Leki Rozszerzające Naczynia 12

i Leczenie Dusznicy Bolesnej.

Bertram G. Katzung, MD, PhD, i Kanu Chatterjee, MB, FRCP

Dusznica bolesna jest najczęściej spotykaną chorobą wywołaną niedotlenieniem tkanek, w leczeniu której używa się leków naczyniorozszerzających. Nazwą tą określa się ból w klatce piersiowej, spowodowany akumulacją metabolitów wywołaną przez niedokrwienie mięśnia sercowego. Podstawą terapii doraźnie znoszącej objawy dusznicy są azotany organiczne, np. nitrogliceryna. Równie ważna, zwłaszcza w profilaktyce, jest grupa blokerów kanału wapniowego, leków rozszerzających naczynia, oraz grupa beta-blokerów, użytecznych w profilaktyce, nierozszerzających jednak naczyń. Nowe grupy leków będące obecnie w trakcie badań klinicznych to inhibitory oksydacji kwasów tłuszczowych i leki selektywnie obniżające akcję serca.

W wielu zachodnich społeczeństwach choroba niedokrwienna serca jest najczęstszym poważnym problemem zdrowotnym. Najczęstszą przyczyną dusznicy jest miażdżycowe zwężenie głównych naczyń wieńcowych (miażdżycowa lub klasyczna postać dusznicy bolesnej). Jednakże przejściowy skurcz w ograniczonym odcinku tych naczyń, zwykle związaną z obecnością blaszek miażdżycowych, może również spowodować znaczne niedokrwienie mięśnia sercowego i ból (dławica Prinzmetala, dławica odmienna).

Główną przyczyną dusznicy bolesnej jest zachwiana równowaga pomiędzy zapotrzebowaniem serca na tlen a ilością tlenu dostarczaną mu przez naczynia wieńcowe. W klasycznej postaci dusznicy bolesnej, do zachwiania równowagi dochodzi, kiedy zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen wzrasta, na przykład przy aktywności fizycznej, a przepływ wieńcowy nie wzrasta proporcjonalnie do zapotrzebowania. Wywołane w ten sposób niedokrwienie zazwyczaj powoduje ból. Klasyczna dusznica bolesna jest więc `dusznicą wysiłkową'. (U niektórych pacjentów niedokrwieniu może nie towarzyszyć ból, skutkując `niemą' lub `ambulatoryjną' dusznicą bolesną). W dusznicy odmiennej ilość dostarczanego tlenu zmniejsza się jako rezultat odwracalnego skurczu naczyń wieńcowych. Dusznica odmienna jest także nazywana dusznicą Prinzmetala.

W teorii, zachwiana równowaga pomiędzy ilością dostarczanego tlenu a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen może zostać skorygowana poprzez zmniejszenie zapotrzebowania na tlen lub zwiększenie jego dostarczania (poprzez zwiększenie przepływu wieńcowego). W dusznicy wysiłkowej, zapotrzebowanie na tlen może być zmniejszone poprzez zmniejszenie pracy serca lub w świetle ostatnich badań, przez przestawienie metabolizmu mięśnia sercowego na wykorzystanie substratów wymagających mniej tlenu na jednostkę wytworzonego ATP. Z kolei w dusznicy odmiennej (Prinzmetala), skurcz naczyń wieńcowych może być odwrócony przez podanie azotanów lub blokerów kanału wapniowego. Leki obniżające stężenie lipidów, zwłaszcza `statyny', stały się niezwykle ważnymi lekami w leczeniu długoterminowym miażdżycy (patrz rozdział 35).

Niestabilną dusznice bolesną, inaczej ostry zespół wieńcowy rozpoznajemy, kiedy epizody dusznicy pojawiają się w spoczynku oraz kiedy zmienia się charakter, częstotliwość lub długość bólów zamostkowych, albo czynników wywołujących napady, u pacjentów ze stabilną wcześniej chorobą wieńcową. Dusznica bolesna niestabilna jest spowodowana przez epizody zwiększonego napięcia tętnic nasierdziowych lub formowania małych czopów płytkowych w sąsiedztwie blaszki miażdżycowej. W większości przypadków powstanie nietrwałego, niezamykającego naczynia skrzepu w miejscu pękniętej lub owrzodzonej blaszki miażdżycowej powoduje zmniejszenie przepływu. Przebieg i rokowanie w niestabilnej chorobie wieńcowej jest zmienne, ale początek ostrego zespołu wieńcowego jest związany z wysokim ryzykiem zawału mięśnia sercowego i zgonu.

PATOFIZJOLOGIA DUSZNICY BOLESNEJ

Czynniki Wpływające Na Zapotrzebowanie Mięśnia Sercowego Na Tlen.

Główne czynniki wpływające na zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen zostały przedstawione w tabeli 12-1. W konsekwencji ciągłej pracy, zapotrzebowanie serca na tlen jest stosunkowo wysokie, pobiera ono w przybliżeniu 75% dostępnego tlenu, nawet w przypadku braku wysiłku. Zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen zwiększa się ze wzrostem akcji serca, kurczliwości, ciśnienia tętniczego lub objętości minutowej. Takie zmiany hemodynamiczne występują w czasie wysiłku fizycznego oraz pobudzenia układu współczulnego, co często wywołuje atak dusznicy bolesnej u pacjentów ze zwężeniem tętnic wieńcowych.

Jako substrat do produkcji energii serce preferuje kwasy tłuszczowe Jednakże, utlenianie kwasów tłuszczowych wymaga więcej tlenu na jednostkę wyprodukowanego ATP, niż utlenianie węglowodanów. W związku z tym, leki przestawiające metabolizm mięśnia sercowego na używanie glukozy (inhibitory utleniania kwasów tłuszczowych) potencjalnie zmniejszają zapotrzebowanie na tlen bez wpływania na hemodynamikę.

Tabela 12-1. Czynniki wpływające na zużycie tlenu przez mięsień sercowy

Obciążenie ściany Ciśnienie wewnątrzkomorowe Średnica komory (objętość) Grubość ściany Akcja serca Kurczliwość

Czynniki Wpływające Na Przepływ Wieńcowy i Zaopatrzenie Mięśnia Sercowego w Tlen.

Zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen w zdrowym sercu jest zaspokajane przez zwiększenie przepływu w naczyniach wieńcowych. Przepływ w naczyniach wieńcowych jest bezpośrednio związany z ciśnieniem perfuzyjnym (ciśnienie rozkurczowe w aorcie) oraz czasem trwania fazy rozkurczu. Z uwagi na fakt, że przepływ wieńcowy spada do pomijalnych wartości w czasie skurczu, długość trwania rozkurczu jest czynnikiem ograniczającym perfuzję mięśnia sercowego w czasie tachykardii. Przepływ wieńcowy jest odwrotnie proporcjonalny do oporu w łożysku naczyń wieńcowych. Opór jest uwarunkowany głównie czynnikami wewnętrznymi - włączając produkty przemiany materii i aktywność układu autonomicznego - oraz przez różnorodne środki farmakologiczne. Wykazano, że uszkodzenie śródbłonka naczyń wieńcowych upośledza ich zdolność do rozszerzania się i zwiększa opór w naczyniach wieńcowych.

Czynniki Wpływające Na Napięcie Naczyniowe

Zarówno napięcie mięśniówki gładkiej naczyń tętniczych, jak i żylnych wpływa na obciążenie ściany mięśnia sercowego (Tabela 21-1). Napięcie mięśniówki naczyń tętniczych bezpośrednio kontroluje obwodowy opór naczyniowy, a co za tym idzie ciśnienie tętnicze. W czasie skurczu, ciśnienie śródkomorowe musi przewyższyć ciśnienie w aorcie, aby zapewnić wyrzut krwi z komory; ciśnienie tętnicze wpływa w ten sposób na obciążenie ściany mięśnia sercowego w czasie skurczu (afterload). Napięcie mięśniówki gładkiej naczyń żylnych wpływa na pojemność układu żylnego i kontroluje ilość krwi magazynowanej w krążeniu żylnym, w stosunku do jej ilości powracającej do serca. Napięcie naczyń żylnych determinuje więc rozkurczowe obciążenie mięśnia sercowego (preload).

Mechanizm regulacji skurczu i rozkurczu mięśniówki gładkiej został schematycznie przedstawiony na rycinie 12-1. Jak pokazano na rycinach 12-1 i 12-2, leki mogą rozkurczać mięśniówkę gładką kilkoma drogami:

1. Podwyższanie stężenia cGMP: jak pokazano na rycinie 12-2 cGMP ułatwia defosforylację lekkich łańcuchów miozyny, zapobiegając wzajemnemu oddziaływaniu miozyny z aktyną. Tlenek azotu jest wydajnym aktywatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej i jest to jego główny mechanizm działania. Znaczącymi źródłami tlenku azotu są nitroprusydek sodu (patrz rozdział 11) i azotany używane w dławicy piersiowej.

2. Zmniejszanie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia Ca²⁺: blokery kanału wapniowego zgodnie z przewidywaniami powodują wazodylatację, ponieważ zmniejszają wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia, głównego regulatora enzymu kinazy lekkich łańcuchów miozyny. (Beta-blokery i blokery kanału wapniowego redukują napływ jonów wapnia w mięśniu sercowym, tym samym zmniejszają akcję serca, kurczliwość i zapotrzebowanie na tlen, chyba że to działanie zostanie odwrócone przez mechanizmy kompensacyjne.)

3. Stabilizacja lub zapobieganie depolaryzacji błony komórkowej mięśniówki gładkiej: potencjał błonowy komórek pobudliwych jest stabilizowany na poziomie potencjału spoczynkowego poprzez wzrost przepuszczalności błony dla potasu. Leki otwierające kanały potasowe, jak na przykład minoksidil, (patrz rozdział 11) zwiększają przepuszczalność kanałów K⁺, prawdopodobnie ATP-zależnych kanałów K⁺. Niektóre z badanych obecnie pod kątem użycia w dusznicy bolesnej, nowszych związków, (np. Nikorandil) mogą przynajmniej częściowo, działać w tym mechanizmie.

4. Zwiększenie stężenia cAMP w komórkach mięśniówki gładkiej naczyń: jak pokazano na rycinie 12-1, wzrost stężenia cAMP zwiększa szybkość inaktywacji kinazy lekkich łańcuchów miozyny, enzymu odpowiedzialnego za wywoływanie interakcji aktyny z miozyną w tych komórkach. Wydaje się, że to jest mechanizm wazodylatacji spowodowanej przez beta₂-agonistów, leków nieużywanych w dusznicy bolesnej.

Rycina 12-1. Kontrola skurczu mięśniówki gładkiej i miejsce działania leków blokujących kanały wapniowe. Skurcz jest wywoływany przez napływ wapnia (który może być zahamowany przez blokery kanału wapniowego) przez błonowe kanały wapniowe. Wapń wiąże się z kalmoduliną tworząc kompleks powodujący aktywację enzymu kinazy łańcuchów lekkich miozyny. (MLKC*). Ten fosforyluje lekkie łańcuchy, zapoczątkowując w ten sposób połączenie aktyny z miozyną. Beta₂-agonisty (i inne substancje podwyższające cAMP) mogą powodować rozkurcz mięśniówki gładkiej poprzez zwiększenie tempa inaktywacji MLCK (pogrubione strzałki) i ułatwianie wydalania wapnia z komórki (nie pokazano).

• FARMAKOLOGIA OGÓLNA LEKÓW UŻYWANYCH W DUSZNICY BOLESNEJ

Działanie Leków W Dusznicy Bolesnej.

Trzy z czterech grup leków dopuszczonych do użycia w dusznicy bolesnej (organiczne azotany,

Rycina 12-2. Mechanizm działania azotanów, azotynów oraz innych leków zwiększających stężenie tlenku azotu (NO) w komórkach mięśniówki gładkiej. (MLCK*, aktywna forma kinazy lekkich łańcuchów miozyny [patrz Rycina 12-1]; guanylyl cyclase*, aktywowana cyklaza guanylanowa; ?, nieznane etapy pośrednie. Etapy prowadzące do rozkurczu są zaznaczone grubymi strzałkami).

blokery kanału wapniowego i beta-blokery) zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, przez zmniejszanie parametrów wpływających na zużycie tlenu (akcji serca, objętości późnorozkurczowej, ciśnienia tętniczego i kurczliwości). U niektórych pacjentów, redystrybucja krwi w krążeniu wieńcowym może spowodować zwiększenie dostarczania tlenu do niedotlenionych tkanek. W dusznicy odmiennej azotany i blokery kanału wapniowego mogą również zwiększyć ilość tlenu docierającą do mięśnia sercowego przez odwrócenie skurczu naczynia wieńcowego. Czwarta grupa leków, reprezentowana przez ranolazine została omówiona w dalszej części rozdziału.

AZOTANY I AZOTYNY

Budowa Chemiczna

Związki te są prostymi estrami polialkoholowymi kwasu azotowego i azotawego. Nitrogliceryna może być rozpatrywana jako lek prototypowy w tej grupie. Pomimo, że nitrogliceryna jest używana do produkcji dynamitu, postaci stosowane w medycynie nie są wybuchowe. W czasie przechowywania klasyczna tabletka podjęzykowa nitrogliceryny może tracić swoją aktywność w wyniku wietrzenia i adsorpcji na powierzchniach plastikowych, dlatego powinna być przechowywana w szczelnie zamkniętych szklanych pojemnikach. Nie jest wrażliwa na światło. Wszystkie mające znaczenie terapeutyczne związki z grupy azotanów mają identyczny mechanizm działania i podobne działania niepożądane. Dlatego wybór leku i rodzaju leczenia azotanami jest podyktowany własnościami farmakokinetycznymi leków.

Własności Farmakokinetyczne

W wątrobie znajduje się enzym o wysokiej aktywności, reduktaza azotanowa, która usuwa kolejno grupy azotowe z cząsteczki leku, ostatecznie go inaktywując. Dlatego biodostępność tradycyjnych leków azotanowych (np. nitrogliceryny czy diazotanu izosorbidu) jest bardzo niska (zazwyczaj poniżej 10-20%). Z tego powodu, do szybkiego osiągnięcia stężeń terapeutycznych we krwi, preferowana jest droga podjęzykowa, przy której lek nie podlega efektowi pierwszego przejścia. Nitrogliceryna i diazotan izosorbidu są dobrze wchłaniane tą drogą i w kilka minut osiągają stężenia terapeutyczne. Jednakże, całkowita dawka podana tą drogą musi być ograniczona, aby nie spowodować nadmiernej reakcji; dlatego czas trwania efektu terapeutycznego jest krótki (15-30 minut). Kiedy istnieje potrzeba znacznie dłuższego działania, można zastosować preparaty doustne zawierające taką ilość leku, aby zapewnić długotrwałe stężenia terapeutyczne leku i jego aktywnych metabolitów. Inne drogi podawania nitrogliceryny obejmują postaci przezskórne i dopoliczkowe o długotrwałym uwalnianiu; opisano je poniżej.

Azotyn amylu i podobne mu azotyny są łatwo parującymi cieczami. Azotyn amylu jest dostępny w kruchych szklanych ampułkach, pakowanych w ochronne opakowania z miękkiego materiału. Ampułkę można zgnieść palcami, co powoduje gwałtowne uwolnienie przez materiałową osłonę lotnych, możliwych do wdychania, oparów. Droga wziewna zapewnia bardzo szybkie wchłanianie i, tak jak droga podjęzykowa, omija wątrobowy efekt pierwszego przejścia. Z powodu nieprzyjemnego zapachu i krótkiego czasu działania azotyn amylu nie jest już używany w dusznicy.

Po wchłonięciu, niezmienione związki azotowe mają czas półtrwania tylko 2-8 minut. Metabolity z częściowo usuniętymi grupami azotowymi mają znacznie dłuższe czasy półtrwania (do 3 godzin). Z metabolitów nitrogliceryny (dwie formy dinitroglicerynowe i dwie formy mononitroglicerynowe), formy dinitroglicerynowe mają znaczący efekt wazodylatacyjny; to one są prawdopodobnie odpowiedzialne za większość efektów terapeutycznych podanej doustnie nitrogliceryny. Metabolit 5-monoazotanowy diazotanu izosorbidu jest jego aktywnym metabolitem i jest dostępny do zastosowania klinicznego, jako monoazotan izosorbidu. Ma on biodostępność 100%.

Wydalanie, głównie w postaci denitrowanych cząsteczek połączonych z glukuronianami, zachodzi w większości przez nerki.

Własności Farmakodynamiczne

1. MECHANIZM DZIAŁANIA W MIĘŚNIÓWCE GŁADKIEJ

Nitrogliceryna jest denitrowana przez S-transferazę glutationową. Uwalnia się przy tym wolny jon azotawy, przekształcany następnie w tlenek azotu (patrz rozdział 19). Inna nieznana dotąd reakcja enzymatyczna uwalnia tlenek azotu bezpośrednio z cząsteczki leku. Jak pokazano na rycinie 12-2, tlenek azotu (lub S-nitrosotiolowa pochodna) powoduje aktywację cyklazy guanylanowej i wzrost stężeń cGMP, co jest pierwszym krokiem w kierunku rozkurczu mięśniówki gładkiej. Dodatkowymi mechanizmami, które mogą być zaangażowane, są produkcja prostaglandyny E lub prostacykliny (PGI₂) oraz hiperpolaryzacja błony komórkowej. Nie ma dowodów na to, że w pierwotnej odpowiedzi na azotany biorą udział receptory układu autonomicznego (choć odruchowe reakcje układu autonomicznego pojawiają się przy stosowaniu dawek hipotensyjnych).

Jak opisano poniżej, tolerancja jest zjawiskiem, które musi być uwzględnione przy stosowaniu azotanów. Mimo, że tolerancja może być częściowo spowodowana spadkiem ilości grup sulfhydrylowych w tkankach, podanie związków będących donorami grup sulfhydrylowych tylko częściowo zapobiega lub odwraca tolerancję. Wzmożona produkcja wolnych rodników tlenowych podczas terapii azotanami może być kolejnym ważnym mechanizmem powstawania tolerancji.

Nikorandil i kilka innych badanych związków przeciwdławicowych, zdaje się łączyć efekt uwolnienia tlenku azotu z otwarciem kanałów potasowych, dostarczając w ten sposób dodatkowego mechanizmu powodującego wazodylatację.

2. NARZĄDOWE EFEKTY DZIAŁANIA

Nitrogliceryna rozluźnia wszystkie typy mięśniówki gładkiej, bez względu na przyczynę wcześniejszego jej skurczu (rycina 12-3). Praktycznie nie ma bezpośredniego wpływu na mięsień sercowy czy mięśnie poprzecznie prążkowane.

1. Mięśniówka gładka naczyń - Wszystkie elementy układu krwionośnego, od dużych tętnic do dużych żył, ulegają rozszerzeniu w odpowiedzi na nitroglicerynę. Naczynia żylne rozszerzają się pod wpływem najniższych stężeń, tętnice pod wpływem nieznacznie wyższych. Tętniczki i zwieracze prekapilarne rozszerzają się w mniejszym stopniu niż duże tętnice czy żyły, częściowo z powodu mechanizmów odruchowych, a częściowo, ponieważ naczynia różnią się między sobą zdolnością uwalniania tlenku azotu. Głównym, bezpośrednim efektem podania skutecznej dawki nitrogliceryny jest znaczne rozszerzenie naczyń żylnych ze zwiększoną pojemnością układu żylnego i zmniejszonym obciążeniem wstępnym komory. Znacznie zmniejsza się ciśnienie w krążeniu płucnym oraz wielkość serca. Przy braku towarzyszącej niewydolności serca, redukcji ulega rzut serca. Ponieważ zwiększa się pojemność układu żylnego, może pojawić się znacznego stopnia podciśnienie ortostatyczne mogące wywoływać omdlenia. Możliwe jest znaczne rozszerzenie dużych naczyń tętniczych (włączając aortę) z uwagi na znaczny wzrost ich podatności. Pulsowanie tętnic skroniowych i tętniące bóle głowy związane z pulsowaniem tętnic oponowych są częstymi efektami ubocznymi nitrogliceryny i azotynu amylu. U chorych z niewydolnością serca, obciążenie wstępne jest zazwyczaj nieprawidłowo wysokie; azotany i inne leki wazodylatacyjne, zmniejszając obciążenie wstępne mogą zwiększać rzut serca u tych chorych. (patrz rozdział 13).

Na pośrednie efekty działania nitrogliceryny składają się odruchy kompensacyjne wywołane z baroreceptorów i mechanizmy hormonalne odpowiadające na obniżone ciśnienie tętnicze (patrz rycina 6-7); w konsekwencji powoduje to tachykardię i zwiększoną kurczliwość mięśnia sercowego. Znaczna może być również retencja soli i wody, zwłaszcza przy stosowaniu leków o pośrednim i długim czasie działania. Mechanizmy kompensacyjne przyczyniają się do rozwinięcia tolerancji.

U zdrowych osób bez choroby wieńcowej nitrogliceryna może spowodować znaczne, choć przejściowe, zwiększenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych. W przeciwieństwie do tego, nie ma dowodów na to, że przepływ wieńcowy zwiększa się u osób z chorobą wieńcową spowodowaną miażdżycowym zwężeniem naczyń wieńcowych. Jednakże niektóre badania sugerują, że w efekcie terapeutycznym nitrogliceryny może brać udział redystrybucja przepływu wieńcowego z niezmienionych do niedokrwionych fragmentów tkanki mięśnia sercowego. Nitrogliceryna wywiera również, poprzez tlenek azotu, słabe działanie inotropowe dodatnie.

2. Inne organy zawierające mięśniówkę gładką - Doświadczalnie wykazano rozkurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli, układu pokarmowego (włączając drogi żółciowe) i układu moczowo-płciowego. Krótkotrwały czas trwania tych efektów powoduje, że te właściwości azotanów nie są wykorzystywane klinicznie. W ostatnich latach popularne stało się w niektórych warstwach społecznych wdychanie azotynu amylu i azotynu izobutylu w celach rozrywkowych (nasilenie doznań przy stosunku płciowym). Azotyny uwalniają tlenek azotu w ciele gąbczastym oraz w mięśniówce gładkiej naczyń i aktywują cyklazę guanylanową. Wywołane w ten sposób zwiększenie ilości cGMP powoduje defosforylację lekkich łańcuchów miozyny i rozkurcz (Tabela 12-2), co nasila wzwód. Leki używane w leczeniu zaburzeń wzwodu są opisane w Ramce: Leki Stosowane w Leczeniu Zaburzeń Wzwodu.

3. Wpływ na płytki krwi - Tlenek azotu uwolniony z nitrogliceryny aktywuje cyklazę guanylanową w płytkach podobnie jak w mięśniówce gładkiej. Spowodowany tym wzrost stężenia cGMP zmniejsza zdolność płytek do agregacji. Niestety, najnowsze badania prospektywne nie wykazały pozytywnego wpływu na przeżycie pacjentów, po zastosowaniu nitrogliceryny w ostrej fazie zawału serca.

Rycina 12-3. Wpływ leków rozszerzających naczynia na kurczliwość fragmentów żył człowieka In vitro. Panel A pokazuje skurcz indukowany przez dwa czynniki wazokonstrykcyjne, nor epinefrynę (NE) i potas (K⁺). Panel B pokazuje rozkurcz indukowany przez nitroglicerynę (NTG), 4mmol/L. Rozkurcz jest natychmiastowy. Panel C pokazuje rozkurcz indukowany przez werapamil, 2.2 µmol/L. Rozkurcz jest wolniejszy ale trwa dłużej. (Zmodyfikowano i reprodukowano za pozwoleniem z Mikkelsen E, Andersson B: Effects of verapamil and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline In isolated human peripheral veins. Acta pharmacol Toxicol 1978;42:14.)

4. Inne efekty - Jony azotawe (NO₂^-) wchodzą w reakcję z hemoglobiną (zawierającą jon żelazawy) powodując powstanie methemoglobiny (zawierającej jon żelazowy). Ponieważ methemoglobina ma bardzo niskie powinowactwo do tlenu, duże dawki azotynów mogą powodować sinicę rzekomą, niedotlenienie tkanek i śmierć. Na szczęście osoczowe stężenia azotynów po podaniu nawet dużych dawek organicznych i nieorganicznych azotanów, są zbyt niskie, aby wywołać znaczącą methemoglobinemię u dorosłych. Jednakże azotyn sodu bywa używany jako środek do peklowania mięsa. U noworodków karmionych piersią flora jelitowa jest zdolna do przekształcania znacznej ilości nieorganicznych azotanów, np. z wody ze studni, do jonu azotawego. W ten sposób można spowodować nieumyślne narażenie na duże ilości jonu azotawego, co może wywołać objawy toksyczne.

Odkryto jedno kliniczne zastosowanie, tego skądinąd toksycznego działania azotynów. Zatrucie cyjankami jest spowodowane tworzeniem kompleksów jonu CN^- z żelazem zawartym w cytochromach. Methemoglobina ma bardzo wysokie powinowactwo do jonu CN^-; w związku z tym podanie azotynu sodowego (NaNO_2­) zaraz po narażeniu na cyjanki spowoduje regenerację cytochromów. Cyjanomethemoglobina wytworzona w efekcie tego działania może być następnie zlikwidowana przez podanie tiosiarczku sodu (Na₂S₂O₃); powoduje to utworzenie jonu tiocyjanowego (SCN^-), mniej toksycznego i łatwo wydalanego z organizmu. Nadmierną methemoglobinemię można leczyć przez dożylne podanie błękitu metylenowego.

Toksyczność i Tolerancja

1. OSTRE OBJAWY NIEPOŻĄDANE

Większość ostrych działań niepożądanych organicznych azotanów jest bezpośrednio związane z wazodylatacją będącą ich działaniem terapeutycznym: podciśnienie ortostatyczne, tachykardia i pulsujące bóle głowy. Jaskra, kiedyś uważana za przeciwwskazanie do stosowania, nie zaostrza się, i w związku z tym azotany mogą być bezpiecznie stosowane w przypadku podwyższonego ciśnienia śródgałkowego. Azotany są przeciwwskazane w przypadku podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego.

2. TOLERANCJA

LEKI UŻYWANE W LECZENIU ZABURZEŃ WZWODU

Zaburzenia wzwodu u mężczyzn długo były obiektem badań (prowadzonych zarówno przez amatorów jak i naukowców). Wśród substancji używanych w przeszłości i ogólnie krytykowanych były `hiszpańska mucha' (środek podrażniający cewkę i pęcherz moczowy), johimbina (α2-antagonista, patrz Rozdział 10), gałka muszkatołowa i mieszaniny zawierające ołów, arszenik i strychninę. Do środków obecnie stosowanych przez osoby praktykujące ziołolecznictwo należą żenszeń i kava. Badania naukowe wykazały, że do wystąpienia erekcji wymagany jest rozkurcz nienaczyniowej mięśniówki gładkiej ciała jamistego. Rozkurcz ten umożliwia napływ krwi do zatok ciała jamistego pod ciśnieniem zbliżonym do tętniczego, i to właśnie ciśnienie krwi jest odpowiedzialne za erekcję. Fizjologiczny wzwód zachodzi w odpowiedzi na uwolnienie tlenku azotu z nerwów nieadrenergicznych-niecholinergicznych (patrz Rozdział 6) związane z pobudzeniem przywspółczulnym. A zatem niezbędne jest nieuszkodzone unerwienie przywspółczulne i zdolność syntezy tlenku azotu. (Wydaje się, że podobne procesy zachodzą w kobiecej tkance zdolnej do erekcji.) Pewne środki rozkurczające mięśniówkę gładką - na przykład analogi PGE1 czy α-agonisty - w odpowiednio dużych stężeniach mogą powodować wystarczające do wywołania erekcji rozszerzenie ciał jamistych. Jak podano w tekście, tlenek azotu aktywuje cyklazę guanylanową, co zwiększa stężenie cGMP, a ten z kolei przekaźnik powoduje defosforylację lekkich

łańcuchów miozyny (patrz Rycina 12-2) i rozkurcz mięśniówki gładkiej. A zatem każdy lek podwyższający stężenie cGMP może być skuteczny w leczeniu zaburzeń wzwodu, pod warunkiem zachowania unerwienia. Sidenafil (Viagra) zwiększa stężenie cGMP poprzez zahamowanie jego rozkładu przez izoformę 5 fosfodiesterazy. Lek odniósł duży sukces rynkowy z uwagi na fakt, że może być przyjmowany doustnie. Jednakże sildenafil przynosi niewielkie korzyści u mężczyzn z uszkodzeniem rdzenia i innymi zaburzeniami unerwienia oraz u mężczyzn z zaburzeniami popędu płciowego. Dodatkowo sildenafil nasila działanie azotanów używanych w leczeniu choroby wieńcowej i odnotowano przypadki spadków ciśnienia i kilku zawałów u mężczyzn przyjmujące obie grupy leków. Zalecana jest 6 godzinna przerwa pomiędzy zastosowaniem azotanu a przyjęciem sildenafilu. Sildenafil wpływa także na widzenie kolorów, zaburzając zdolność rozróżniania kolorów zielonego i niebieskiego. Dostępne są już dwa podobne leki z grupy inhibitorów PDE-5, tadalafil i vardenafil. Lekiem najczęściej stosowanym u pacjentów niereagujących na sildenafil jest alprostadil, analog PGE1 (patrz Rozdział 18), który może być wstrzykiwany do ciała jamistego, bądź umieszczony w cewce moczowej, jako miniczopek, z którego lek przenika do ciała jamistego. Do ciała jamistego można również podać fentolaminę. Leki te powodują wzwód u większości chorych niereagujących na sildenafil

Stałe narażenie izolowanych preparatów mięśni gładkich na azotany może spowodować powstanie całkowitej tolerancji (tachyfilaksja), natomiast stosowanie u zdrowych ludzi preparatów o przedłużonym działaniu (doustnych, transdermalnych) lub ciągłych, nieprzerwanych wlewów dożylnych, trwających dłużej niż kilka godzin, powoduje stopniowe narastanie tolerancji.

Ciągłe narażenie na wysokie stężenia azotanów może mieć miejsce w przemyśle chemicznym, zwłaszcza w zakładach produkujących materiały wybuchowe. W przypadku silnego skażenia miejsc pracy lotnymi związkami azotowymi pracownicy mogą zauważyć, że na początku tygodnia (poniedziałek) cierpią na bóle i przejściowe zawroty głowy. Po około dniu objawy te ustępują dzięki zjawisku tolerancji. Przez weekend, kiedy narażenie na azotany jest zmniejszone, tolerancja ustępuje, co powoduje nawrót objawów w każdy poniedziałek. Notowano również inne zagrożenia związane z przemysłowym narażeniem, włączając w to uzależnienie. Nie ma dowodów na to, że terapeutyczne zastosowanie któtko-działających azotanów w leczeniu dusznicy bolesnej może wywołać zależność, nawet w przy stosowaniu dużych dawek.

Mechanizmy stojące za rozwojem tolerancji nie zostały jeszcze całkowicie poznane. Jak wspomniano powyżej, zmniejszone uwalnianie tlenku azotu, spowodowane wyczerpaniem tkankowych rezerw związków tiolowych, może być częściowo odpowiedzialne za rozwój tolerancji na nitroglicerynę. U zdrowych ludzi w rozwoju tolerancji pewną rolę odgrywają również mechanizmy kompensacyjne. Z początku pojawia się nasilone pobudzenie układu współczulnego, natomiast po 2-3 dniach leczenia długo-działającymi preparatami azotanów retencja soli i wody może odwracać pożądane zmiany hemodynamiczne powodowane przez nitroglicerynę.

3. KARCINOGENNOŚĆ AZOTANÓW I ICH POCHODNYCH

Nitrozaminy są małymi cząsteczkami o strukturze R₂-N-NO utworzonymi z połączenia azotanów i azotynów z aminami. Niektóre nitrozaminy, w badaniach na zwierzętach, są silnymi karcynogenami, najwidoczniej poprzez ich przemianę do reaktywnych pochodnych. Pomimo braku bezpośrednich dowodów na to, że związki te wywołują raka u ludzi, istnieje silna korelacja pomiędzy przypadkami raka żołądka i przełyku a zawartością azotanów w diecie w różnych kulturach. Nitrozaminy są obecne również w tytoniu i dymie papierosowym. Nie ma dowodów na to, że małe dawki azotanów używane w leczeniu dusznicy bolesnej mogą spowodować wytworzenie znaczących ilości nitrozamin w organizmie.

Mechanizm obserwowanych efektów klinicznych.

Pozytywne i negatywne efekty działania naczyniorozszerzającego azotanów zostały podsumowane w Tabeli 12-2.

1. SKUTKI ZASTOSOWANIA AZOTANÓW W DUSZNICY BOLESNEJ WYSIŁKOWEJ.

Zmniejszony powrót żylny do serca i spowodowane tym zmniejszenie objętości wewnątrzsercowej są głównymi skutkami hemodynamicznymi. Obniża się również ciśnienie tętnicze. Zmniejszone ciśnienie śródkomorowe i mniejsza objętość lewej komory powodują mniejsze napięciem ściany (prawo Laplace'a) i zmniejszone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. W rzadkich przypadkach, może pojawić się paradoksalny wzrost zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, jako rezultat nadmiernej odruchowej tachykardii i zwiększonej kurczliwości.

Podanie azotanów dowieńcowo, dożylne lub podjęzykowo powoduje zwiększenie średnicy dużych naczyń nasierdziowych. Opór w tętniczkach wieńcowych również może spadać, jednak w mniejszym stopniu. Jednakże azotany podane układowo zmniejszają przepływ wieńcowy i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Spadek zużycia tlenu jest główną przyczyną ulgi w dusznicy wysiłkowej.

2. SKUTKI ZASTOSOWANIA AZOTANÓW W DUSZNICY BOLESNEJ ODMIENNEJ (PRINZMETALA)

Azotany pomagają pacjentom z dusznicą odmienną poprzez rozluźnienie mięśniówki gładkiej tętnic nasierdziowych i zmniejszenie skurczu tętnic wieńcowych.

3. SKUTKI ZASTOSOWANIA AZOTANÓW W DUSZNICY BOLESNEJ NIESTABILNEJ

Azotany są również użyteczne w leczeniu ostrego zespołu wieńcowego, jednakże dokładny mechanizm ich działania nie jest jasny. Ponieważ zarówno zwiększone napięcie naczyń wieńcowych, jak i zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen może wywoływać bóle spoczynkowe u tych pacjentów, azotany mogą korzystnie wpływać zarówno poprzez rozszerzanie wieńcowych naczyń nasierdziowych oraz jednocześnie zmniejszać zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Jak wspomniano wcześniej, nitrogliceryna dodatkowo zmniejsza agregację płytek krwi i ten efekt może mieć znaczenie w niestabilnej dusznicy.

Zastosowanie Kliniczne Azotanów

Niektóre formy nitrogliceryny i leków jej pokrewnych wymieniono w Tabeli 12-3. Z uwagi na szybki początek działania (1-3 minuty), podjęzykowa nitrogliceryna jest najczęściej używanym lekiem w leczeniu napadu dusznicy. Ponieważ jej czas działania

Tabela 12-2. Korzystne i niekorzystne efekty działania azotanów w leczeniu dusznicy.

Efekt działania	Rezultat kliniczny
Efekty potencjalnie korzystne
Zmniejszona pojemność komory	Zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen
Obniżenie ciśnienia tętniczego
Skrócenie czasu wyrzutu
Rozszerzenie tętnic nasierdziowych	Zmniejszenie skurczu tętnicy wieńcowej
Zwiększony przepływ oboczny	Polepszony przepływ w obszarach niedokrwionych
Obniżenie ciśnienia rozkurczowego w lewej komorze.	Polepszona perfuzja podwsierdziowa
Efekty potencjalnie niekorzystne
Odruchowa tachykardia	Zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen
Odruchowe zwiększenie kurczliwości
Zmniejszony z powodu tachykardii rozkurczowy czas perfuzji	Zmniejszony przepływ wieńcowy

jest krótki (nie przekracza 20-30 minut), nie nadaje się do leczenia podtrzymującego. Początek działania nitrogliceryny podanej dożylnie jest również szybki (minuty), ale jej efekty hemodynamiczne szybko ustępują po zaprzestaniu wlewu. Kliniczne zastosowanie dożylnej nitrogliceryny ogranicza się więc do leczenia ciężkiej, nawracającej dusznicy występującej w spoczynku. Preparaty nitrogliceryny o powolnym wchłanianiu obejmują formę dopoliczkową, preparaty doustne i kilka form przezskórnych. Postaci te zapewniają długotrwałe stężenia terapeutyczne leku w osoczu, ale, jak wspomniano wcześniej, prowadzi to do rozwoju tolerancji.

Efekty hemodynamiczne podjęzykowego lub rozgryzanego dwuazotanu izosorbidu i innych azotanów są podobne do obserwowanych po nitroglicerynie. Rekomendowane dawkowanie najczęściej używanych długodziałających postaci azotanów, wraz z ich czasami działania wymieniono w Tabeli 12-3. Pomimo, iż zastosowanie form przezskórnych nitrogliceryny może utrzymywać poziomy terapeutyczne leku w osoczu przez 24 godziny lub dłużej, pełne efekty hemodynamiczne zwykle nie trwają dłużej niż 6-8 godzin. Skuteczność kliniczna form nitrogliceryny o przedłużonym wchłanianiu w leczeniu podtrzymującym jest w związku z tym ograniczona przez rozwój tolerancji. W związku z tym, powinno się zachować minimum 8 godzinne odstępy między dawkami, ażeby zmniejszyć lub zapobiegać rozwojowi tolerancji.

INNE AZOTANOWE LEKI NACZYNIOROZSERZAJĄCE

Nikorandil jest estrem azotanowym nikotynamidu o własnościach naczyniorozszerzających w normalnych naczyniach wieńcowych i złożonych skutkach działania u pacjentów z dusznicą bolesną. Badania kliniczne wskazują, że redukuje zarówno obciążenie wstępne jak i następcze. Zapewnia również ochronę mięśnia sercowego poprzez aktywację kanałów K_ATP. Jedna duża próba kliniczna wykazała znaczące obniżenie względnego ryzyka śmiertelnego i niezakończonego zgonem incydentu wieńcowego u pacjentów otrzymujących lek. Nikorandil jest obecnie dopuszczony do użycia w leczeniu dusznicy bolesnej w Europie i Japonii, a w Stanach Zjednoczonych został zgłoszony do rejestracji.

LEKI BLOKUJĄCE KANAŁY WAPNIOWE

Od końca XIX wieku wiadomo było, że napływ wapnia jest niezbędny do skurczu mięśniówki gładkiej i mięśnia sercowego. Odkrycie kanału wapniowego w mięśniu sercowym poprzedziło wyizolowanie kilku rodzajów kanałów wapniowych w innych tkankach (Tabela 12-4). Odkrycie tych kanałów umożliwiło stworzenie klinicznie użytecznych lekówje blokujących. Wszystkie skuteczne leki blokujące kanały wapniowe odkryte do tej chwili działają na kanały typu L, jednakże intensywnie badane są środki selektywnie blokujące inne typy kanałów wapniowych

Tabela 12-3. Azotany i azotyny używane w leczeniu choroby wieńcowej.

Lek	Dawka	Czas działania
„Krótko-działające” Nitrogliceryna, podjęzykowa	0.15 - 1.2 mg	10 - 30 minut
Dwuazotan izosorbidu, podjęzykowy	2.5 - 5 mg	10 - 60 minut
Azotyn amylu, wdychany	0.18 - 0.3 mL	3 - 5 minut
„Długo-działające” Nitrogliceryna, doustna o przedłużonym działaniu	6.5 - 13 mg na 6 - 8 godz.	6 - 8 godz.
Nitrogliceryna, 2% maść, przezskórna	1 - 1.5 cala na 4 godz.	3 - 6 godz.
Nitrogliceryna, o przedłużonym uwalnianiu, dopoliczkowa	1 - 2 mg na 4 godz.	3 - 6 godz.
Nitrogliceryna, plaster o kontrolowanym uwalnianiu, przezskórna	10 - 20 mg na 24 godz. (1 plaster na dobę)	8 - 10 godz.
Dwuazotan izosorbidu, podjęzykowy	2.5 - 10 mg na 2 godz.	1.5 - 2 godz.
Dwuazotan izosorbidu, doustny	10 - 60 mg na 4 - 6 godz.	4 - 6 godz.
Dwuazotan izosorbidu, doustny do żucia	5 - 10mg na 2 - 4 godz.	2 - 3 godz.
Monoazotan izosorbidu, doustny	20 mg na 12 godz.	6 - 10 godz.

.

Tabela 12-4. Własności kilku rodzajów kanałów wapniowych bramkowanych napięciem

Typ	Nazwa Kanału	Miejsce występowania	Własności przepływu prądu wapniowego	Hamowany przez
L	CaV1.1 - CaV1.3	Mięśnie, neurony (CaV1.4 w siatkówce)	Długotrwały, silny, wysoki próg	Werapamil, DHPs, Cd^2+
T	CaV3.1 - CaV3.3	Serce, neurony	Krótkotrwały, słaby, niski próg	sFTX, flunaryzyna, Ni^2+
N	CaV2.2	Neurony	Krótkotrwały, wysoki próg	ω-CTX-CVIA, Cd^2+
P/Q	CaV2.1	Mózgowe neurony Purkinjego	Długotrwały, wysoki próg	ω-CTX-MCIIC, ω-Aga-IVA
R	CaV2.3	Neurony	Funkcja rozrusznika	SNX-482
DHPs, dihydropirydyny (np. nifedypina); sFTX, syntetyczna toksyna pająka; ω-CTX, konotoksyny wyizolowane z kilku rodzajów ślimaka morskiego z gatunku Conus; ω-AGA-IVA, toksyna pająka, Agelenopsis aperta; SNX-482, toksyna tarantuli afrykańskiej, Hysterocrates gigas.

Budowa Chemiczna i Własności Farmakokinetyczne

Werapamil, pierwszy użyteczny klinicznie lek z tej grupy, został zsyntetyzowany w trakcie prób znalezienia bardziej aktywnych analogów papaweryny, alkaloidu o własnościach naczyniorozszerzających otrzymywanego z opium. Od tego czasu odkryto dziesiątki związków o różnej strukturze i jednakowym mechanizmie działania (Tabela 12-5). Trzy blokery kanału wapniowego o różnej budowie chemicznej pokazano na rycinie 12-4. Nifedypina jest lekiem prototypowym w rodzinie dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego; badano dziesiątki związków z tej grupy, i siedem z nich jest aktualnie dopuszczona w Stanach Zjednoczonych do leczenia dusznicy bolesnej i innych chorób. Nifedypina jest najlepiej przebadanym lekiem z tej grupy, ale można założyć, że inne dihydropirydyny mają podobne do niej właściwości, chyba że zaznaczono inaczej.

Blokery kanału wapniowego są aktywne po podaniu doustnym i charakteryzują się nasilonym efektem pierwszego przejścia, silnym wiązaniem z

białkami osocza i nasilonym metabolizmem. Werapamil i diltiazem są również podawane dożylnie.

Własności farmakodynamiczne

1. MECHANIZM DZIAŁANIA

Kanały typu L są dominującym typem kanałów wapniowych w mięśniu sercowym i mięśniówce gładkiej i mają w swojej strukturze kilka receptorów dla leków. Wykazano, że nifedypina i inne dihydropirydyny wiążą się z receptorem w jednym regionie, podczas gdy werapamil i diltiazem wydają się wiązać z innymi blisko spokrewnionymi, ale nie identycznymi receptorami w innym obszarze. Związanie leku z receptorem dla werapamilu lub diltiazemu wpływa także na wiązanie dihydropirydyn. Obszary receptorowe są stereoselektywne, gdyż obserwuje się duże różnice zarówno w powinowactwie stereoizomerów jak i sile działania farmakologicznego dla enancjomerów werapamilu, diltiazemu i optycznie aktywnych pochodnych nifedypiny.

Blokada spowodowana przez te leki przypomina blokadę kanałów sodowych powodowaną przez leki znieczulające miejscowo (patrz rozdział 14 i 26). Leki te działają od wewnętrznej strony błony komórkowej i wiążą się bardziej skutecznie z kanałami w błonach zdepolaryzowanych. Związanie z lekiem powoduje zmniejszenie częstotliwości otwarcia kanału w odpowiedzi na depolaryzację. Rezultatem tego jest znaczne zmniejszenie przezbłonowego napływu wapnia, co powoduje długotrwały rozkurcz w mięśniówce gładkiej (Rycina 12-3), zmniejszenie kurczliwości w całym mięśniu sercowym, zmniejszenie częstotliwości depolaryzacji w węźle zatokowym i zmniejszenie prędkości przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym.^∗

Reakcje mięśniówki gładkiej na napływ wapnia przez kanały wapniowe bramkowane receptorem są również zmniejszane przez tą grupę leków, jednak nie tak znacznie. Blokada może być częściowo odwrócona poprzez zwiększenie stężenia wapnia, jednakże wymagane poziomy wapnia nie są łatwe do osiągnięcia. Blokada może być również częściowo odwrócona poprzez zastosowanie leków zwiększających przezbłonowy przepływ wapnia, jak na przykład sympatykomimetyki.

Rycina 12-4. Budowa chemiczna kilku leków blokujących kanały wapniowe.

Inne typy kanałów wapniowych są mniej wrażliwe na unieczynnienie przez blokery kanałów wapniowych (Tabela 12-4). W związku z tym, tkanki, w których inne typy kanałów odgrywają ważną rolę - neurony i większość gruczołów wydzielniczych - są w znacznie mniejszym stopniu dotknięte blokadą niż mięsień sercowy i mięśniówka gładka.

2. EFEKTY DZIAŁANIA NA ORGANY

1. Mięśniówka gładka - W większości typów mięśniówki gładkiej napięcie spoczynkowe oraz kurczliwość są zależne od przezbłonowego napływu wapnia. Te typy mięśniówki ulegają rozkurczowi pod wpływem blokerów kanałów wapniowych (Rycina 12-3). Mięśniówka gładka naczyń wydaje się być najbardziej podatna, choć podobne rozluźnienie można wykazać w mięśniówce układu oddechowego, pokarmowego i mięśniu gładkim macicy. W układzie krwionośnym, tętniczki wydają się bardziej podatne od żył; podciśnienie ortostatyczne nie jest częstym objawem niepożądanym. Po zastosowaniu blokerów kanałów wapniowych spada ciśnienie tętnicze. Kobiety mogą być bardziej wrażliwe od mężczyzn na efekt hipotensyjny diltiazemu. Redukcja obwodowego oporu naczyniowego jest jednym z mechanizmów, w jaki leki te pomagają pacjentom z dusznicą bolesną. Wykazano również spadek napięcia w naczyniach wieńcowych u pacjentów z dusznicą odmienną (Prinzmetala).

Wśród blokerów kanałów wapniowych istnieją ważne różnice w wybiórczości działania na poszczególne naczynia. Generalnie dihydropirydyny mają większy stosunek działania na mięśniówkę gładką naczyń do działania na mięsień sercowy niż diltiazem i werapamil. Dodatkowo dihydropirydyny mogą różnić się między sobą siłą działania w różnych łożach naczyniowych. Na przykład nimodypina jest uważana za lek szczególnie selektywny względem naczyń mózgowych.

2. Mięsień sercowy - Normalna funkcja mięśnia sercowego jest w dużym stopniu uzależniona od napływu wapnia do komórek. Depolaryzacja w węźle zatokowym i przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym - tak zwane reakcje opóźnione, lub zależne od wapnia potencjały czynnościowe - mogą być hamowane lub całkowicie blokowane przez wszystkie blokery kanałów wapniowych. Napływ wapnia do wszystkich komórek mięśnia sercowego jest również niezbędny do normalnej odpowiedzi skurczowej na falę depolaryzacji, więc leki te zmniejszają kurczliwość wprost proporcjonalnie do dawki. W pewnych przypadkach może zmniejszyć się również rzut serca. Zmniejszenie mechanicznej pracy serca jest kolejnym mechanizmem, w jaki blokery kanałów wapniowych mogą zmniejszać zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen u pacjentów z dusznicą bolesną.

Ważne różnice pomiędzy dostępnymi blokerami kanałów wapniowych wynikają ze szczegółów ich interakcji z kanałami jonowymi mięśnia sercowego, oraz jak zaznaczono powyżej, z względnych różnic działania na mięśniówkę gładką i mięsień sercowy. Blok kanału sodowego jest niewielki w przypadku werapamilu i jeszcze słabszy w przypadku diltiazemu. Jest on pomijalny w przypadku nifedypiny i innych dihydropirydyn. Werapamil i diltiazem oddziałują z receptorem kanału wapniowego w inny sposób niż dihydropirydyny; blokują one tachykardie w zależnych od wapnia komórkach, np. węźle przedsionkowo-komorowym, bardziej selektywnie niż dihydropirydyny. (Dalsze szczegóły - patrz Rozdział 14). Z drugiej strony, dihydropirydyny wydają się blokować kanały wapniowe w mięśniówce gładkiej w stężeniach niższych od wymaganych do osiągnięcia znacznych efektów sercowych; mają one w związku z tym mniejsze działanie depresyjne na mięsień sercowy niż werapamil czy diltiazem.

3. Mięśnie szkieletowe - Mięsnie szkieletowe nie są hamowane przez blokery kanałów wapniowych, ponieważ używają one puli wapnia wewnątrzkomórkowego do wywołania skurczu w odpowiedzi na depolaryzację i nie wymagają znacznego napływu wapnia z zewnątrz.

4. Skurcz naczyń mózgowych i udar wywołany krwotokiem podpajęczynówkowym - Nimodypina, przedstawiciel grupy dihydropirydynowych blokerów kanałów wapniowych, ma wysokie powinowactwo do naczyń mózgowych i wydaje się zmniejszać śmiertelność po krwotoku podpajęczynówkowym. Nimodipina jest więc wskazana u pacjentów z udarem krwotocznym. Pomimo dowodów sugerujących, że u zwierząt eksperymentalnych blokery kanałów wapniowych mogą także zmniejszać uszkodzenie mózgu po udarze niedokrwiennym spowodowanym przez zator, nie wykazano podobnego efektu u ludzi.

5. Inne efekty działania - Blokery kanałów wapniowych w minimalnym stopniu wpływają na odpowiedź wydzielniczą na bodziec w gruczołach i zakończeniach nerwowych, w związku z opisanymi powyżej różnicami pomiędzy kanałami wapniowymi w różnych tkankach. Wykazano, że werapamil hamuje sekrecję insuliny u ludzi, ale dawki wymagane do osiągnięcia tego efektu są większe od stosowanych w dusznicy bolesnej.

Istnieją poważne dowody na to, że blokery kanałów wapniowych mogą zaburzać agregację płytek i zapobiegać lub zmniejszać rozwój blaszek miażdżycowych u zwierząt. Badania kliniczne nie dowiodły ich roli w krzepnięciu krwi i miażdżycy u ludzi.

Wykazano, że werapamil blokuje glikoproteinę P odpowiedzialną za transport wielu leków na zewnątrz komórek rakowych (a także innych); inne blokery kanałów wapniowych wydają sie mieć podobny efekt. To działanie nie jest stereospecyficzne. Wykazano w badaniach in vitro, że werapamil może odwracać oporność komórek rakowych na wiele leków chemioterapeutycznych. Niektóre doniesienia kliniczne sugerują podobny efekt u chorych (patrz Rozdział 55).

Toksyczność

Najważniejszym działaniem niepożądanym obserwowanym przy stosowaniu blokerów kanałów wapniowych, są efekty będące bezpośrednim przedłużeniem ich działań terapeutycznych. Nadmierna blokada napływu wapnia może spowodować poważną depresję mięśnia sercowego, włączając w to zatrzymanie akcji serca, bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i niewydolność serca. Rzadko obserwuje się te działania niepożądane w praktyce klinicznej.

Badania retrospektywne wykazały, że szybkodziałająca nifedypina zwiększała ryzyko zawału serca u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Preparaty o powolnym uwalnianiu i długodziałające wazoselektywne blokery kanałów wapniowych są zwykle dobrze tolerowane. Opisywano jednakże, że dihydropirydyny, w porównaniu z inhibitorami enzymu konwertującego, zwiększały ryzyko epizodów sercowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z, lub bez cukrzycy. Doniesienia te sugerują, że relatywnie krótkodziałające blokery kanałów wapniowych mogą zwiększać ryzyko epizodów sercowych i powinno się unikać ich stosowania. Pacjenci otrzymujący beta-blokery są bardziej wrażliwi na kardiodepresyjny efekt blokerów kanałów wapniowych. Inne mniej znaczące działania niepożądane (nieprzyjemne, ale niewymagające zazwyczaj przerwania leczenia) obejmują uderzenia gorąca, zawroty głowy, nudności, zaparcia i obrzęki obwodowe.

Mechanizmy Obserwowanych Skutków Klinicznych.

Blokery kanału wapniowego zmniejszają siłę skurczu mięśnia sercowego, co zmniejsza jego zapotrzebowanie na tlen. Zahamowanie napływu wapnia do mięśniówki gładkiej naczyń tętniczych jest związane z mniejszym napięciem tętniczek i zmniejszeniem oporu obwodowego, co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego i wewnątrzkomorowego. Niektóre z leków (np. werapamil, diltiazem) mają dodatkowo niespecyficzny efekt, antyadrenergiczny, co może również wpływać na obwodowe rozszerzenie naczyń. W rezultacie wszystkich wymienionych działań, zmniejsza się obciążenie lewej komory, co zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Obniżenie akcji serca przy stosowaniu werapamilu lub diltiazemu powoduje dodatkowe zmniejszenie zapotrzebowania myocardium na tlen. Blokery kanałów wapniowych znoszą oraz zapobiegają wystąpieniu podstawowej przyczyny dusznicy odmiennej (Prinzmetala) - miejscowego skurczu tętnicy wieńcowej. Spowodowało to szerokie stosowanie omawianej grupy leków, jako najskuteczniejszej formy leczenia zapobiegawczego w tej formie dusznicy bolesnej.

Węzły zatokowy i przedsionkowo komorowy, złożone głównie z komórek o zależnej od wapnia, powolnej depolaryzacji, są hamowane w znacznym stopniu przez werapamil, umiarkowanym stopniu przez diltiazem i znacznie mniejszym przez dihydropirydyny. Co za tym idzie werapamil i diltiazem zmniejszają przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym i są skuteczne w leczeniu nadkomorowego częstoskurczu o charakterze reentry, jak i w kontrolowaniu akcji komór w migotaniu i trzepotaniu przedsionków. Nifedypina nie wpływa na przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym. Obserwowany niespecyficzny antagonizm układu współczulnego jest najbardziej zaznaczony przy diltiazemie, a w znacznie mniejszym stopniu przy werapamilu. Nifedypina wydaje się nie mieć tego efektu. W związku z tym odruchowa tachykardia w odpowiedzi na obniżenie ciśnienia tętniczego pojawia się najczęściej po zastosowaniu nifedypiny, a znacznie rzadziej przy stosowaniu diltiazemu i werapamilu. Wymienione różnice w działaniach farmakologicznych powinny być brane pod uwagę przy doborze leku z grupy blokerów kanału wapniowego w leczeniu pacjentów z dusznicą bolesną.

Zastosowanie Kliniczne Leków z Grupy Blokerów Kanału Wapniowego.

Oprócz zastosowania w dusznicy bolesnej, blokery kanału wapniowego mają dobrze udokumentowaną skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego (patrz Rozdział 11) i tachyarytmii nadkomorowych (patrz rozdział 14). Nadzieję budzi również ich zastosowanie w wielu innych schorzeniach takich jak: kardiomiopatia przerostowa, migrena czy choroba Raynauda.

Właściwości farmakokinetyczne leków tej grupy pokazano w Tabeli 12-5. Wybór konkretnego blokera kanału wapniowego powinien odbywać się w oparciu o wiedzę o jego potencjalnych działaniach niepożądanych oraz własnościach farmakologicznych. Nifedypina nie hamuje przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym i może w związku z tym być stosowana w przypadku zaburzeń przewodzenia w tym węźle. Połączenie werapamilu lub dilitiazemu z beta-blokerem może spowodować blok przedsionkowo-komorowy oraz depresję lewej komory serca. W przypadku jawnej niewydolności serca wszystkie blokery kanału wapniowego mogą powodować nasilenie objawów niewydolności, jako rezultat ich działania inotropowego ujemnego. Amlodypina jednakże, nie zwiększa śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową lewej komory i może być bezpiecznie stosowana u tych pacjentów. Przy niskim ciśnieniu tętniczym dihydropirydyny mogą powodować dalsze niekorzystne obniżanie ciśnienia tętniczego. Werapamil i diltiazem wydają sie nie powodować tak znacznego obniżenia ciśnienia i mogą być w takich przypadkach lepiej tolerowane. U pacjentów z wywiadem w kierunku częstoskurczu zatokowego, migotania czy trzepotania, werapamil i diltiazem mają pewną przewagę z uwagi na ich działanie przeciwarytmiczne. U pacjentów przyjmujących preparaty naparstnicy werapamil powinien być używany ostrożnie, ponieważ może zwiększać stężenie digoksyny na drodze interakcji farmakokinetycznej. Pomimo, iż wzrost stężenia digoksyny w surowicy wykazano również po zastosowaniu diltiazemu i nifedypiny, obserwacje te nie są tak spójne jak w przypadku werapamilu.

U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową szybko-uwalniane, krótkodziałajace blokery kanału wapniowego mogą zwiększać ryzyko niepożądanych epizodów sercowych i są w związku z tym przeciwwskazane (patrz Toksyczność - powyżej). U pacjentów z zawałem serca typu non-Q, diltiazem może być zastosowany jako, że zmniejsza częstość pozawałowych napadów dusznicy.

LEKI BLOKUJĄCE RECEPTOR BETA-ADRENERGICZNY

Beta-blokery są bardzo pomocne w leczeniu choroby wieńcowej związanej z wysiłkiem, pomimo iż nie są lekami rozszerzającymi naczynia (patrz Rozdział 10). Pozytywny wpływ beta-blokerów jest związany z efektami hemodynamicznymi- zwolnieniem akcji serca, obniżeniem ciśnienia tętniczego, zmniejszeniem kurczliwości - co zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen w spoczynku oraz w czasie wysiłku. Obniżona akcja serca wiąże się dodatkowo z wydłużonym czasem perfuzji rozkurczowej, co może zwiększać przepływ wieńcowy. Jednakże obniżenie akcji serca i ciśnienia tętniczego ze zmniejszonym w konsekwencji zużyciem tlenu przez mięsień sercowy wydaje się być głównym mechanizmem przynoszenia ulgi w dusznicy bolesnej i polepszania tolerancji na wysiłek fizyczny. Beta-blokery mogą być również użyteczne w leczeniu niemego lub ambulatoryjnego niedokrwienia. Z uwagi na fakt, że stan ten nie powoduje bólu, jest zazwyczaj rozpoznawany w oparciu o typowe elektrokardiograficzne objawy niedokrwienia. Długotrwała terapia beta-blokerami zmniejsza łączną ilość „czasu niedokrwienia” w ciągu dnia. Beta-blokery zmniejszają śmiertelność pacjentów ze świeżym zawałem serca, zwiększają przeżywalność i zapobiegają udarom u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Randomizowane badania kliniczne u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową wykazały lepsze rokowanie i subiektywną poprawę po zastosowaniu beta-blokerów w porównaniu z blokerami kanałów wapniowych.

Niepożądane działania beta-blokerów w chorobie wieńcowej obejmują wzrost objętości końcowo-rozkurczowej i wzrost czasu wyrzutu. Zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen związane ze zwiększoną objętością późnorozkurczową częściowo niweczy korzystny wpływ beta-blokerów. Jednoczesne zastosowanie azotanów pomaga wyeliminować te potencjalne, niepożądane efekty beta-blokerów.

Przeciwwskazaniem do zastosowania beta blokerów są astma i inne choroby bronchospastyczne, znaczna bradykardia, zespół bradykardia-tachykardia i poważna, niestabilna niewydolność lewokomorowa. Potencjalne działania niepożądane obejmują zmęczenie, upośledzoną tolerancję wysiłku, bezsenność, nieprzyjemne sny, nasilenie chromania

przestankowego i zaburzenia erekcji.

Tabela 12-6. Leki lub grupy leków badane pod kątem użycia w chorobie wieńcowej.

.

Modulatory metabolizmu, np. ranolazyna Leki bezpośrednio zmniejszające akcję serca, np. ivabradyna Aktywatory kanałów potasowych, np. nicorandil Inhibitory kinazy Rho, np. fasudil Sulfonylomoczniki, np. glibenklamid Tiazolidinediony Inhibitory wazopeptydazy Donory tlenku azotu, np. L-arginina Capsaicyna Amilorid

NOWSZE LEKI PRZECIWDŁAWICOWE

Z uwagi na częste występowanie choroby wieńcowej, ciągle poszukuje się nowych leków przeciwdławicowych. Niektóre z leków lub grup leków badanych obecnie wymieniono w Tabeli 12-6.

Modulatory metabolizmu (np. ranolazina, trimetazidina) znane są jako inhibitory pFOX, ponieważ częściowo hamują oksydację kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym. Ponieważ w niedokrwionym mięśniu sercowym metabolizm przestawia się na utlenianie kwasów tłuszczowych, zwiększa się zapotrzebowanie na tlen na jednostkę wyprodukowanego ATP. Częściowe zahamowanie enzymu niezbędnego do utleniania kwasów tłuszczowych (tiolaza długich łańcuchów 3-ketoacyli, LC-3KAT) wydaje się poprawiać stan metaboliczny niedokrwionej tkanki. Jednakże blokada późnego prądu sodowego ułatwiająca napływ wapnia może odgrywać większą rolę w działaniu ranolaziny.

Tak zwane leki zwalniające akcję serca, względnie selektywne blokery kanału sodowego I_f (np. ivabradina) w węźle zatokowo-przedsionkowym, obniżają akcję serca poprzez zahamowanie aktywowanego hiperpolaryzacją kanału sodowego. Nie zgłaszano innych znaczących efektów hemodynamicznych. Ivabradina wydaje się zmniejszać częstość napadów dławicowych ze skutecznością podobną do blokerów kanału wapniowego i beta-blokerów.

• II. FARMAKOLOGIA KLINICZNA LEKÓW UŻYWANYCH W LECZENIU DŁAWICY PIERSIOWEJ.

Z uwagi na to, że najczęstszą przyczyną dławicy piersiowej jest miażdżyca tętnic wieńcowych (CAD), leczenie musi obejmować zarówno przyczyny CAD, jak i występujące objawy dławicowe. Wykazano, że leczenie przyczynowe poza zmniejszeniem częstości stosowania doraźnego leczenia przeciwdławicowego, redukuje dodatkowo ilość ostrych epizodów wieńcowych, takich jak zawał serca.

Pierwszoplanową rolę w leczeniu miażdżycy tętnic wieńcowych ma modyfikacja czynników ryzyka takich jak palenie, nadciśnienie tętnicze (Rozdział 11), hiperlipidemia (Rozdział 35), otyłość i depresja. Dodatkowo ważną rolę odgrywają leki przeciwpłytkowe (Rozdział 34).

Specyficzna terapia farmakologiczna zapobiegająca zawałowi serca i śmierci składa się z leków przeciwpłytkowych (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel) i leków obniżających stężenie lipidów, zwłaszcza statyn. Wykazano w badaniach klinicznych, że agresywna terapia statynami zmniejsza częstość występowania i nasilenie niedokrwienia w czasie próby wysiłkowej oraz częstość ostrych epizodów wieńcowych (włączając w to zawał serca i śmierć). Pomimo braku działania przeciwdławicowego inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę także redukują ryzyko ostrych epizodów wieńcowych u pacjentów z wysokim ryzykiem miażdżycy tętnic wieńcowych. U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową i zawałem serca bez uniesienia odcinka ST wskazana jest agresywna terapia składająca się z przezskórnej plastyki naczyń wieńcowych z użyciem stentów, leków hipolipemizujących, heparyny i leków przeciwpłytkowych.

Leczenie rozpoznanej dławicy piersiowej i innych objawów niedokrwienia mięśnia sercowego obejmuje opisane powyżej działania przyczynowe, jak i leczenie zapobiegające występowaniu objawów, bądź je znoszące. Leczenie objawów polega na zmniejszeniu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen i zwiększeniu przepływu w naczyniach wieńcowych do obszarów potencjalnie niedokrwionych, w celu przywrócenia równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem myocardium na tlen i jego dostarczaniem.

Rycina 12-5. Efekty działania dilitiazemu na produkt podwójny (akcja serca razy skurczowe ciśnienie tętnicze) w grupie 20 pacjentów z wysiłkową dławicą piersiową. W podwójnie ślepej próbie przy użyciu standardowego protokołu badano pacjentów na bieżni po podaniu placebo i trzech dawek leku. Akcja serca (HR) i skurczowe ciśnienie tętnicze (BP) badano po 180sekundach wysiłku (punkty środkowe na wykresie) i w momencie wystąpienia dolegliwości dławicowych (punkty końcowe po prawej). Zauważ, że zastosowanie leku zawsze obniżało produkt podwójny i przedłużało czas do wystąpienia objawów. (Dane z LindenbergBS et al: Efficiacy and safety of incremental doses of dilitiazem for treatment of angina. J Am Coll Cardiol 1983;2:1129. Użyto za pozwoleniem American College of Cardiology.)

Wysiłkowa choroba wieńcowa

Wiele badań pokazało, że azotany, blokery kanału wapniowego i beta-blokery wydłużają czas do wystąpienia objawów dławicowych i obniżenia odcinka ST w czasie próby wysiłkowej u pacjentów z wysiłkową chorobą wieńcową (Rycina 12-5). Pomimo zwiększenia tolerancji wysiłku, zazwyczaj nie zmienia się próg występowania objawów dławicowych, to znaczy akcja serca i ciśnienie tętnicze przy którym pojawiają się objawy.

W leczeniu podtrzymującym przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej można zastosować długodziałające azotany, leki blokujące kanały wapniowe lub beta-blokery; wybór najlepszego leku będzie zależał od indywidualnej reakcji danego pacjenta. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym właściwa może być monoterapia wolno-uwalnianym albo długodziałajacym blokerem kanału wapniowego lub beta-blokerem. U pacjentów bez nadciśnienia tętniczego odpowiednie mogą być długo-działające azotany. Wykazano, że połączenie beta-blokera z blokerem kanału wapniowego (na przykład propranololu z nifedypiną) lub 2 różnych blokerów kanału wapniowego (np. nifedypiny z werapamilem) jest bardziej skuteczne niż pojedyncze leki. Jeśli odpowiedź na dany lek jest niezadowalająca, powinno się dodać lek z innej klasy aby zwiększać pożądaną redukcję pracy serca, jednocześnie zmniejszając działania niepożądane (Tabela 12-7). Niektórzy pacjenci mogą wymagać leczenia wszystkimi trzema grupami leków.

Podstawowymi metodami przywrócenia właściwego przepływu w naczyniach wieńcowych i polepszenia dostawy tlenu do myocardium są chirurgiczna rewaskularyzacja (tzn. pomostowanie naczyń wieńcowych CABG) i przezskórna rewaskularyzacja przy użyciu cewnika (PCI).

Dusznica naczyniospastyczna (Prinzmetala)

Lekami skutecznymi w leczeniu zapobiegawczym i objawowym dusznicy odmiennej są nitraty i blokery kanału wapniowego. U około 70% pacjentów leczonych kombinacją azotanu i blokera kanału wapniowego ataki dusznicy są całkowicie zniesione; u kolejnych 20 % obserwuje się znaczne zmniejszenie częstości epizodów dławicowych. Podstawowym mechanizmem tych korzystnych efektów jest zapobieganie skurczowi tętnicy wieńcowej (w obecności lub nieobecności blaszek miażdżycowych). Wszystkie dostępne blokery kanału wapniowego wydają się być równie skuteczne, a wybór leku powinien zależeć od indywidualnych potrzeb pacjenta, jak opisano powyżej. Chirurgiczne metody rewaskularyzacji i angioplastyka nie są wskazane u pacjentów z dusznicą odmienną.

Niestabilna dławica piersiowa i ostre zespoły wieńcowe.

U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową, z nawracającymi epizodami niedokrwiennymi w spoczynku, przyczyną jest powtarzające się tworzenie

niezamykających naczynia czopów płytkowych. W takich przypadkach wskazana jest agresywna terapia przeciwpłytkowa, połączenie kwasu acetylosalicylowego z klopidigrelem. U większości pacjentów wskazana jest także dożylna heparyna lub podskórna heparyna niskocząsteczkowa. Jeśli istnieje potrzeba przezskórnej rewaskularyzacji ze stentowaniem, powinno się zastosować dodatkowo inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa, jak na przykład abciximab. Dodatkowo powinno się rozważyć leczenie nitrogliceryną i beta-blokerem; bloker kanału wapniowego należy dodać w opornych na leczenie przypadkach w celu zmniejszenia niedokrwienia mięśnia sercowego. Powinno się również rozpocząć leczenie przeciwlipidowe i leczenie inhibitorem enzymu konwertującego.

Tabela 12-7. Efekty działania azotanów w monoterapii i w połączeniu z beta-blokerami lub blokerami kanału wapniowego w chorobie wieńcowej. (Efekty niepożądane oznaczono kursywą.)

	Same azotany	Beta-blokery lub blokery kanału wapniowego	Połączenie azotanu z beta-blokerem lub blokerem kanału wapniowego
Akcja serca	Odruchowy^1 wzrost	Spadek	Spadek
Ciśnienie tętnicze	Spadek	Spadek	Spadek
Ciśnienie końcowo-rozkurczowe	Spadek	Wzrost	Bez wpływu bądź spadek
Kurczliwość	Odruchowy^1 wzrost	Spadek	Bez wpływu
Czas wyrzutu	Spadek^1	Wzrost	Bez wpływu
^1Odruch z baroreceptorów

^∗ w bardzo małych dawkach i w pewnych okolicznościach niektóre dihydropirydyny zwiększają napływ wapnia. Niektóre szczególne dihydropirydyny, na przykład Bay K 8644, faktycznie nasilają napływ wapnia w większości swojego zakresu dawek.

ROZDZIAŁ 12

LEKI ROZSZERZAJĄCE NACZYNIA I / 16 LECZENIE DUSZNICY BOLESNEJ

ROZDZIAŁ 12

LEKI ROZSZERZAJĄCE NACZYNIA I / 11 LECZENIE DUSZNICY BOLESNEJ

---