2) lub NF-2 (22q12.2) - dwie różne postaci choroby (albo 2 oddzielne choroby, zależnie od podręcznika)

• dziedzicznie AD

• częstość NF-1 1:3500, NF-2 1:35000

• penetracja 100%, ale zmienna ekspresja

• produktem genu jest białko neurofibromina o właściwościach supresorowych

Objawy NF-1 (1-7 stanowią kryteria rozpoznania, muszą być spełnione co najmniej 2):

1. Plamy koloru kawy z mlekiem (cafe au lait) na skórze we wczesnym dzieciństwie - co najmniej 6 o średnicy przynajmniej 5 mm przed wiekiem pokwitania i 15 mm po okresie pokwitania

2. Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin

3. Nerwiakowłókniaki (niezłośliwe guzy nerwów obwodowych, zaczynają się pojawiać w okresie dojrzewania) - co najmniej 2; ewentualnie 1 w kształcie splotu (tzn. duża narośl, która pojawia się wzdłuż dużego nerwu)

4. Guzki Lischa (hamartoma tęczówki) - co najmniej 2

5. Glejak nerwu wzrokowego

6. Wyróżniająca się zmiana kostna, zwłaszcza nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub piszczelowy staw rzekomy

7. Nerwiakowłókniakowatość rozpoznana u krewnego I-stopnia na podstawie 3 z wcześniejszych kryteriów.

Objawy NF-2

1. Plamki cafe au lait na skórze

2. Nerwiakowłókniaki

3. Obustronny nerwiak nerwu słuchowego (objawia się szumem w uszach, zawrotami głowy aż do utraty słuchu)

4. Oponiaki, gwiaździaki, wyściółczaki

Rozpoznanie - wyłącznie kliniczne

Dlaczego nie ma badań? Gen NF 1 jest bardzo dużym genem i nie istnieją w nim miejsca w których najczęściej dochodzi do mutacji, może ona być wszędzie; badanie wymagałoby sekwencjonowania genu, a to wiązałoby się z bardzo dużymi kosztami i bardzo długim czasem badania.

Problemy kliniczne:

1. Nerwiakowłókniaki - nie są złośliwe, ale występując w dużej ilości lub osiągając znaczne rozmiary pogarszają jakość życia chorego, powinny być wtedy usuwane operacyjnie.

2. Możliwość zezłośliwienia łagodnych nowotworów (u ok. 10%) - konieczny jest u tych pacjentów wzmożony nadzór onkologiczny i w razie potrzeby interwencja chirurgiczna.

3. Trudności w nauce (u 30% chorych) - wymagają często dodatkowych lekcji i poświęcenia dziecku zwiększonej uwagi ze strony rodziców i nauczycieli. Rzadko (u 3%) występuje niepełnosprawność umysłowa w stopniu średnim lub ciężkim.

4. Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub wyginanie się kości strzałkowej w łuk (5% chorych) - mogą wymagać interwencji ortopedycznej

5. Możliwość utraty wzroku w wyniku rozwoju glejaka nerwu wzrokowego - zalecane wykonywanie przesiewowych badań MRI głowy

6. Możliwość utraty słuchu i zaburzeń równowagi z powodu obustronnego glejaka nerwu słuchowego (w NF-2) - badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kręgowy) oraz badania audiologiczne ze szczególną uwagą na rozumienie mowy.

7. Nadciśnienie tętnicze (często wtórne do obecności guza chromochłonnego lub zwężenia tętnicy nerkowej) - konieczne leczenie przyczynowe.

Zespół Turnera

• Zespół charakterystycznych objawów związanych z monosomią ch. X

• Częstość 1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu

Możliwe przyczyny genetyczne:

1. 60% monosomia chromosomu X, czyi 45,X

2. 20% kariotyp mozaikowy 45,X/46,XX

3. 5-13% izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq)

4. 7% inne kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX

5. 4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

6. Aberracje strukturalne chromosomu X (częściowa delecja ramienia krótkiego lub długiego, chromosom pierścieniowy rX)

• ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzyko populacyjne

Objawy morfologiczne

1. Niska masa urodzeniowa i długość ciała

2. Nadmiar skóry w okolicy karku

3. U noworodka wyraźne obrzęki limfatyczne dotyczące całego ciała lub częściej ograniczone tylko do rąk i stóp

4. Brak skoku pokwitaniowego i niski wzrost w wieku dorosłym (wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm)

5. Opóźnione zakończenie wzrastania kości (ok. 20 -21 rż.)

6. Cechy dysmorficzne twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, małżowiny uszne zawinięte ku tyłowi

7. Krótka szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową (płetwiasta szyja, szyja sfinksa)

8. Szeroka klatka piersiowa w kształcie tarczy, małe i blade brodawki sutkowe, szeroko rozstawione, brak rozwoju gruczołów piersiowych

9. Krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi

10. Skąpe owłosienie pachowe i łonowe

Wady narządów wewnętrznych

1. Pierwotna niewydolność jajników (zwykle w miejscu jajników pasma tkanki łącznej) prowadząca do zaburzeń dojrzewania płciowego, braku miesiączki i bezpłodności

2. Wrodzone wady serca (ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, dwupłatkowa zastawka aorty)

3. Zwężenie aorty

4. Wady nerek (nie powodujące jednak zwykle problemów medycznych) - nerka podkowiasta, nerka podwójna

5. Wczesny rozwój osteoporozy

6. Skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda)

7. Wypustki kostne na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza)

8. Wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa

Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania

1. Czasem trudności w uczeniu się, dysleksja

2. Trudności przyswajania wiedzy z matematyki

3. Zaburzenia postrzegania przestrzennego

4. NIE MA UPOŚLEDZENIA UMYSŁOWEGO!

Problemy kliniczne:

1. Niski wzrost - stosowane jest leczenie hormonem wzrostu

2. Niewydolność wewnątrzwydzielnicza jajników - substytucja hormonów płciowych prowadząca do rozwoju wtórnych cech płciowych, przywrócenia miesiączki i zahamowania osteoporozy

3. Bezpłodność - macierzyństwo możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń

4. Obrzęki limfatyczne

5. Wrodzone wady serca - jeżeli powodują wystąpienie objawów klinicznych są wskazaniem do operacji kardiochirurgicznej

6. Wady nerek mogą być przyczyną częstych zakażeń układu moczowego lub kamicy

7. częściej występują: zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

8. u pacjentek o kariotypie mozaikowym z nawet niewielką pulą komórek 46,XY może dochodzić do złośliwienia patologicznej męskiej tkanki gonadalnej

9. U niektórych pacjentek potrzebna jest szczególna pomoc w nauce, zwłaszcza czytania, pisania i matematyki

Wrodzona polipowatość rodzinna

Zespół Peutz-Jeghersa (wrodzona polipowatość okrężnicy)

Dziedziczenie: AD

Objawy:

• obecność licznych polipów w jelicie

• liczne plamy barwnikowe na wargach i plecach (95% z nich zanika po 25 rż)

Problemy kliniczne:

• podwyższone ryzyko rozwoju raka j. grubego i cienkiego

• ryzyko wgłobienia jelita

• ryzyko występienia błoniaka ziarnistego jajnika

• duże ryzyko powtórzenia choroby u krewnych - zalecane jest u nich przesiewowe badanie endoskopowe

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):

genetyka:

• AD

• mutacje w genie supresorowym APC, które powodują skrócenie produktu białkowego tego genu

• istnieje możliwość rozpoznania choroby jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych przez wykrycie rodzinnych zmian w siatkówce (CHRPE) lub dzięki bezpośredniej lub pośredniej diagnostyce DNA

• bezobjawowi nosiciele zmutowanego genu wymagają regularnej endoskopii oraz profilaktycznych zabiegów chirurgicznych

• występują liczne (>100) polipy, głównie w j. grubym, już od wczesnego dzieciństwa

• w 80% rodzin stwierdza się wrodzony przerost nabłonka barwinkowego siatkówki (CHRPE)

• torbiele naskórkowe (u 2/3, głównie na głowie)

• kostaniaki żuchwy (u 90% chorych)

Problemy kliniczne

• istnieje 100% złośliwienie nowotworowe polipów jelita grubego, co wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego

• zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka górnego odc. przewodu pok.

Zespół Wolfa-Hirschhorna

- należy do zespołów delecji chromosomowych

- delecja terminalna krótkiego ramienia chromosomu 4 (krytyczne miejsce pęknięcia - region 4p16.3) czyli 46,XX,del(4)(p16.3) lub 46,XY,del(4)(p16.3)

- możliwe także inne aberracje chromosomu 4: translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego, chromosom pierścieniowy

- częstość 1:50000

Objawy (i pogrubione - problemy kliniczne):

1. Upośledzenie umysłowe (100%)

2. Zaburzenia wzrastania (w okresie płodowym i postnatalnym)

3. Małogłowie

4. Hiperteloryzm

5. Zez

6. Duże małżowiny uszne

7. Szeroki, „dziobiasty” nos

8. Rozszczep wargi i/lub podniebienia

9. Wąskie i wysokie podniebienie („gotyckie”)

10. Niedorozwój żuchwy

11. Skolioza

12. Wrodzone wady serca

Translokacje robertsonowskie, podział, znaczenie, poradnictwo genetyczne

Translokacją robertsonowską nazywamy typ translokacji, w którym krótkie ramiona dwóch niehomologicznych chromosomów zostają utracone, a ramiona długie łączą się w centromerze tworząc pojedynczy chromosom. U żyjącego osobnika mogą one dotyczyć jedynie chromosomów akrocentrycznych 13, 14, 15, 21 i 22, ponieważ ich krótkie ramiona są bardzo małe i nie zawierają istotnego materiału genetycznego.

Podział translokacji robertsonowskich:

1. Translokacje zrównoważone

W tym typie translokacji robertsonowskiej zasadniczo ilość materiału genetycznego się nie zmienia, zmniejszona jest tylko o nieistotne genetycznie ramiona krótkie chromosomów akrocentrycznych. Osobnik taki jest zdrowy fenotypowo, posiada jednak zmniejszoną liczbę chromosomów - materiał genetyczny który powinien znajdować się na dwóch osobnych chromosomach znajduje się wtedy na jednym. Sprawia to, że jest on bezobjawowym nosicielem translokacji zrównoważonej, którą może przekazać swojemu potomstwu, jednak w połączeniu z materiałem genetycznym drugiego rodzica potomstwo będzie miało ubytek materiału genetycznego o charakterze monosomii lub naddatek - translokację niezrównoważoną genetycznie równą trisomii.

2. Translokacje niezrównoważone

Translokacja robertsonowska niezrównoważona oznacza sytuację, w której oprócz translokowanego chromosomu w materiale genetycznym istnieje homologiczna do niego para chromosomów zawierająca ten sam materiał genetyczny. Tym samym pomimo prawidłowej ilości chromosomów istnieje naddatek materiału genetycznego związany z translokowanym fragmentem, którego znaczenie dla fenotypu jest równoznaczne z trisomią. Do takiej sytuacji dochodzi najczęściej wtedy, gdy jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej i przekaże dziecku chromosom z translokacją, w połączeniu z prawidłowym materiałem genetycznym drugiego rodzica daje to u dziecka efekt w postaci translokacji niezrównoważonej.

Znaczenie

Nosicielstwo translokacji zrównoważonej nie powoduje jakichkolwiek objawów fenotypowych, wiąże się jednak z dużym ryzykiem:

1. wystąpienia zespołu genetycznego u potomstwa spowodowanego trisomią (np. zespół Downa) lub poronień i ciąż obumarłych w wyniku monosomii (oba możliwe w przypadku segregacji przyległej podczas mejozy)

2. przekazania nosicielstwa translokacji zrównoważonej (w przypadku segregacji naprzemiennej podczas mejozy)

3. niekiedy nawet 100% ryzyko choroby genetycznej u potomstwa - jeżeli dojdzie do translokacji robertsonowskiej w obrębie pary chromosomów homologicznych.

Translokacje robertsonowskie są odpowiedzialne za ok. 5% przypadków zespołu Downa, 20% przypadków zespołu Patau.

Poradnictwo genetyczne

Translokacje robertsonowskie wiążą się z dużym ryzykiem choroby genetycznej u potomstwa i mogą być przekazywane przez bezobjawowych nosicieli, w związku z czym wykrycie translokacji robertsonowskiej w rodzinie jest wskazaniem da analizy rodowodu i badania kariotypu u zagrożonych członków rodziny w celu świadomego planowania posiadania potomstwa. Jednocześnie badań tych nie można nikomu nakazać i każda osoba musi sama podjąć decyzję, czy chce się im poddać oraz czy chce odebrać wynik badania. W przypadku, gdy któreś z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej wskazana jest rozszerzona diagnostyka prenatalna obejmująca badania nieinwazyjne (większa niż normalna częstość wykonywania USG, badania biochemiczne) i inwazyjne (najczęściej wykonywana jest amniopunkcja).

Zespół Marfana

- choroba monogenowa spowodowana mutacją genu FBN1 (fibrylliny - głównego składnika pozakomórkowych mikrofibrylli)

- 15q21.1

- dziedziczenie AD, wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja

- częstość 1:10000

- skutkiem mutacji jest nadmierna elastyczność tkanki mezenchymalnej powodująca powstawanie zmian w układzie kostno-stawowym, układzie krążenia i w gałkach ocznych.

Objawy związane z gałką oczną:

1. Krótkowzroczność (we wszystkich przypadkach zespołu Marfana)

2. Podwichnięcie soczewki (u około połowy pacjentów)

Objawy związane z układem kostno-szkieletowym:

1. Smukła sylwetka i wysoki wzrost z zaburzonym stosunkiem długości kończyn do długości tułowia (nadmierny wzrost kości długich z powodu zbyt dużej elastyczności okostnej)

2. Długie i szczupłe kończyny, a także palce (arachnodaktylia)

3. Klatka piersiowa kurza lub lejkowata

4. Skolioza

5. Nadmierna ruchomość w stawach

6. Skłonność do powstawania przepuklin

Objawy związane z układem sercowo-naczyniowym:

1. Poszerzenie aorty i zastawki aortalnej prowadzące do jej niedomykalności (a w ostateczności zastoinowej niewydolności serca)

2. Postępujące rozwarstwienie aorty

3. Wypadanie płatka zastawki mitralnej

Problemy kliniczne:

• Krótkowzroczność - wymaga kontroli i leczenia okulistycznego

• Skolioza - należy zwracać baczną uwagę na utrzymywanie prawidłowej postawy ciała u dziecka, przydatne są specjalnie ukierunkowane na to ćwiczenia fizyczne

• Ryzyko rozwarstwienia lub pęknięcia ściany aorty - częsta kontrola średnicy aorty i stanu jej ściany, przepływu przez zastawkę aortalną i mitralną (badanie echokardiograficzne i dopplerowskie), unikanie natężonego wysiłku fizycznego prowadzącego do dużego wzrostu pojemności minutowej serca, leczenie nadciśnienia tętniczego. Ryzyko wiąże się także ze wzrostem ciśnienia tętniczego występującym często podczas ciąży, a szczególnie porodu.

W przypadku zaawansowanego rozwarstwienia możliwe jest wszczepienie sztucznej protezy aorty, jest to jednak zabieg o dużym ryzyku zgonu pacjenta.

• Zniekształcenie klatki piersiowej - może wymagać korekcji chirurgicznej z powodu zaburzeń w funkcjonowaniu układu oddechowego lub częściej - ze względów kosmetycznych.

Porada genetyczna:

Zespół Marfana najczęściej spowodowany jest mutacją de novo, w pozostałych przypadkach jest ona przekazywana przez rodziców, którzy zwykle też mają cechy tego zespołu, jednakże ze względu na zmienną ekspresję mogą być one znacznie mniej nasilone niż u dziecka. Wskazana jest analiza rodowodu i badania członków rodziny na obecność mutacji genu FBN1, co umożliwi im stosowanie odpowiedniej dla zespołu Marfana profilaktyki i da świadomość dużego ryzyka zachorowania u planowanego potomstwa (ryzyko przeniesienia mutacji i ze względu na mechanizm monogenowy dominujący - także zachorowania wynosi 50% u heterozygot i 100% u homozygot z zespołem Marfana). Ciąża i poród poprzez związane z nimi wzrosty ciśnienia tętniczego są szczególnie niebezpieczne dla matek z zespołem Marfana.

Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome, zespół Martina-Bella)

• choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG

• ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji - w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby)

• liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 - 52

• u bezobjawowych nosicieli 52 - 200

• premutacja 200 - 230

• u chorych 230 - 1500 (pełna mutacja - gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana)

• częstość 1:4000 u mężczyzn, 1:8000 u kobiet

• najczęstsza przyczyna upośledzenia umysłowego u mężczyzn związanego z chromosomem X (40%)

• nazwa pochodzi od obserwowanej w badaniach cytogenetycznych prowadzonych na podłożach ubogich w tymidynę lub deoksycytydynę obecności miejsc łamliwych na chromosomie X w materiale od osób chorych

Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!

Objawy u osób chorych (230 - 1500 powtórzeń)

1. Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne - wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X)

2. Wydłużona twarz

3. Duże uszy

4. Zwiększony zakres ruchu w stawach

5. Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)

Poradnictwo genetyczne

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie - w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń - im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.

Dostępna jest diagnostyka prenatalna - komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji genu FMR1.

Choroba Huntingtona

• choroba wynikająca z mutacji dynamicznej pojedynczego genu HD w regionie 4p16.3 kodującego białko o nazwie huntingtina

• dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca

• częstość 4-7:100000

• mutacja związana jest z występowaniem niestabilnej sekwencji powtórzeń tripletu CAG

• u zdrowych osób 10-29 powtórzeń

• premutacja 30-35 powtórzeń

• u chorych - więcej niż 35 powtórzeń

• im większa liczba powtórzeń ponad 50 tym wcześniejsze ujawnienie się objawów choroby

• początek choroby zwykle między 30 a 50 rokiem życia, chociaż wraz ze wzrostem liczby powtórzeń tripletu CAG w genie HD pierwsze objawy można obserwować w coraz wcześniejszym wieku (tzw. zjawisko antycypacji), jest to silniej wyrażone jeśli zmutowany gen pochodzi od ojca

Objawy:

1. Postępujący zanik neuronów w mózgu (nawet do 25% ubytku), szczególnie w jądrze ogoniastym, skorupie i gałce bladej, wykrywalny w badaniu MRI oraz będący przyczyną pozostałych objawów:

2. Postępująca utrata kontroli motorycznej i obniżenie napięcia mięśniowego, ruchy mimowolne (pląsawica - zespół hipotoniczno-hiperkinetyczny) - prowadzi do częstych upadków i związanych z nimi obrażeń (krwiak podtwardówkowy) - leczenie: benzodiazepiny

3. Zaburzenia psychiczne - demencja i zaburzenia afektywne (częste samobójstwa) - leczenie: leki antypsychotyczne i przeciwdepresyjne

4. Problemy z połykaniem (przyczyną śmierci często jest aspiracyjne zapalenie płuc)

5. Śmierć następuje zwykle w ciągu 15 lat od rozpoznania choroby

W rodzinach, w których występuje choroba Huntingtona powinny być wykonywa badania molekularne w celu jej wykrycia oraz diagnostyka prenatalna.

Zespół diGeorge

- zespół uwarunkowany mikrodelecją w obrębie ramion długich chromosomu 22

- zespół ten stanowi zbiór wad rozwojowych spowodowanych zmianą embrionalnej migracji komórek grzebienia nerwowego do rozwijających się struktur szyi.

Objawy:

1. Niska masa urodzeniowa

2. Cechy dysmorficzne twarzoczaszki:

1. Małe szpary powiekowe

2. Hiperteloryzm

3. Antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych

4. Czworokątny czubek nosa

5. Małe („rybie”) usta

6. Rozszczep podniebienia

3. Brak grasicy - wynika z niego niedobór limfocytów T i zaburzenia odporności

4. Niedorozwój przytarczyc - hipokalcemia

5. Wady serca i łuku aorty

Przyczyny niskorosłości

Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla

Przyczyny:

• zaburzenia chromosomowe (zespół Downa, zespół Turnera)

• choroby monogenowe (achondroplazja)

• zaburzenia hormonalne (somatotropinowa niedoczynność przysadki)

• przewlekłe choroby układu pokarmowego (celiakia)

• przewlekłe choroby nerek (PNN)

Najczęstsza postać - prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi - niski wzrost jednego lub obojga rodziców - niskorosłość konstytucjonalna.

Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:

• niskorosłość proporcjonalna:

• przyczyny niegenetyczne (przelwkłe infekcje, niedobory żywieniowe itp.)

• niskorosłość rodzinna (poligenowa) - konstytucjonalna

• zespół Turnera

• niezrównoważone aberracje chromosomów

• niskorosłość nieproporcjonalna:

• osteogenesis imperfecta

• mukopilisacharydozy

• achondroplazja

• hipochondroplazja

Fenyloketonuria

• choroba metaboliczna uwarunkowana mutacją genu hydroksylazy fenyloalaninowej PAH, enzymu katalizującego przemianę fenyloalaniny w tyrozynę (region 12q24.1, najczęściej w Europie Wschodniej mutacja zmiany sensu R408W, stanowiąca 2/3 wszystkich przypadków)

• dziedziczenie autosomalne recesywne

• częstość 1:10000.

Objawy:

1. Podwyższony poziom fenyloalaniny i jej metabolitów we krwi (kwas fenylopirogronowy, kwas o-hydroksy-fenylooctowy)

2. „Mysi” zapach moczu (obecność kwasu o-hydroksy-fenylooctowego)

3. Narastające upośledzenie umysłowe - główny objaw nieleczonej fenyloketonurii.

4. Zagrożony upośledzeniem umysłowym i ciężkimi wadami wrodzonymi jest także zdrowy genetycznie płód matki chorej na fenyloketonurię i nie stosującej diety eliminacyjnej.

5. Dodatkowo często współistnieją niedobory tyrozyny i ich objawy (zahamowanie syntezy melanin, uporczywe wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, niemożność chodzenia i mówienia, napady padaczkowe)

Rozpoznanie: podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych.

W Polsce u wszystkich noworodków wykonuje się mikrobiologiczny test przesiewowy (test Guthriego) w kierunku fenyloketonurii.

Leczenie:

Noworodek, u którego rozpoznano fenyloketonurię powinien od początku być karmiony specjalnym niskofenyloalaninowym preparatem mlecznym, mleko matki może być przy tym podawane jedynie w niewielkich ilościach.

Dieta eliminująca pokarmy bogate w fenyloalaninę, składająca się częściowo z produktów naturalnych, częściowo ze specjalnie przetworzonych produktów ogólnie niskobiałkowych i niskofenyloalaninowych - pociąga to za sobą znaczny dyskomfort u pacjentów i duże nakłady finansowe.

Szczególnie intensywne leczenie dietetyczne powinno być prowadzone u kobiet w ciąży chorych na fenyloketonurię (u płodu może wystąpić upośledzenie umysłowe i wady wrodzone).

W rodzinach osób chorych na fenyloketonurię wskazana jest diagnostyka prenatalna z analizą DNA oraz badanie członków rodzin w kierunku bezobjawowego nosicielstwa mutacji genu hydroksylazy fenyloalaninowej.

Zespół Downa

• trisomia 21

• 95% - regularna trisomia - brak rozdziału chromatyd zwykle podczas pierwszego podziału mejotycznego; 85% - dodatkowy chromosom pochodzi od matki, 15%-od ojca

• 1% - mozaikowatość

• 4% jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej, obejmującej chr. 21

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji - 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

• najczęściej t (21,14)

• t (21, 22)

• t (21, 21) - 100% potomstwa będzie miało zespół Downa

• 1:700 (ponad 60% ulega samoistnemu poronieniu); częstość rośnie wraz z wiekiem matki

• klinika:

• skośne szpary powiekowe

• plamki Brushfielda na tęczówce

• nos mały, profil twarzy płaski

• obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka

• czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami

• pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%)

• małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia - u 50%)

• duży odstęp między I a II palcem stopy

• wzrost dorosłych ok. 150 cm

• upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy - raczej mozikowatość)

• wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego

• zarośnięcie dwunastnicy

• zaćma

• padaczka

• niedoczynność tarczycy

• ostra białaczka

• niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem

• skrócona długość życia

• dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne

• wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)

Kobiety 46,XY:

• = zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny

• 1:62 000

• etiologia:

• choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X

• różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) → brak efektów działania testosteronu

• cechy kliniczne:

• żeńskie cechy fenotypowe

• prawidłowy rozwój gruczołów piersiowych

• pierwotny brak miesiączki

• słabe owłosienie łonowe i pachowe

• ślepo zakończona pochwa

• obecność jąder w jamie brzusznej

• rokowanie:

• u 50% chorych przepukliny pachwinowe

• w 5-20% przyp., gdy nie usunie się męskich gonad, dochodzi do rozwoju neo

• niepłodność dotyczy wszystkich chorych

• IQ prawidłowe i przeciętna długość życia w normie

• identyfikacja nosicieli - bezpośrednia i pośrednia analiza DNA

Hipercholesterolemia rodzinna

• choroba monogenowa - mutacja genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości (Low Density Lipoproteins - LDL)

• dziedziczenie AD

• jedno z najczęstszych zaburzeń autosomalnych dominujących (postać heterozygotyczna ok. 1:500, postać homozygotyczna jest rzadka 1:1000000, ale jest przyczyną zgonu z powodu zawału ok. 20 rż., odnotowano wśród tych pacjentów nawet zawały w wieku 18 miesięcy)

• istotna przyczyna chorób serca, odpowiedzialna za 5% zawałów u osób poniżej 60 rż.

Objawy:

1. Niedobór receptorów dla LDL powoduje zmniejszony wychwyt z krwi i wykorzystanie LDL przez komórki organizmu

2. Poziom cholesterolu LDL ok. 300-400 mg/dl u heterozygot, 600-1200 mg/dl u homozygot

3. Szybko postępująca miażdżyca prowadząca do choroby niedokrwiennej serca i zawału

4. Duże skupiska cholesterolu w skórze i ścięgnach - kępki żółte

Leczenie:

Farmakoterapia - łączne stosowanie żywic jonowymiennych (np. cholestyramina) wiążących cholesterol w przewodzie pokarmowym aby nie mógł być wchłonięty oraz statyn zmniejszających wytwarzanie cholesterolu przez hepatocyty - pozwala u heterozygot utrzymać poziom LDL w surowicy zbliżony do osób zdrowych.

Przeszczep wątroby - przeszczepiona wątroba posiada prawidłowe receptory dla LDL i wychwytuje je z surowicy.

Terapia genowa - obecnie w fazie testów, polega na wprowadzeniu za pomocą wektorów do komórek somatycznych brakującego genu receptora dla LDL, rokuje duże nadzieje w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej u homozygot.

Zespół Retta

• Choroba związana z chromosomem X, cecha dominująca

• Nieprawidłowy gen znajduje się prawdopodobnie w locus Xp21.3 (potwierdzają to przypadki zespołu Retta u dziewczynek z translokacją tego regionu na autosomy

• Zespół ten występuje tylko u płci żeńskiej, u mężczyzn jest letalny

• Częstość 1:10000 kobiet

Objawy:

1. Ujawniają się zwykle ok. 6 - 18 miesiąca życia: u początkowo prawidłowo rozwijającego się dziecka po przebytym zakażeniu, szczepieniu, jakimś innym stresie lub zupełnie bez uchwytnej przyczyny nagle dochodzi do zahamowania rozwoju psychoruchowego i regresji w zakresie już nabytych umiejętności.

2. Stereotypie ruchowe - ułożenie rąk w linii środkowej ciała i ruchy przypominające mycie rąk, głowa odchylona do tyłu, unieruchomienie w wieku ok. 10 lat

3. Napady padaczkowe

4. Głębokie upośledzenie umysłowe

5. Autyzm

Ryzyko wystąpienia zespołu Retta u potomstwa jest niskie, ponieważ zdecydowana większość jego przypadków to mutacje de novo. Istnieje jednak możliwość bezobjawowego nosicielstwa zespołu przez kobiety, u których w wyniku zaburzeń inaktywacji jednego z chromosomów X preferencyjnie inaktywowany był chromosom z mutacją. Z tego powodu zalecane są badania molekularne, która posiada dziecko z zespołem Retta, a także inwazyjne badania prenatalne w kierunku tego zespołu jeśli wystąpił on już u jednego dziecka danej pary.

Cri du chat

• zespół spowodowany delecją terminalną części ramion krótkich ch. 5 (krytyczne miejsce pęknięcia w regionie 5p15)

• częstość 1:50000 - 1:100000

Objawy:

1. Cichy płacz noworodka przypominający miauczenie kota (spowodowany niedorozwojem krtani i całego aparatu głosowego)

2. Małogłowie i okrągła twarz przypominająca „księżyc w pełni”

3. Gałki oczne szeroko rozstawione

4. Zez zbieżny

5. Małżowiny uszne małe i nisko osadzone

6. U starszych dzieci powiększenie żuchwy i wydłużona cała twarzoczaszka

7. Upośledzenie umysłowe

8. Brak rozwoju mowy (niedorozwój krtani, a prawdopodobnie także mózgowego obszaru związanego z mową, zwłaszcza ośrodka Broca)

Niektórzy chorzy dożywają pełnoletniości, ale jest to rzadkość.

Ryzyko powtórzenia zespołu u rodzeństwa jest niskie.

Mukowiscydoza

• Choroba jednogenowa związana z mutacją genu CFTR kodującego kanał chlorkowy w regionie 7q31-q32

• Dziedziczenie autosomalne recesywne

• Jedna z najczęstszych chorób dziedzicznych u rasy białej, częstość 1:2000 - 1:4000, znacznie rzadsza u rasy czarnej 1:17000 i bardzo rzadka u Azjatów 1:90000

• Zmienny stopień ekspresji z powodu znacznej różnorodności możliwych mutacji genu CFTR, najczęstsza mutacja ΔF508

Objawy:

1. Z układu oddechowego - zaleganie gęstej wydzieliny w drzewie oskrzelowym, która zatykając oskrzela i oskrzeliki utrudnia oddychanie i zalegając przyczynia się do częstego występowania zakażeń układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę - konieczna agresywna antybiotykoterapia. Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia tkanki płucnej, co jest przyczyną śmierci ok. 90% pacjentów z mukowiscydozą.

2. Z układu pokarmowego - niedrożność smółkowa u noworodka, w późniejszym okresie skłonność do niedrożności przewodu pokarmowego oraz u 85% pacjentów niewydolność zewnątrzwydzielnicza i zwłóknienie trzustki.

3. Niepłodność u mężczyzn (wrodzony brak nasieniowodów)

4. Wydzielanie potu zawierającego zwiększone stężenie chlorków - na tej podstawie opiera się jedna z metod rozpoznawania choroby.

Leczenie

• fizykoterapia - ułatwiająca odkrztuszanie zalegającej wydzieliny

• agresywna antybiotykoterapia w przypadku zakażeń układu oddechowego

• podejmowane są próby terapii genowej (wprowadzanie prawidłowego genu CFTR za pomocą wektorów, którymi są zwykle adenowirusy.

Istnieje możliwość diagnostyki molekularnej nosicieli patologicznego genu i badań prenatalnych ich potomstwa. Ryzyko zachorowania u dziecka rodziców, którzy są bezobjawowymi nosicielami wynosi 25% (50% szansa, że dziecko też będzie nosicielem, 25% - że będzie zdrowe), jeżeli tylko jeden z rodziców jest nosicielem ryzyko jest równe populacyjnemu.

Anemia Fanconiego

• choroba spowodowana zaburzeniem mechanizmów naprawy DNA

• dziedziczenie autosomalne recesywne, prawdopodobnie jednogenowe, jednak gen ten nie został jeszcze zidentyfikowany

Objawy:

1. Niskorosłość

2. Nieprawidłowo osadzone oczy

3. Zaburzenia słuchu

4. Brak kości kciuka lub ich nieprawidłowe osadzenie

5. Wady i zniekształcenia kości promieniowej (czasem zupełnie brak tej kości)

6. ANEMIA APLASTYCZNA lub BIAŁACZKA - mogą wystąpić nawet bez jakichkolwiek innych cech zespołu Fanconiego

Zespół Nijmegen

• choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

• mutacja genu NBS1 i uszkodzenie enzymów naprawy DNA

• dziedziczenie AR

• w Polsce częstość 1:10000

Objawy

• liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania)

• najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14:

• inwersja na chromosomie 7

• translokacja (7,14)

• najczęstsze miejsce złamania - na chromosomie 14 - 14q11 - w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka - tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej

• u większości nie ma objawów dysmorficznych, czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” - wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore

• hipotonia

• upośledzenie odporności

• opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy

Zalecenia:

• stała opieka immunologa klinicznego

• uważna obserwacja onko-hematologiczna

• badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

Zespół Blooma

• choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

• mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA

• dziedziczenie autosomalne recesywne

• szczególnie wysoka częstość nosicieli wśród Żydów aszkenazyjskich

Objawy:

1. Mała masa urodzeniowa

2. Niskorosłość

3. Wrażliwy na światło rumień na twarzy

4. Tworzenie 3- i 4-ramiennych konfiguracji przez pary chromosomów homologicznych

5. Zwiększone ryzyko nowotworów w ciągu całego życia - do 25 rż. dominują ostre białaczki i choroby limfoproliferacyjne, później raki w różnych miejscach ciała.

Xeroderma pigmentosum

• choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

• mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA

• częstość 1:70000

Objawy

1. Pod wpływem promieniowania UV powstają dimery pirymidyny w DNA komórek skóry, u osób chorych na Xeroderma pigmentosum nie działają prawidłowo mechanizmy naprawy DNA i w komórkach gromadzą się błędy replikacyjne

2. Skóra sucha i pokryta łuskami

3. Pojawiają się rozległe obszary piegowatości i nieprawidłowego zabarwienia skóry

4. Na skórze rozwijają się guzy skórne

5. 1000 razy większe niż populacyjne ryzyko raka skóry i zgonu z tego powodu przed 20 rż.

6. Czasem zaburzenia neurologiczne

Zalecenia:

• Unikanie światła słonecznego

• Wykonanie badań molekularnych w rodzinach osób chorych

Zespół LiFraumeni

• Najczęściej spowodowany dziedziczną mutacją genu p53

• Dziedziczenie AR

Objawy: Znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów

1. W dzieciństwie: mięsaki, raki nadnercza, białaczki, guzy mózgu

2. U osoby dorosłej: rak sutka, płuc, trzustki, gruczołu krokowego, gwiaździaki, czerniaki złośliwe skóry, guzy wywodzące się z pierwotnych komórek rozrodczych.

Zespół Noonan

• Zespół genetyczny uwarunkowany mutacją jednego genu

• Częstość 1:2000

• Dziedziczenie AD

Objawy:

• Niski wzrost

• Hipogonadyzm

• Łagodne lub umiarkowane upośledzenie umysłowe

• Hiperteloryzm

• Opadanie powiek

• Nisko osadzone uszy

• Płetwiasta szyja

• Deformacje klatki piersiowej

• Wady serca (najczęściej stenoza płucna)

• Wady układu moczowego

Większość przypadków to mutacje de novo z niskim ryzykiem powtórzenia w rodzinie.

Zespół Wiskotta-Aldricha

• choroba genetyczna wywołana mutacją jednego genu

• dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X, region Xp11.23-p11.22

Objawy:

1. Skaza krwotoczna (spowodowana nieprawidłową budową płytek i ich zmniejszoną liczbą)

2. Od 4 miesiąca życia ujawnia się nieprawidłowa funkcja limfocytów T (przy ich prawidłowej ilości), a w związku z tym:

1. nawracające zakażenia układu oddechowego

2. zwiększona skłonność do chłoniaków.

Zespół Beckwitha-Wiedemanna

• choroba jednogenowa (gen kodujący insulinopodobny czynnik wzrostu IGF2, aktywny tylko na chromosomie 11 pochodzenia ojcowskiego)

• dziedziczenie AD lub na drodze uniparentalnej disomii pochodzenia ojcowskiego dotyczącej chromosomu 11 (albo utraty matczynego imprintingu)

Objawy:

1. gigantyzm przedurodzeniowy

2. skłonność do przepukliny pępowinowej

3. połowiczy przerost ciała (i asymetria długości kończyn)

4. duży język (utrudnia połykanie, oddychanie i mówienie, jednak wraz z wiekiem rośnie wolniej w stosunku do reszty ciała, także przestaje stanowić tak wielki problem, jak na początku)

5. naczyniak twarzy

6. duże (5-10%) ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów: guza Wilmsa, hepatoblastomy i neuroblastomy

Poradnictwo genetyczne:

Dzieci obciążone zespołem Beckwitha-Wiedemanna nie wykazują zwykle upośledzenia umysłowego. Duży język może sprawiać problemy przy karmieniu, oddychaniu, a w późniejszym okresie także ortodontyczne, jednak z wiekiem przestaje być tak duży w stosunku do jamy ustnej, jak na początku.

Pacjent powinien być pod szczególnym nadzorem onkologicznym, zwłaszcza jeśli chodzi o badanie USG w poszukiwaniu nowotworów jamy brzusznej (nefroblastoma, neuroblastoma, hepatoblastoma).

Zalecane jest wykonanie badań w kierunku wykrycia zmutowanego genu odpowiedzialnego za chorobę u członków rodziny chorego. Jeżeli rodzice nie są nosicielami zmutowanego genu ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa chorego jest niskie i wynosi ok. 5%, w przeciwnym wypadku - bardzo wysokie. Szczególne znaczenie w tym zespole ma nieinwazyjna diagnostyka prenatalna za pomocą USG - pozwala wykryć przepuklinę pępowinową, wielkość płodu nieadekwatną do wieku ciążowego, nadmiar płynu owodniowego, duży język. Dziecko takie powinno przyjść na świat w ośrodku specjalistycznym, najlepiej drogą cięcia cesarskiego.

Zespół Edwardsa

• choroba uwarunkowana trisomią chromosomu 18 (jedynie u ok. 5% występuje kariotyp mozaikowy)

• częstość 1:5000

• 95% płodów ulega poronieniu

• ryzyko urodzenia dziecka z trisomią ch. 18 wzrasta wraz z wiekiem matki

Objawy:

1. Niska masa urodzeniowa

2. Cechy dysmorficzne

1. Małogłowie

2. Wystająca potylica

3. Mała bródka

4. Nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne

5. Hiperteloryzm

6. Zmarszczka nakątna

7. Krótka szyja z widocznym fałdem skórnym

8. Krótki mostek

9. CHARAKTERYSTYCZNE dłonie zaciśnięte w piąstki z nakładaniem się palca wskazującego na środkowy

10. Zniekształcenia stóp (stopa cepowata z wystającą kością piętową)

11. Niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek, niezstąpienie jąder u chłopców

3. Wady rozwojowe narządów wewnętrznych:

1. Wady serca (ubytki w przegrodach)

2. Wady nerek (nerka podkowiasta)

Rokowanie

Większość dzieci umiera w okresie niemowlęcym, jedynie 10% dożywa 1 roku. Dzieci te wykazują znaczny niedorozwój psychoruchowy, większość nigdy nie nauczy się chodzić.

---