Leki hamujące receptory adrenergiczne

Brian B. Hoffmann, MD

Skoro katecholaminy są zaangażowane w różnorodnych reakcjach fizjologicznych, jak i

patofizjologicznych, to i leki hamujące receptory adrenergiczne mogą wywoływać efekty,

z których liczne posiadają dużą wartość kliniczną. Różnią się one bardzo w zależności od se-

lektywności leku wobec receptorów α czy β. Podział ich na podtypy α₁, α₂ i β jak i efekty

związane z ich pobudzeniem opisano w rozdz. 6 i 9. Leki hamujące ośrodkowe receptory

dopaminowe, w porównaniu z tymi o działaniu obwodowym, mają istotne znaczenie tera-

peutyczne i zostały opisane w rozdz. 21 i 29. W tym rozdziale opracowano działanie antago-

nistów, których głównym efektem jest hamowanie poza oun receptorów α₁, α₂ czy β oraz

zapobieganie ich aktywacji wywołanej katecholaminami czy agonistami.

Antagonisty receptorów α₁ czy α₂ wykorzystuje się w badaniach farmakologicznych, ce-

lem których jest wyznaczenie funkcji układu wegetatywnego. Nieselektywne antagonisty re-

ceptorów α znajdują zastosowanie w terapii guza chromochłonnego nadnerczy (nowotwory

wydzielające aminy katecholowe), a selektywne α₁ w łagodnym przeroście gruczołu kroko-

wego. Antagonisty receptorów β mają znacznie szersze zastosowanie kliniczne i stanowią

podstawę leczenia nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, arytmii, zaburzeń

endokrynologicznych i neurologicznych, jaskry i innych schorzeń.

■ I. PODSTAWOWA FARMAKOLOGIA ANTAGONISTÓW

RECEPTORÓW α

Mechanizm działania

Antagonisty receptorów α mogą oddziaływać na nie w sposób odwracalny i nieodwracal-

ny. Antagonisty odwracalne oddysocjowywują od receptorów, a blok można odwrócić przy

użyciu wystarczająco wysokich stężeń agonistów; leki o działaniu nieodwracalnym nieod-

dysocjowywują i blok jest nieodwracalny. Przykładem pierwszej grupy leków jest fentolami-

na i prazosyna. Prazosyna (i analogi) oraz labetalol - stosowane głównie ze względu na dzia-

łanie obniżające ciśnienie krwi - jak i kilka pochodnych sporyszu (rozdz. 16) są antagonistami

odwracalnymi, czy częściowymi agonistami. Fenoksybenzamina, pochodna iperytu, tworzy

reaktywny związek pośredni (schem. 10-1), wiążący się z receptorami kowalencyjnie, co pro-

wadzi do bloku nieodwracalnego. Wykres 10-2 ilustruje efekty leku odwracalnego w porów-

naniu z nieodwracalnym.

Czas działania antagonisty odwracalnego zależy w znacznej mierze od okresu półtrwania

w organizmie i tempa oddysocjowywania od receptora (rozdz. 1 i 2); im krótszy okres pół-

trwania leku, tym krótsze jego działanie. W przeciwieństwie do tego, działanie antagonisty nieodwracalnego może utrzymywać się jeszcze długo po usunięciu go z osocza. Przywrócenie reakcji tkanek po rozległym bloku receptorów α indukowanym fenoksybenzaminą zależy od syntezy nowych receptorów, a to może trwać kilka dni. Tempo przywrócenia reakcji ze strony receptorów α₁ może być kluczowe w przypadku pacjentów z nagłym incydentem sercowo-nacyniowym lub oczekujących na pilny zabieg operacyjny.

Efekty farmakologiczne

A. EFEKTY SERCOWO-NACZYNIOWE

Antagonisty receptorów α powodują obniżenie oporu obwodowego i ciśnienia krwi (wykres

10-3), ponieważ receptory te, obecne w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, regulują

zarówno napięcie tętnic jak i żył. Leki te, stosowane w standardowych dawkach, mogą za-

pobiegać działaniu presyjnemu agonistów receptora α; faktycznie, w przypadku leków po-

budzających zarówno receptory α jaki β₂ (np. epinefryna) można zamienić, za pomocą se-

lektywnego antagonisty receptora α₁, reakcję presyjną na tego agonistę w hamującą (wykres

10-3). Tę zmianę reakcji nazywamy odwróceniem działania epinefryny; ilustruje ona w jaki

sposób pobudzenie w układzie naczyniowym zarówno receptorów α jak i β może prowadzić

do powstania przeciwstawnych efektów. Antagonisty receptorów α wywołują często podciś-

nienie ortostatyczne i odruchową tachykardię; nieselektywne blokery (α₁=α₂, tab. 10-1) wy-

wołują zwykle wyraźną tachykardię, jeśli ciśnienie krwi spada poniżej normy. Podciśnienie

ortostatyczne jest wywołane hamowaniem w mięśniach gładkich żył pobudzenia przez układ

współczulny receptorów α₁; skurcz żył jest ważnym elementem prawidłowego utrzymywania

ciśnienia krwi w pozycji stojącej, ponieważ zmniejsza się na obwodzie zastój żylny.

W reakcji ortostatycznej może również odgrywać rolę skurcz tętniczek. Tachykardia może

ulegać nasileniu w przypadku stosowania leków blokujących w sercu receptory α₂ presynap-

tyczne, ponieważ zwiększone uwalnianie NE będzie tam dodatkowo stymulować receptory β.

B. INNE EFEKTY

Pomniejsze efekty, sygnalizujące hamowanie receptorów α w innych tkankach to m. innymi

zwężenie źrenicy i obrzęk śluzówki nosa. Hamowanie receptorów α₁ w podstawie pęcherza

i gruczole krokowym ułatwia przepływ moczu. Poszczególne związki, oprócz hamowania re-

ceptorów α, mogą wywoływać również inne ważne działania.

LEKI

Fentolamina, pochodna imidazoliny, jest silnym, kompetycyjnym antagonistą zarówno re-

ceptorów α₁ jak i α₂. Wywołuje ona spadek oporu obwodowego na drodze hamowania w

mięśniach gładkich naczyń wyżej wymienionych typów receptorów. Stymulacja serca jest

wyrazem pobudzenia układu współczulnego, które jest wynikiem uruchomienia odruchowych

mechanizmów baroreceptorowych. Ponadto, lek ten hamując receptory α₂, w tym presynap-

tyczne, może prowadzić do zwiększonego uwalniania z włókien współczulnych NE. Fentola-

mina, oprócz hamowania receptorów α₁ i α₂, wykazuje słabe działanie antagonistyczne na

receptory serotoninowe, a agonistyczne na muskarynowe i histaminowe (H₁ oraz H₂).

Fentolamina słabo wchłania się po podaniu doustnym. Jej własności farmakokinetyczne

nie zostały dokładnie poznane. Po zastosowaniu doustnym osiąga stężenia szczytowe w obrę-

bie godziny, a okres półtrwania tego leku wynosi od 5 do 7 godzin. Główne działania nie-

pożądane są wynikiem pobudzenia serca, co może prowadzić, szczególnie przy stosowaniu

dożylnym, do ciężkiej tachykardii, zaburzeń rytmu i niedotlenienia mięśnia sercowego. Z ko-

lei działania niepożądane występujące po podaniu doustnym to: częstoskurcz, przekrwienie

błony śluzowej nosa, bóle głowy.

Fentolamina jest stosowana w leczeniu guza chromochłonnego nadnerczy (szczególnie

śródoperacyjnie), jak również w zaburzeniach erekcji u mężczyzn (iniekcje do ciał jamistych

lub podanie doustne).

Fenoksybenzamina wiąże się w sposób kowalencyjny z receptorami α, powodując blok

nieodwracalny o długim czasie działania (14-48 godz. lub dłużej). Lek ten, w porównaniu

z prazosyną, charakteryzuje się mniejszą selektywnością wobec receptorów α₁ (tab. 10-1).

W presynaptycznych zakończeniach nerwów adrenergicznych hamuje również pobieranie

zwrotne NE. Ponadto, hamuje receptory H₁, acetylocholinowe i serotoninowe.

Działania farmakologiczne fenoksybenzaminy wynikają głównie z blokowania recepto-

rów α. Najważniejsze z nich to osłabienie działania kurczącego amin katecholowych na na-

czynia krwionośne. Lek ten powoduje względnie niewielkie spadki ciśnienia u osób leżących

z prawidłowym ciśnieniem krwi, natomiast wyraźne w przypadku, gdy napęd współczulny

jest duży, np. w pozycji stojącej, czy przy obniżonej objętości krwi. Pojemność minutowa

może wzrastać w wyniku uruchomienia mechanizmów odruchowych oraz hamowania we współczulnych nerwach serca receptorów α₂, typu presynaptycznego.

Fenoksybenzamina wchłania się po zastosowaniu doustnym, aczkolwiek jej dostępność

biologiczna jest mała, a własności farmakokinetyczne nie zostały dobrze poznane. Lek ruty-

nowo stosuje się doustnie; startuje się od dawek niskich (10-20 mg/dziennie), które następnie się podwyższa, aż do momentu uzyskania pożądanego efektu. Dawka niższa od 100 mg/dziennie wystarcza dla wywołania odpowiedniej blokady receptorów α. Głównym zastosowaniem fenoksybenzaminy jest leczenie guza chromochłonnego nadnerczy (patrz powyżej).

Dużo efektów niepożądanych fenoksybenzaminy wywodzi się z działania blokującego re-

ceptor α, a najważniejsze z nich to podciśnienie i częstoskurcz. Również występuje efekt ”zat-

kania nosa” i zahamowanie ejakulacji. Z uwagi na przechodzenie do oun, lek ten może wywo-

ływać mniej swoiste efekty, takie jak zmęczenie, uspokojenie, nudności. Jako związek alkilu-

jący może również powodować inne działania niepożądane, które nie zostały jeszcze scharak-

teryzowane. U zwierząt lek ten wywołuje nowotwory, aczkolwiek nieznane są skutki klinicz-

ne tego zjawiska.

Tablica 10-1. Względna selektywność antagonistów wobec receptorów adrenergicznych

___________________________________________________________________________

Powinowactwo do receptora

Antagonisty α

Prazosyna, terazosyna, doksazosyna α₁ >>>> α₂

Fenoksybenzamina α₁ > α₂

Fentolamina α₁ = α₂

Rauwolscyna, johimbina α₂ >> α₁

tolazolina

Antagonisty mieszane

Labetalol, karwedilol β₁ = β₂ ≥ α₁ > α₂

Antagonisty β

Metoprololol, acebutolol, β₁ >>> β₂

alprenolol, atenolol, betaksolol,

celiprolol, esmolol

Propranolol, karteolol, fenbutolol β₁ = β₂

pindolol, timolol

Butoksamina β₂ >>> β₁

___________________________________________________________________________

Tolazolina jest związkiem wycofanym z użytku, podobnym do fentolaminy. Pochodne

sporyszu, np. ergotamina, dihydroergotamina powodują odwracalne zahamowanie recepto-

ra α, prawdopodobnie na drodze częściowego działania agonistycznego (rozdz. 16).

Prazosyna jest piperazynylową pochodną kwinazoliny skuteczną w leczeniu nadciśnie-

nia tętniczego. Jest wysoce selektywna wobec receptorów α₁ (1000 razy słabiej działa na re-

ceptory α₂). Fakt ten może częściowo tłumaczyć nieobecność częstoskurczu przy stosowaniu

tego leku, a jak wiadomo towarzyszy on podaniu fenoksybenzaminy, czy fentolaminy. Pra-

zosyna, blokując receptory α₁, rozkurcza mięśnie gładkie zarówno naczyń tętniczych jak i żyl-

nych, a także te w gruczole krokowym. Podlega u ludzi silnemu metabolizmowi i z tego po-

wodu jedynie około 50% leku podanego doustnie dostaje się do krążenia ogólnego. Jej okres

półtrwania wynosi zwykle około 3 godzin.

Terazosyna jest kolejnym, odwracalnym i selektywnym antagonistą receptorów α₁, sku-

tecznym w leczeniu nadciśnienia tętniczego (rozdz 11); lek ten jest również zatwierdzony do

leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Jej dostępność biologiczna jest duża mimo

że podlega w znacznym stopniu metabolizmowi w wątrobie (niewielka frakcja leku niezmie-nionego wydala się z moczem). Okres półtrwania terazosyny wynosi 9-12 godzin.

Doksazosyna jest skuteczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego i łagodnego przerostu gru-

czołu krokowego. Różni się od prazosyny i terazosyny okresem półtrwania, który w jej przy-

padku jest dłuższy i wynosi około 22 godzin. Lek ten ma średnią dostępność biologiczną, zna-cznie metabolizuje się w ustroju tak, że niewielka ilość związku macierzystego wydala się

z moczem lub kałem. Tworzy aktywne metabolity, lecz wkład ich w działanie leku jest prawdopodobnie niewielki.

Tamsulosyna jest kompetycyjnym antagonistą receptora α₁ o strukturze chemicznej całko-

wicie odmiennej od większości leków tej grupy. Wykazuje dużą dostępność biologiczną i dłu-

gi okres półtrwania (9-15 godz.). W znacznym stopniu jest metabolizowana w wątrobie. Lek

ten wykazuje silniejsze powinowactwo do receptorów α_1A i α_1D niż do podtypu α_1B. Tamsulo-

syna, w porównaniu z innymi selektywnymi antagonistami receptorów α₁, hamuje silniej

skurcz mięśnia gładkiego gruczołu krokowego niż mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Skuteczność w łagodnym przeroście gruczołu krokowego sugeruje, że podtyp α_1A może być

tym najważniejszym spośród receptorów α, który bierze udział w skurczu mięśnia gładkiego

tego narządu. Tamsulosyna, w porównaniu z innymi lekami tej grupy, wpływa słabiej na ciś-

nienie krwi człowieka w pozycji stojącej. Niemniej jednak, każdego antagonistę α należy

ostrożnie stosować przy osłabionej czynności układu współczulnego.

INNE ANTAGONISTY RECEPTORÓW ADRENERGICZNYCH α

Alfuzosyna, to pochodna kwinazoliny o działaniu selektywnym na receptory α₁, która jest

zarejestrowana do stosowania w łagodnym przeroście gruczołu krokowego. Dostępność bio-

logiczna tego leku wynosi około 60%; podlega on silnemu metabolizmowi, a okres półtrwania

eliminacji wynosi ≈ 5 godzin. Indoramina jest innym selektywnym antagonistą recepto-

rów α₁, skutecznym w nadciśnieniu tętniczym. Podobnym antagonistą jest urapidil (głów-

ny efekt) wykazujący słabe działanie agonistyczne na receptory 5-HT₂ i również słabe

antagonistyczne na β₁. W Europie stosuje się go w leczeniu nadciśnienia tętniczego i łagod-

nego przerostu gruczołu krokowego. Labetalol ma selektywne działanie antagonistyczne za-

równo na receptory α₁ jak i β; lek ten jest rozpatrywany poniżej. Leki neuroleptyczne,

np. chloropromazyna i haloperidol są silnymi antagonistami receptorów dopaminowych,

a także adrenergicznych α. Ten ostatni efekt jest prawdopodobnie odpowiedzialny za niektóre

działania niepożądane, a szczególnie podciśnienie. Trazodon (lek przeciwdepresyjny) hamu-

je również receptory α₁.

Johimbina - alkaloid indolowy - jest selektywnym antagonistą receptora α₂ o nieustalonej

pozycji klinicznej. Hamowanie tych receptorów zwiększa uwalnianie neuroprzekaźnika, co

mogłoby uczynić ją przydatną w leczeniu niewydolności wegetatywnej. Uważano, że lek ten

poprawia u mężczyzn czynność seksualną; nieliczne są jednak dowody na wystąpienie

tego efektu u ludzi. Johimbina może gwałtownie odwrócić działanie przeciwnadciśnieniowe agonisty α₂, takiego jak klonidyna. Jest to potencjalnie niebezpieczna interakcja niepożądana leków.

II. FARMAKOLOGIA KLINICZNA LEKÓW HAMUJĄCYCH

RECEPTORY α ADRENERGICZNE

Guz chromochłonny nadnerczy

Głównym zastosowaniem klinicznym zarówno fenoksybenzaminy i fentolaminy jest leczenie

guza chromochłonnego nadnerczy. Guz ten wydziela mieszaninę epinefryny i norepinefryny. Towarzyszy temu wiele objawów i oznak nadmiaru w ustroju katecholamin, to jest nadciśnienie (okresowe lub przewlekłe), bóle głowy, kołatanie serca i zwiększona potliwość.

Diagnoza guza chromochłonnego opiera się zwykle na oznaczaniu chemicznym krążących

katecholamin i wydalaniu z moczem ich metabolitów, a szczególnie kwasu 3-hydroksy-4me-

toksy migdałowego, metanefryny i normetanefryny (rozdz. 6). Pomiar metanefryn w osoczu

jest również skutecznym narzędziem diagnostycznym. Dostępne są różne techniki diagno-

styczne dla zlokalizowania guza stwierdzonego biochemicznie (np. skanning przy użyciu ra-

dioizotopów).

Nieoczekiwany wyrzut zmagazynowanych katecholamin występuje czasem podczas za-

biegu na guzie; powstające nadciśnienie może być kontrolowane przy użyciu fentolaminy

lub nitroprusydku sodu. Ten ostatni jest pod wieloma względami korzystny, ponieważ lek

ten ma krótki czas działania, a ponadto można ściśle określić jego efekt w zależności od za-

stosowanej dawki.

Antagonisty receptora α są bardzo przydatne w przygotowaniu przedoperacyjnym pac-

jentów z guzem chromochłonnym. Podanie fenoksybenzaminy w tym okresie zapewni kon-

trolę nad ciśnieniem z tendencją do odwracania zmian przewlekłych wynikających z nadmier-

nego wydzielania katacholamin takich jak zmniejszenie objętości osocza (o ile ono wystę-

puje). Ponadto, sam zabieg operacyjny może ulec uproszczeniu. Dawki doustne - od 10 do 20

mg dziennie - można zwiększać co kilka dni do momentu uzyskania pełnej kontroli nad nad-

ciśnieniem. Niektórzy lekarze podają fenoksybenzaminę pacjentom z guzem chromochłon-

nym przez okres jednego do trzech tygodni poprzedzających zabieg. Chirurdzy preferują ope-

rowanie pacjentów nieleczonych fenoksybenzaminą, licząc na nowoczesne techniki znieczu-

lenia pozwalające kontrolować podczas zabiegu ciśnienie krwi i akcję serca. Lek ten może być wyjątkowo przydatny w leczeniu przewlekłym guza nieoperacyjnego lub będącego przerzutem. W nadciśnieniu wywołanym guzem chromochłonnym znajdują także zastosowanie odwracalne, a zarazem selektywne antagonisty receptory α₁ lub konwencjonalne blokery kanału wapniowego; doświadczenie w stosowaniu ich w tym schorzeniu jest niewielkie. Efekty sercowe wywołane nadmiarem katecholamin można odwrócić antagonistami receptora β, które należy zastosować po zablokowaniu receptora α. Niedostosowanie się do powyższego schematu mogłoby teoretycznie spowodować skurcz naczyń krwionośnych i wzrost ciśnienia tętniczego krwi (blokada receptora β nieprzeciwstawiona α).

Metyrozyna (α - metylotyrozyna) jest analogiem α - metylowym tyrozyny rzadko sto-

sowanym w leczeniu guza chromochłonnego. Związek ten jest inhibitorem kompetycyjnym hudroksylazy tyrozynowej i hamuje syntezę dopaminy, NE i E (wykres 6-5). Metyrozyna jest

szczególnie wykorzystywana w objawowym leczeniu guza nieoperacyjnego lub przerzutu.

Przełomy nadciśnieniowe

Antagonisty receptora α mają ograniczone zastosowanie w leczeniu przełomów nadciśnie-

niowych, aczkolwiek stosuje się w tych stanach labetalol (rodz.11). Teoretycznie, leki te

wykorzystuje się przede wszystkim w przypadkach, gdy podwyższone ciśnienie krwi od-

zwierciedla nadmierne stężenia krążących agonistów receptora α. Np. guz chromochłonny,

przedawkowanie leków sympatomimetycznych lub odstawienie klonidyny. Ogólnie preferuje

się jednak inne leki, ponieważ stosowanie fentolaminy w tych stanach wymaga niemałego

doświadczenia, a niewielu lekarzy je posiada.

Przewlekłe nadciśnienie

Selektywne antagonisty receptora α₁ (grupa prazosyny) są skutecznymi lekami w leczeniu

układowego nadciśnienia stopnia łagodnego do średniego (rozdz. 11). Są dobrze tolerowane

przez większość pacjentów. Jednakże, badanie ALLHAT zakwestionowało ich skuteczność w

zapobieganiu niewydolności serca, gdy są stosowane w nadciśnieniu tętniczym jako monote-

rapia. Ich zasadniczym działaniem niepożądanym jest podciśnienie ortostatyczne, które może

być ciężkie, szczególnie po pierwszej dawce. Antagonisty nieselektywne receptora α nie znaj-

dują zastosowania w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym. Prazosyna i leki pokrewne mogą

wywoływać zawroty głowy. Objaw ten nie musi wynikać ze spadku ciśnienia krwi; aczkol-

wiek zmiany ortostatyczne należy rutynowo sprawdzać u każdego pacjenta leczonego z po-

wodu nadciśnienia tętniczego.

Ciekawe, że antagonisty receptorów α, takie jak prazosyna, albo nie powodują zmian

stężenia lipidów w osoczu albo wywołują wzrosty poziomu lipidów o dużej gęstości (HDL).

Choroby naczyń obwodowych

Mimo, że próbowano stosować blokery receptora α w chorobach okluzyjnych naczyń obwo-

dowych, nie ma dowodów, że są skuteczne w przypadku występowania zmian morfologicz-

nych, ograniczających w naczyniach przepływ krwi. Sporadycznie, w przypadku choroby

Reynaud'a czy innych schorzeń z silnym, odwracalnym skurczem naczyń obwodowych

znajdują zastosowanie prazosyna, fentolamina, fenoksybenzamina, chociaż bardziej wskazane

u tych pacjentów wydają się być blokery kanału wapniowego.

Miejscowy skurcz naczyń o dużym nasileniu

Fentolamina jest stosowana w celu odwrócenia silnego skurczu naczyń krwionośnych, wywo-

łanego przypadkowym przenikaniem do tkanki podskórnej agonisty α (np. NE) podanego dożylnie. Antagonistę tego receptora podaje się do tkanki niedotlenionej, drogą nastrzykiwania miejscowego.

Zaburzenia przepływu moczu

Łagodny przerost gruczołu krokowego występuje często u starszych mężczyzn. W schorzeniu

tym stosuje się różnorodne metody chirurgiczne; u wielu pacjentów okazuje się skuteczne

leczenie farmakologiczne. Mechanizm, prowadzący do poprawy przepływu moczu sprowadza

się do częściowego odwrócenia skurczu mięśnia gładkiego w powiększonym gruczole kroko-

wym i podstawie pęcherza moczowego. Przypuszcza się, że niektóre antagonisty receptora α₁

mogą wywierać na komórki gruczołu działania dodatkowe, przyczyniające się również do ła-

godzenia objawów.

Duża ilość badań kontrolowanych wykonana u tych chorych wykazała powtarzalną sku-

teczność takich blokerów jak prazosyna, doksazosyna i terazosyna. Leki te są szczególnie

przydatne u pacjentów z równoczesnym nadciśnieniem. Duże zainteresowanie skupiono na

podtypie receptorów α₁, najważniejszego dla skurczu mięśnia gładkiego w gruczole kroko-

wym; selektywne antagonisty receptora α_1A okazały się skuteczne i bezpieczne w leczeniu

przerostu tego gruczołu. Jak już nadmieniono, tamsulosyna posiada podobne własności i w

niskich dawkach nie wpływa na ciśnienie krwi, bądź słabo je obniża. Lek ten jest preferowany

u pacjentów, u których podanie innych antagonistów receptorów α₁ wywoływało podciśnienie

ortostatyczne.

Zaburzenia erekcji

U mężczyzn z zaburzoną czynnością seksualną, bezpośrednie podanie fentolaminy z papa-

weryną (nieswoisty lek rozkurczający mięśnie gładkie) do ciał jamistych może wywołać

erekcję. Terapia tego typu, szczególnie długotrwała, może prowadzić do powstania zmian

zwłóknieniowych. W przypadku wchłonięcia do krążenia ogólnego może wystąpić podciś-

nienie ortostatyczne; priapism wymaga bezpośredniego zastosowania agonisty receptora α,

takiego jak fenylefryna. Terapią alternatywną dla blokerów α jest stosowanie prostaglandyn

(rozdz.18), sildenafilu i innych inhibitorów fosfodiesterazy cGMP (rozdz. 12), czy apomor-

finy.

Zastosowanie antagonistów α₂

Leki te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Zainteresowano się badaniami nad uzyskaniem

wysoce selektywnych antagonistów, które można by stosować w chorobie Raynaud'a (ce-

lem hamowania skurczu mięśni gładkich), cukrzycy typu II (receptory α₂ hamują wydzielanie

insuliny), depresji. Nie wiadomo, w jakim stopniu poznanie licznych podtypów receptorów α₂ przyczyni się do rozwoju nowych leków, selektywnych dla danego podtypu, a zarazem

przydatnych klinicznie.

■ III. PODSTAWOWA FARMAKOLOGIA LEKÓW

O DZIAŁANIU ANTAGONISTYCZNYM

NA RECEPTORY BETA

Wspólną własnością tych leków jest hamowanie działania amin katecholowych na recepto-

ry β. Leki te zajmują powyższe receptory i wypierają z nich w sposób konkurencyjny kate-

cholaminy i innych agonistów receptorów β (kilka przedstawicieli tej grupy leków, stoso-

wanych wyłącznie w celach doświadczalnych, wiąże się z receptorami β w sposób nie-

odwracalny). Większość stosowanych klinicznie antagonistów receptorów β jest czystymi

antagonistami, to jest wiązanie leku z receptorem nie wywołuje jego pobudzenia.

Są także nieliczne przykłady agonistów częściowych, które pobudzają receptor, aczkolwiek słabiej niż agonisty czyste (epinefryna, izoproterenol). Jak zostało to opisane w rozdz. 2, agonisty częściowe hamują receptory β w obecności wysokich stężeń katecholamin, natomiast umiarkowanie pobudzają je przy braku endogennych agonistów. Są też dowody, że niektóre blokery β (np. betaksolol, metoprolol) są odwrotnymi agonistami, czyli lekami zmniejszającymi w niektórych tkankach aktywność konstytutywną receptorów β. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.

Inną zasadniczą cechą różnicującą antagonisty receptorów β jest ich względne powino-

wactwo do receptorów β₁ i β₂ (tab. 10-1). Niektóre leki charakteryzują się większym powi-

nowactwem do receptorów β₁ niż β₂ i selektywność ta ma istotne znaczenie kliniczne. Skoro

żaden z dostępnych klinicznie antagonistów nie jest swoisty absolutnie wobec receptorów β₁, to swoistość tych leków zależy od zastosowanej dawki i maleje przy wyższych jego stężeniach. Ponadto, blokery β różnią się własnościami farmakokinetycznymi i miejsco-

wym działaniem znieczulającym, stabilizującym błony.

Pod względem chemicznym środki te, (ryc. 10-5) są podobne do izoproterenolu (ryc. 9-3),

silnego agonisty receptorów β.

Własności farmakokinetyczne antagonistów receptora beta

A. WCHŁANIANIE

Większość leków tej grupy dobrze wchłania się po zastosowaniu doustnym; szczytowe stęże-

nia występują po 1-3 godzinach od chwili podania. Dostępne są preparaty propranololu i me-

toprololu o przedłużonym uwalnianiu.

B. DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

Propranolol podlega silnemu metabolizmowi w wątrobie (efekt I-szego przejścia) i jego

dostępność biologiczna jest względnie niska (tab. 10-2). Ilość leku, która osiąga krążenie

ogólne rośnie ze wzrostem dawki, co sugeruje, że mogą ulegać wysyceniu mechanizmy

wątrobowe, eliminujące ten środek. Główną konsekwencją niskiej dostępności biologicznej

propranololu są niższe jego stężenia we krwi po podaniu doustnym niż dożylnym tej samej

dawki leku. Z uwagi na duże różnice indywidualne w efekcie I-szego przejścia po doustnym

podaniu propranololu, obserwuje się dużą zmienność w stężeniach osoczowych opisywanego leku. Z tego samego powodu dostępność biologiczna większości blokerów β ulega w różnym stopniu obniżeniu; wyjątek stanowią betaksolol, penbutolol, pindolol i sotalol.

Tabela 10-2. Własności niektórych leków blokujących receptory beta

Częściowa Miejscowe Rozpusz- Średnia

aktywność działanie czalność dostępność

Selektywność agonistyczna znieczulające w lipidach biologiczna

Acebutolol β₁ tak tak słaba 3-4 godziny 50

Atenolol β₁ nie nie słaba 6-9 godzin 40

Betaksolol β₁ nie słabe słaba 14-22 godziny 90

Bisoprolol β₁ nie nie słaba 9-12 godzin 80

Karteolol brak tak nie słaba 6 godzin 85

Karwedilol¹ brak nie nie duża 7-10 godzin 25-35

Celiprolol β₁ tak nie słaba 4-5 godzin 70

Esmolol β₁ nie nie słaba 10 minut 0

Labetalol¹ brak tak tak umiarkowana 5 godzin 30

Metoprolol β₁ nie tak umiarkowana 3-4 godziny 50

Nadolol brak nie nie słaba 14-24 godziny 33

Penbutolol brak tak nie duża 5 godzin >90

Pindolol brak tak tak umiarkowana 3-4 godziny 90

Propranolol brak nie tak duża 3,5-6 godzin 30²

Sotalol brak nie nie słaba 12 godzin 90

Timolol brak nie nie umiarkowana 4-5 godzin 50

_______________________________________________________________________________________

¹ Karwedilol i labetolol powodują również blokadę receptora α₁

² Dostępność biologiczna jest zależna od dawki

C. DYSTRYBUCJA I KLIRENS

Antagonisty receptorów β dystrybuują się w organizmie szybko i mają dużą objętość dystry-

bucji. Propranolol i penbutolol są związkami dość lipofilnymi, łatwo penetrującymi barierę

krew-mózg (tabela 10-2). Większość leków tej grupy ma okres półtrwania od 3 do 10 godz.

Wyjątek stanowi esmolol, który jest szybko hydrolizowany i jego okres półtrwania wynosi

około 10 min. Propranolol i metoprolol są w wątrobie metabolizowane w znacznym stopniu

i niewielka ilość leku niezmienionego pojawia się w moczu. Głównym czynnikiem deter-

minującym różnice osobnicze w klirensie osoczowym metoprololu jest genotyp cytochromu

P 450 2D6 (CYP 2D6) (rozdz. 4). Osoby metabolizujące wolno metoprolol, charakteryzują się 3-10 razy wyższymi stężeniami w osoczu, w porównaniu z tymi, którzy rozkaładają go szyb-

ko. W mniejszym stopniu podlega metabolizmowi atenolol, celiprolol i pindolol. Nadolol wy-

dala się z moczem w postaci niezmienionej, a ponadto, spośród wszystkich blokerów β ma

najdłuższy okres półtrwania (do 24 godz). Może on wydłużać się w niewydolności nerek.

Z kolei, eliminacja leków typu propranololu może ulegać wydłużeniu w obecności chorób

wątroby, zmniejszonego przepływu krwi przez ten narząd czy zahamowania enzymów wątro-

bowych. Jest godne uwagi, że działanie farmakodynamiczne tych leków może utrzymywać

się dłużej, niż wynikałoby to z danych dotyczących okresu półtrwania.

Farmakodynamika leków o działaniu antagonistycznym na receptory beta

Większość działań tych leków wynika z zajmowania i blokowania receptorów β. Niektóre

działania, jak np. częściowa aktywność agonistyczna wobec receptorów β i działanie miej-

scowo znieczulające, różnicują blokery β i mogą być wywołane innymi własnościami tych

leków.

A. DZIAŁANIA NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY

Przewlekłe stosowanie blokerów receptora β u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowa-

dzi do obniżenia ciśnienia krwi (rozdz. 11). Mechanizmy zaangażowane w ten efekt nie są w

pełni poznane i sprowadzają się prawdopodobnie do działania na serce i naczynia krwionośne,

hamowania układu renina - angiotensyna oraz wpływu na oun czy inne tkanki. W przeci-

wieństwie do tego, konwencjonalne dawki tych leków nie wywołują zwykle stanów podciś-

nienia u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi.

Antagonisty receptorów β mają wyraźne działanie na serce (wykres 10-6) i są cennymi le-

kami w leczeniu dusznicy bolesnej (rozdz. 12), przewlekłej niewydolności serca (rozdz. 13),

stanów po zawale serca. Działanie inotropowe i chronotropowe dają się przewidzieć, ponie-

waż wynikają one z roli receptorów adrenergicznych w regulacji tych funkcji serca. Zwolnie-

nie przewodnictwa przedsionko-komorowego z wydłużeniem odstępu PR jest wynikiem ha-

mowania w tym węźle receptorów adrenergicznych. W układzie naczyniowym zablokowanie

receptorów β wywołuje efekt przeciwstawny do działania rozszerzającego naczynia krwio-

nośne, wywołanego pobudzeniem receptorów β₂. Może to doprowadzić w sposób ostry do

wzrostu oporu obwodowego, ponieważ w wyniku pobudzenia układu współczulnego (w od-

powiedzi na obniżone ciśnienie krwi, spowodowane spadkiem pojemności minutowej) będą

dominować efekty adrenergiczne α. Zarówno nieselektywne jak i selektywne blokery recep-

tora β₁ hamują uwalnianie reniny, wywołane pobudzeniem współczulnego układu nerwo-

wego.

Mimo, że efekty ostre tych leków mogą polegać na wzroście oporu obwodowego, stoso-

wanie ich przewlekłe u osób z nadciśnieniem prowadzi zwykle do jego spadku. Nie jest zna-

ny mechanizm tej reakcji przystosowawczej.

WPŁYW NA UKŁAD ODDECHOWY

Blokada receptorów β w mięśniach gładkich oskrzeli prowadzi do wzrostu oporu w drogach

oddechowych, a szczególnie u pacjentów z astmą. Antagonisty receptorów β₁ np. metoprolol,

atenolol mogą mieć przewagę nad lekami nieselektywnymi w przypadku, gdy pożądana jest

blokada receptorów β₁, a nie β₂. Nie ma jednak selektywnego antagonisty β₁, który byłby

wystarczająco swoisty, żeby zredukować, i to w sposób całkowity, interakcję z receporami β₂.

Stąd powinno się unikać u pacjentów z astmą stosowania tych leków. Z drugiej strony wielu

pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POCHP) toleruje te leki zupełnie dobrze,

a korzyści wynikające z ich stosowania np. u pacjentów z równoczesną chorobą wieńcową

mogą przeważać nad ewentualnym ryzykiem.

C. WPŁYW NA OCZY

Kilka związków blokujących receptory β redukuje ciśnienie wewnątrzgałkowe, szczególnie w wypadku jaskry. Mechanizm ten polega na zmniejszeniu wytwarzania cieczy wodnistej.

DZIAŁANIE METABOLICZNE I HORMONALNE

Antagonisty β, takie jak propranolol hamują lipolizę indukowaną pobudzeniem układu współ-

czulnego. Wpływ na metabolizm węglowodanów jest mniej jasny, chociaż leki te hamują

w pewnym stopniu glikolizę w wątrobie człowieka. Jednakże do zwalczania hipoglikemii

stosowany jest glukagon. Nie wiadomo, w jakim stopniu antagonisty β upośledzają proces

normalizacji poziomu cukru przy występującej hipoglikemii; wobec tego u cukrzyków insuli-

no-zależnych powinny być stosowane z dużą ostrożnością, a szczególnie u tych z nieadek-

watną rezerwą glukagonu oraz po usunięciu trzustki, ponieważ katecholaminy mogą być

głównymi czynnikami pobudzającymi uwalnianie z wątroby glukozy w odpowiedzi na hi-

poglikemię. Leki β₁ selektywne hamują te procesy w mniejszym stopniu. Antagonisty β są

bezpieczniejsze u tych pacjentów z cukrzycą typu II, którzy nie reagują epizodami hipogli-

kemicznymi.

Przewlekłemu stosowaniu tej grupy leków towarzyszą podwyższone w osoczu stęże-

nia VLDL oraz obniżone HDL. Obie te zmiany są potencjalnie niekorzystne, z uwagi na ryzy-

ko chorób sercowo-naczyniowych. Mimo, że stężenia LDL zwykle się nie zmieniają, spada

jednak stosunek HDL/LDL, co może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej.

Zmiany te mogą wystąpić przy stosowaniu zarówno selektywnych jak i nieselektywnych blo-

kerów β, aczkolwiek prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest mniejsze w przypadku leków

z wewnętrzną aktywnością sympatomimetyczną (częściowe agonisty). Nieznane są mechaniz-

my leżące u podstaw tych efektów, chociaż mogą odgrywać rolę zmiany we wrażliwości na

działanie insuliny.

EFEKTY NIEZWIĄZANE Z BLOKADĄ BETA

Częściowa aktywność agonistyczna na receptory β była istotna w przypadku pierwszego blo-

kera β - dichloroizoproterenolu. Uważano, że zachowanie pewnej aktywności sympatomime-

tycznej jest wskazane, umożliwia ono bowiem zapobieganie działaniom niepożądanym, takim

jak wywoływanie astmy czy nadmiernej bradykardii. Pindolol i inne częściowe agonisty wy-

mieniono w tab. 10-2. Trudno określić w jakim stopniu to zjawisko jest ważne z punktu wi-

dzenia klinicznego. Ponadto, leki te nie muszą być we wtórnej prewencji zawału serca tak

skuteczne jak czyste antagonisty. Mogą być jednak przydatne u pacjentów reagujących na

czystego antagonistę β objawową bradykardią, czy skurczem oskrzeli, ale tylko wówczas, gdy

istnieją w określonym przypadku klinicznym niezbędne wskazania dla ich stosowania.

Miejscowe działanie znieczulające, znane również jako działanie ”stabilizujące błonę”, jest

widocznym efekem kilku blokerów β (tab. 10-2). Działanie to jest wynikiem charakterysty-

cznej dla środków znieczulających miejscowo blokady kanałów sodowych, którą można wykazać doświadczalnie na izolowanych neuronach, mięśniu sercowym i błonie mięśni szkie-

letowych. Jest mało prawdopodobne, że efekt ten po układowym podaniu tych leków odgry-

wa istotną rolę, ponieważ uzyskane tymi drogami stężenia w osoczu są zwykle za niskie dla

uwidocznienia działania miejscowo znieczulającego. Leki z tym komponentem działania nie

są stosowane miejscowo na oko, z uwagi na ryzyko znieczulenia miejscowego rogówki (efekt

wysoce niepożądany). Sotalol jest antagonistą receptorów β nieselektywnym, pozbawionym

działania znieczulającego miejscowo, lecz posiadającym wyraźne działanie przeciwaryt-

miczne (klasa III), które jest wynikiem hamowania kanału potasowego (rozdz. 14).

Tabel 10-3. Leki stosowane w jaskrze z otwartym kątem przesączania

Mechanizm Drogi podania

Cholinomimetyki

Pilokarpina, karbachol, fisostigmina Skurcz mięśnia rzęskowego, Miejscowa w postaci

ekotiopat, demekarium otwarcie siatki włókien w kącie kropli lub żelu; błona przesączania oka; zwiększony z wkładem odpływ wolno-uwalniającym

Agonisty alfa

Nieselektywne Zwiększony odpływ Miejscowa w postaci

Epinefryna, dipiwefryna kropli

Selektywne alfa₂ Zmniejszone wydzielanie

Apraklonidyna Miejscowa, tylko po laserze

Brimonidyna Miejscowa

Blokery beta

Timolol, betaksolol, karteolol, Zmniejszone wydzielanie Miejscowa w postaci

Leweobunolol, metipranolol z nabłonka rzęskowego kropli

Diuretyki

Dorzolamid, brinzolamid Zmniejszone wydzielanie Miejscowa

z powodu braku HCO₃^-

Acetazolamid, dichlorofenamid Doustna

metazolamid

Prostaglandyny

Latanoprost, bimatoprost, Zwiększony odpływ Miejscowa

trawoprost, unoproston

_______________________________________________________________________________________

PRZYKŁADY LEKÓW (PATRZ TABELA 10-2)

Propranolol jest prototypowym blokerem receptorów β. Jego dostępność biologiczna jest

mała i zależy od dawki. Dostępna jest postać długodziałająca; przedłużone wchłanianie leku

może utrzymywać się przez okres 24 godzin. Słabo wpływa na receptory α i muskarynowe.

W mózgu może hamować niektóre receptory serotoninowe, chociaż nieznane jest znaczenie

kliniczne tego zjawiska. Nie wykazuje częściowego działania agonistycznego na receptory β.

Metoprolol, atenolol i kilka innych leków (tab. 10-2) należy do grupy β₁ selektywnych.

Leki te są bezpieczniejsze u pacjentów reagujących skurczem oskrzeli na propranolol. Ponieważ selektywność ich wobec receptorów β₁ jest raczej umiarkowana, to należy je stosować u chorych na astmę z dużą ostrożnością, jeśli w ogóle. Jednak u wybranych chorych z POCHP efekty korzystne mogą dominować nad ryzykiem np. u chorych z zawałem serca. W sytuacji, gdy u chorych na cukrzycę lub z chorobą naczyń obwodowych są wskazane blokery β, to preferuje się wówczas selektywne β₁, ponieważ receptory β₂, znajdujące się w wątrobie i w naczyniach, mogą odgrywać istotną rolę w normalizacji poziomu cukru w przypadku występującej hipoglikemii czy rozkurczu naczyń.

Nadolol jest lekiem godnym uwagi, ponieważ ma bardzo długi czas działania; jego zakres

działania jest podobny do timololu. Timolol jest związkiem nieselektywnym bez aktywności

miejscowo-znieczulającej. Po miejscowym podaniu do oka, doskonale obniża ciśnienie

wewnątrzgałkowe. Lewobunolol (nieselektywny) i betaksolol ( β₁ selektywny) są również

preparatami ocznymi stosowanymi w jaskrze; ten ostatni lek z mniejszym prawdopodo-

bieństwem wywoła skurcz oskrzeli niż antagonisty nieselektywne. Karteolol jest antagonistą receptorów β nieselektywnym.

Pindolol, acebutolol, karteolol, bopindolol, oksprenolol, celiprolol i penbutolol są in-

teresującymi lekami z uwagi na częściowe działanie agonistyczne.

Leki te są skuteczne w nadciśnieniu i dusznicy bolesnej (główne wskazania z zakresu

sercowo-naczyniowych dla blokerów beta). Mimo, że agonisty częściowe powodują rzadziej

bradykardię i nieprawidłowości w lipidach osoczowych, wciąż nieokreślona pozostaje rola

kliniczna wewnętrznej aktywności sympatomimetycznej. Pindolol może nasilać działanie

tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych, jako że wpływa na przekaźnictwo serotoninergicz-

ne. Celiprolol jest lekiem selektywnym β₁ z umiarkowanym działaniem pobudzającym na re-

ceptory β₂. Ograniczona liczba dowodów wskazuje, że lek ten u chorych na astmę nie tylko słabo działa kurcząco na oskrzela, ale wręcz może powodować ich rozkurcz. Acebutolol

jest również selektywnym antagonistą β₁.

Labetalol jest odwracalnym antagonistą receptorów adrenergicznych, który jest dostępny

jako mieszanina racemiczna dwóch par izomerów (cząsteczka ma dwa ośrodki asymetrii).

Izomery (S, S) oraz (R, S) są prawie nieaktywne, zaś izomer (S, R) jest silnym blokerem α,

a (R, R) silnym β. W porównaniu z fentolaminą, wykazuje słabsze powinowactwo do recepto-

rów α, aczkolwiek selektywne wobec podtypu α₁. Siła, z jaką hamuje receptory β, jest nieco

mniejsza od obserwowanej po propranololu. Podciśnieniu wywołanemu labetalolem towarzy-

szy tachykardia, ale słabsza niż po zastosowaniu fentolaminy czy podobnych do niej bloke-

rów α.

Karwedilol, medroksalol i bucindolol - to nieselektywne antagonisty receptorów β obda-

rzone pewną zdolnością do hamowania receptorów adrenergicznych α₁.

Karwedilol antagonizuje silniej działania katecholamin na receptory β niż α. Okres pół-

trwania tego leku wynosi około 6-8 godzin. Podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie

z wytworzeniem dwóch stereoizomerów. Może on wchodzić w interakcje z innymi lekami, ponieważ na metabolizm R-karwedilolu wpływa polimorfizm w aktywności cytochromu P 450 2D6, a także leki hamujące czynność enzymów, np. chinidyna czy fluoksetyna. Karwedilol niezależnie od blokowania receptorów α, może osłabiać peroksydację lipidów inicjowaną przez wolne rodniki tlenowe, a także hamować mitogenezę mięśni gładkich naczyń. Działania te mogą odgrywać rolę w korzystnych efektach klinicznych tego leku, kiedy jest on stosowany w przewlekłej niewydolności serca (rozdz. 13).

Esmolol jest antagonistą selektywnym β₁ o ultra krótkim czasie działania. W strukturze

chemicznej tego związku można wyróżnić wiązanie estrowe; esterazy krwinek czerwonych

rozkładają szybko esmolol do metabolitów o niskim powinowactwie do recetorów β. W kon-

sekwencji lek ten posiada krótki okres półtrwania (około 10 minut). Stąd w przypadku

stosowania esmololu w postaci infuzji ciągłej, szybko osiąga się stężenia w stanie stacjo-

narnym, a działanie terapeutyczne ulega natychmiastowemu zakończeniu wraz z ustaniem

wlewu. Stosowanie esmololu u pacjentów znajdujących się w stanie krytycznym jest bez-

pieczniejsze od terapii blokerami β o długim czasie działania. Esmolol jest stosowany w aryt-

miach nadkomorowych, arytmiach związanych z nadczynnością tarczycy, nadciśnieniu około-

operacyjnym i u ciężko chorych pacjentów z niedotlenieniem mięśnia sercowego.

Butoksamina jest lekiem działającym selektywnie na receptory β₂, stosowanym w badaniach farmakologicznych. Nie poszukiwano w sposób aktywny leków o takim działaniu, ponieważ nie ma dla nich oczywistych wskazań klinicznych; żaden z nich nie jest dostępny do stosowania klinicznego.

■ IV. FARMAKOLOGIA KLINICZNA LEKÓW HAMUJĄCYCH

RECEPTORY BETA

Nadciśnienie

Leki hamujące receptory adrenergiczne β mają w nadciśnieniu tętniczym udowodnioną sku-teczność terapeutyczną oraz są dobrze tolerowane przez pacjentów. Mimo skuteczności monoterapii tymi lekami u wielu chorych, są one często kojarzone z diuretykami, albo ze środkami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Chociaż okres półtrwania wielu blokerów β jest krótki, stosowane są raz lub dwa razy na dobę, co zapewnia wciąż jeszcze właściwy efekt terapeutyczny. Labetalol jest kompetycyjnym antagonistą receptorów α i β, skutecznym w nadciśnieniu tętniczym, aczkolwiek jego ostateczna rola w tym schorzeniu nie została jeszcze określona. Stosowanie tych leków zostało szczegółowo opisane w rozdz. 11. Istnieją pewne dowody, że ta grupa leków jest mniej skuteczna u rasy czarnej i u osób w podeszłym wieku. Różnice te są względnie małe i nie muszą się odnosić do każdego indywidualnego przypadku.

Wpływ na ciśnienie krwi daje się łatwo zmierzyć, a co za tym idzie również i efekt terapeu-

tyczny leku nie jest trudny do określenia.

Choroba niedokrwienna serca

Stosowanie tej grupy leków u pacjentów z dusznicą bolesną zmniejsza częstość występowania epizodów dusznicowych i poprawia tolerancję na wysiłek (rozdz. 12). Działania te są związane z hamowaniem w sercu receptorów β, co powoduje zmniejszenie pracy serca i jego zapotrzebowania na tlen. W korzystnym działaniu klinicznym może również odgrywać rolę zwolnienie i umiarowienie akcji serca (ryc. 10-7). Liczne, na dużą skalę prowadzone badania prospektywne, wykazują wydłużenie czasu życia pacjentów z przebytym zawałem serca, leczo-nych długotrwale tymololem, propranololem, czy metoprololem (wykres 10-8). W chwili obecnej, brak jest przekonywujących dowodów co do stosowania w tym akurat przypadku innych blokerów β, niż tych wymienionych wyżej. Jest istotne, że w wielu populacjach wykazano zbyt rzadkie stosowanie antagonistów receptorów β, co prowadzi do niepotrzebnej zachorowalności i śmiertelności. Ponadto, bardzo ważnym wskazaniem do ich stosowania jest ostra faza zawału serca. W tym przypadku względnymi przeciwwskazaniami są: bradykardia, niedociśnienie, umiarkowana i ciężka niewydolność lewokomorowa, wstrząs, blok serca oraz aktywna choroba dróg oddechowych. Uważa się, że na przeżywalność pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych blokerami β, może wpływać polimorfizm w genach receptorów adrenergicznych β₂.

Zaburzenia rytmu serca

Antagonisty β są często skuteczne w leczeniu arytmii i to zarówno nadkomorowych jak i komorowych (rozdz. 14). Umiarowienie rytmu serca może być również odpowiedzialne za spadek śmiertelności w grupie chorych z zawałem, leczonych tymi lekami (nie zostało to jednak udowodnione). W przypadku migotania lub trzepotania przedsionków wydłużają okres

refrakcji węzła przedsionkowo-komorowego i tym sposobem zwalniają rytm komorowy. Mo-

gą również osłabiać aktywność ektopową komór, szczególnie tę wywołaną katecholaminami.

Sotalol oprócz działania blokującego receptor β, ma dodatkowe własności przeciwarytmiczne,

które są wynikiem hamowania kanałów jonowych (rozdz. 14).

Niewydolność serca

Próby kliniczne wykazały, że u wybranych pacjentów z niewydolnością serca są skuteczne

przynajmniej trzy blokery β, to jest metoprolol, bisoprolol i karwedilol. Mimo, że ich stoso-

wanie wiąże się z ryzykiem nasilenia ostrej niewydolności zastoinowej serca, mogą wydłużać

czas życia pacjenta, tolerujących dobrze te leki i przyjmujących je ostrożnie i długotrwale,

z uwzględnieniem stopniowego podwyższania dawek. Wydaje się, że wywierają korzystny

wpływ na remodeling serca i zmniejszają ryzyko nagłej śmierci (rozdz. 13).

Inne zaburzenia sercowo-naczyniowe

Antagonisty receptorów β zwiększają u niektórych pacjentów z kardiomiopatią zaporową

objętość wyrzutową serca. Uważa się, że ten korzystny efekt jest wynikiem wolniejszego

wyrzutu komorowego i obniżonego oporu wypływu. Leki te są przydatne w tętniaku roz-

warstwiającym aorty, gdzie obniżają tempo narastania ciśnienia skurczowego krwi. Ponadto,

u wybranych pacjentów z ryzykiem stosuje się je celem zapobiegania niepożądanym działa-

niom sercowo-naczyniowym wynikających z chirurgii niesercowej.

Jaskra

Spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego u chorych na jaskrę został odkryty przypadkowo przy

układowym stosowaniu blokerów β w innych schorzeniach. Następnie stwierdzono, że leki te

stosowane miejscowo również obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe. Mechanizm wydaje się

polegać na zmniejszaniu produkcji cieczy wodnistej przez ciało rzęskowe, fizjologicznie

pobudzane przez cAMP. Do stosowania miejscowego na oko wykorzystuje się timolol i leki

mu podobne, z uwagi na brak własności miejscowo znieczulających. Antagonisty β u chorych

na jaskrę z otwartym kątem przesączania wydają się mieć skuteczność porównywalną do

obserwowanej po epinefrynie czy pilokarpinie i są przez większość pacjentów znacznie lepiej

tolerowane. Pomimo, że maksymalna dawka dzienna podawana miejscowo jest mała (1 mg),

w porównaniu z dawkami układowymi, zwykle stosowanymi w leczeniu nadciśnienia czy

dusznicy (10-60 mg), wystarczająca ilość timololu może wchłaniać się z oka i powodować

u pacjentów wrażliwych działania niepożądane ze strony serca i dróg oddechowych. Timolol

stosowany miejscowo może wchodzić w interakcję z podanym doustnie verapamilem

i zwiększać ryzyko bloku serca.

Betaksolol, karteolol, lewobunolol i metipranolol są antagonistami receptorów β, zarejes-

trowanymi do leczenia jaskry. Betaksolol jest korzystny z uwagi na selektywność wobec re-

ceptorów β₁; nie ustalono jeszcze w jakim stopniu selektywność ta mogłaby zmniejszać ukła-

dowe działania niepożądane. Lek ten powodował u niektórych pacjentów jawne pogorszenie

objawów ze strony płuc.

Nadczynność tarczycy

Ważnym aspektem patofizjologicznym nadczynności tarczycy jest wzmożone działanie ka-

techolamin, a szczególnie w odniesieniu do serca (rozdz. 38). Antagonisty β mają w tym

schorzeniu zbawienny wpływ, który prawdopodobnie jest związany z blokadą receptorów adrenergicznych, a także częściowo z hamowaniem obwodowego przekształcenia tyroksyny do trijodotyroniny. To ostatnie działanie może różnić się w zależności od leku. Propranolol jest szeroko stosowany u pacjentów z przełomem tarczycowym (ostra nadczynność tarczycy); jest w tym przypadku podawany ostrożnie, celem leczenia tachykardii nadkomorowych, często powodujących niewydolność serca.

Schorzenia neurologiczne

Poszczególne badania wykazały korzystne działanie propranololu w zmniejszaniu częstości

oraz intensywności migrenowych bólów głowy. Inne leki z tej grupy stosowane zapobiegaw-

czo to: metoprolol, prawdopodobnie również atenolol, timolol i nadolol. Mechanizm działa-

nia jest nieznany. Nie stanowi to zaskoczenia, że leki te osłabiają niektóre przypadki drżenia

mięśniowego (rozdz. 28), skoro może ono ulec nasileniu pod wpływem pobudzenia układu

współczulnego. Niskie dawki propranololu, a szczególnie, jeśli stosowane są profilaktycznie,

wpływają w sposób wyraźny na objawy somatyczne lęku; np. lek ten ma korzystne działanie u muzyków z lękiem scenicznym. Propranolol może odgrywać rolę w leczeniu objawowym poalkoholowego zespołu abstynencyjnego.

Różne

Antagonisty receptora β u pacjentów z marskością wątroby obniżają w żyle wrotnej ciśnienie

krwi. Udowodniono, że u tych chorych zarówno propranolol jak i nadolol zmniejszają ryzyko

wystąpienia pierwszego krwotoku z żylaków przełyku, a także związaną z tym śmiertelność.

U chorych, u których krwotoki wystąpiły już wcześniej, efektywniejsze od skleroterapii wydaje się być stosowanie nadololu w kombinacji z monoazotanem izosorbidu. Skuteczniejszym od wymienionej terapii postępowaniem może być łączne

stosowanie blokerów β z podwiązywaniem żylaków.

WYBÓR LEKU DZIAŁAJĄCEGO ANTAGONISTYCZNIE

NA RECEPTORY BETA

Propranolol jest lekiem standardowym, z którym porównuje się nowe antagonisy β, prze-

znaczone do układowego stosowania. Lek ten, szeroko stosowany przez wiele lat, okazał

się w wielu schorzeniach bezpieczny i skuteczny. Przedstawicieli blokerów β nie powinno się traktować zamiennie dla każdego ze wskazań, ponieważ nie wszystkie ich efekty są wynikiem hamowania receptorów β. Np. w stabilnej niewydolności serca, czy wtórnej prewencji zawału serca powinno się stosować wyłącznie te blokery β, które są znane ze skuteczności w tych schorzeniach. Wydaje się, że działanie korzystne w danym przypadku chorobowym jednego blokera β nie musi być równoznaczne z uzyskaniem tegodziałania po zastosowaniu innego leku z tej grupy. Możliwe korzyści i ryzyka wynikające ze stosowania blokerów z działaniem częściowym agonistycznym, nie zostały jeszcze w warunkach klinicznych wyraźnie określone, chociaż obecne dowody świadczą o mniejszej ich skuteczności w prewencji ponownego zawału, w porównaniu z czystymi antagonistami.

TOKSYCZNOŚĆ KLINICZNA ANTAGONISTÓW

RECEPTORÓW BETA

Stosowanie propranololu jest związane z niewielkimi działaniami toksycznymi. Rzadko wys-

tępuje wysypka, gorączka czy inne objawy alergiczne. Działania ze strony oun to: uspokoje-

nie, zaburzenia snu, depresja. Rzadko występują reakcje psychotyczne. W przypadku ujaw-

nienia się depresji, należy poważnie rozpatrzyć kwestię zaprzestania terapii blokerami β (o ile

jest to wykonalne pod względem klinicznym). Twierdzi się, że blokery β, słabo rozpuszczalne

w lipidach, w porównaniu z bardziej rozpuszczalnymi, wywołują mniej działań ośrodkowych

(tab. 10-2). Zanim określi się zalecenia dla danego blokera β, należy przeprowadzić szereg badań porównawczych nad działaniami niepożądanymi tych leków ze strony oun; w przypadku wystąpienia tego typu objawów, należy próbować zastosować leki hydrofilne,

to jest nadolol czy atenolol.

Główne działania niepożądane tych leków mają charakter przewidywalny i są skutkiem

zablokowania receptorów β. Gdy dotyczy ono receptorów β₂, co ma miejsce przy stosowaniu

leków nieselektywnych, wówczas towarzyszy mu zaostrzenie współistniejącej astmy czy innych form obturacji dróg oddechowych, czego nie obserwuje się u osób zdrowych. Faktycznie, względnie trywialna astma może przekształcić się po blokadzie β w postać ostrą. Jednakże, z powodu działań ratujących życie w schorzeniach sercowo-naczyniowych, należy kłaść duży nacisk na indywidualizowanie terapii w przypadku niektórych chorych stosujących te leki, np. u tych z przewlekłą, obturacyjną chorobą płuc. Mimo słabszego działania na drogi oddechowe leków selektywnych, w porównaniu z nieselektywnymi, należy je stosować z dużą ostrożnością (o ile w ogóle) w przypadku pacjentów, ze współistniejącymi chorobami dróg oddechowych. Pacjenci z chorobami naczyń obwodowych, od łagodnych do umiarkowanych, tolerują na ogół dobrze selektywne antagonisty β₁, natomiast należy przedsięwziąć specjalne środki ostrożności przy ich stosowaniu, jeśli choroby te mają ciężki przebieg lub są o podłożu naczynio-skurczowym.

Blokada receptorów β hamuje kurczliwość i pobudliwość mięśnia sercowego. Pojemność

minutowa u pacjentów z nieprawidłową czynnością serca może zależeć od napędu współ-

czulnego. Usunięcie jego za pomocą blokerów β może prowadzić do dekompensacji. Stąd

u chorych z niewydolnością serca wyrównaną, należy ostrożnie rozpocząć terapię tymi leka-

mi, nawet jeśli długotrwałe ich stosowanie może wydłużyć życie. Zagrażające życiu działania

niepożądane ze strony serca, można w sposób bezpośredni opanować za pomocą izoprenaliny

lub glukagonu (glukagon stymuluje w sercu receptory glukagonowe, które nie są blokowane

przez antagonisty β), aczkolwiek żadna z tych metod nie jest bezpieczna. Bardzo mała daw-

ka antagonisty β (np. 10 mg propranololu) może wywołać u osób wrażliwych ciężką niewy-

dolność serca. Blokery β mogą wchodzić w interakcję z antagonistą kanału wapniowego, we-

rapamilem, czego wynikiem może być ciężkie niedociśnienie, bradykardia, niewydolność ser-

ca i zaburzenia przewodnictwa. Takie działania niepożądane mogą wystąpić u osób wrażli-

wych, nawet po zastosowaniu miejscowym (do oczu) blokera β i doustnym werapamilu.

W przypadku przewlekłego stosowania, ryzykowne staje się nagłe zaprzestanie terapii ty-

mi lekami. Zostało to udowodnione u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Mechanizm

tego efektu nie został poznany, lecz może on polegać na zjawisku up-regulation liczby recep-

torów β. Zanim nie zdobędzie się większej wiedzy, co do wielkości tego ryzyka, rozwaga nakazuje wycofanie się stopniowe z terapii blokerami β, szczególnie tymi, o krótkim okresie półtrwania, np. propranololem, metoprololem.

Nieznane są u chorych na cukrzycę przypadki obostrzeń epizodów hipoglikemicznych pod

wpływem blokerów β. O ile dostępne są terapie alternatywne, niewskazane jest stosowania tej

grupy leków u chorych na cukrzycę insulino-zależną, u których często występują reakcje hi-

poglikemiczne. Korzystniejsze u tych chorych mogą być blokery β₁ selektywne, ponieważ le-

ki te, w przypadku wystąpienia hipoglikemi, zaburzają w mniejszym stopniu proces normali-

zacji poziomu cukru niż leki nieselektywne. Znaczny pożytek ze stosowania tych leków mo-

gliby odnosić chorzy na cukrzycę po zawale serca, ale u każdego z pacjentów należy ocenić

stosunek działań korzystnych do niepożądanych, wynikający z takiej terapii.

---