Wśród zatruć różnymi związkami chemicznymi najlicz­niejszą grupę stanowią zatrucia lekami działającymi depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Dostępność tych leków zwiększyła się znacząco, stąd leki te znajdują się w apteczkach domowych, a konsekwencją tego faktu jest znaczący wzrost ostrych za­truć zarówno przypadkowych (dzieci), jaki i samobójczych.

Trójcykliczne antydepresanty (TCA)

Samobójcze zatrucie lekami z tej grupy spotyka się często z racji ordynowania ich chorym na depresję, wśród których tendencje samobójcze należą do obrazu choroby. W porów­naniu z benzodiazepinami i karbamazepiną są lekami o więk­szej toksyczności i cięższym przebiegu zatrucia. Do jego obrazu klinicznego należy tzw. zespół cholinolityczny (szerokie źrenice z upośledzoną reakcją na światło, zaczerwie­niona skóra, suchość błon śluzowych, zatrzymanie moczu, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego, pobudzenie psycho­ruchowe, dezorientacja, objawy psychotyczne).

TCA są lekami o dużej lipofilności i objętości dystrybucji (15-40 l/kg). Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego ule­gają szybko dystrybucji do tkanek. W przybliżeniu stosunek stężeń tkanka/osocze wynosi 10:1.

TCA podlegają metabolizmowi w wątrobie i są demetylo­wane do aktywnych metabolitów (np. imipramina do dezy­praminy, amitryptylina do nortryptyliny, doksepina do dezmetylodoksepiny) oraz hydroksylowane (np. imiprarnina do 2-hydroksyimipraminy, dezypramina do 2-hydroksydezy­praminy, amitryptylina do 10-hydroksyamitryptyliny).

Produkty hydroksylacji są mniej lipofilne i mają mniejszą objętość dystrybucji, a zatem łatwiej ulegają eliminacji z ustroju.

Do leków podwyższających stężenie TCA we krwi należą neuroleptyki, fluoksetyna, disulfiram, cymetydyna i estrogeny.

Palenie papierosów i przyjmowanie barbituranów obniża stężenie TCA we krwi.

TCA działają na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) poprzez hamowanie zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny w presynaptycznych zakończeniach nerwowych, posiadają działanie antycholinergiczne i przeciwhistaminowe.

TCA będące najczęstszą przyczyną zatruć umieszczono w tabeli 1.

Obraz kliniczny zatrucia

W zależności od dawki oraz czasu, jaki upłynął od chwili przyjęcia leków działających depresyjnie na OUN, stan pacjenta może być różny (od zadowalającego do skrajnie cięż­kiego) i zmieniać się w czasie. Zarówno w zatruciu małą dawką TCA, jak i w początkowej fazie ciężkiego zatrucia obserwuje się zaburzenia równowagi, senność, oczopląs, splątanie, dezorientację. Mogą wystąpić halucynacje wzrokowe i słuchowe oraz objawy pozapiramidowe (przymusowe ustawienie gło­wy, gałek ocznych, skurcz całych grup mięśniowych, w skraj­nych przypadkach porażenie mięśni oddechowych). W ciężkim zatruciu, obok opisanych powyżej cech zespołu cholinolitycznego i śpiączki, dołączyć się może hipotermia lub hipertermia, depresja ośrodka oddechowego i drgawki. Ze strony układu krążenia zagrażają zaburzenia rytmu pod postacią dodatkowych pobudzeń zarówno pochodzenia nad-, jak i ko­morowego, tachykardia lub bradykardia, zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego, częstoskurcze, migotanie przed­sionków lub komór. W skrajnie ciężkich zatruciach obserwu­je się hipotonię nie reagująca na leczenie objawowe. Może również dojść do obrzęku płuc (Tab. 2).

Pomoc lekarska

W leczeniu zatruć TCA brak specyficznej odtrutki. Płuka­nie żołądka przeprowadza się u osób przytomnych w pozycji siedzącej, u nieprzytomnych po intubacji dotchawicznej. Po płukaniu żołądka należy podawać węgiel aktywowany do żołądka przez zgłębnik w dawce 0,5-l g/kg m.c. co 4-6 godz. Leczenie prowadzi się według zasad intensywnej terapii zachowawczej. Wskazane jest monitorowanie stężenia leku surowicy.

W przypadku wystąpienia zespołu cholinolitycznego i zaburzeń rytmu serca należy rozważyć podanie salicylanu fizo­stygminy dożylnie w dawce:

• dorosłym 1-2 mg (maksymalnie 4 mg);

• dzieciom 0,05 mg/kg m.c. (maksymalnie 2 mg).

• Uwaga! Możliwość wystąpienia obrzęku płuc i skurczu oskrzeli!

W przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu serca oprócz typowych leków anty arytmicznych należy podawać Natrium bicarbonicum - 8,4% roztwór w ilości 1-2 mEq/kg m.c. jed­norazowo, dawkę powtarzać w celu utrzymania pH krwi w zakresie 7,45-7,5.

Tabela 1. TCA będące najczęstszą przyczyną zatruć

Lp.	Nazwa	Preparaty zarejestrowa- ne w Polsce	Objętość dystrybucji Vd (l/kg)	Stężenie terapeutyczne w surowicy (ng/ml)	Wiązanie z białkami osocza (%)	Czas półtrwania T1/2 (h)	Metabolizm	Wydalanie
1.	Amitryptylina	Amitriptilinum (tabletki i ampułki)	15-18	Amitryptylina + nortryptylina: 80-250	95	amitryptylina: 9-25 nortryptylina: 30	w wątrobie do aktywnego metabolitu nortryptyliny i 10-hydroksy- nortryptyliny	z moczem i kałem w postaci metabolitów (15% w postaci niezmienionej)
2.	Dibenzepina	Noveril (tabletki)			95	3,5-5	w wątrobie do aktywnego metabolitu	w postaci metabolitów
3.	Doksepina	Doxepin, Poldoxin, Sinequan (tabletki i ampułki)	14-27	Doksepina + dezmetylodo- ksepina: 50- 150	80	doksepina: 11-19 dezmetylo-doksepina: 37	w wątrobie do aktywnego metabolitu dezmetylo-dokse- piny	z moczem i kałem w postaci metabolitów
4.	Imipramina	Imipramin (tabletki i ampułki)	15-20	Imipramina + dezypramina 150-300	80-90	18-21	w wątrobie do m.in. dezypraminy (aktywny metabolit) i 2-hydroksy- dezypraminy	z moczem i kałem w postaci metabolitów
5.	Klomipramina	Anafranil, Hydiphen (tabletki i ampułki)	7-20	160-200	90	20-25	w wątrobie do dezmetylo-klomi- praminy (aktywny metabolit)	w postaci metabolitów oraz w postaci niezmienionej w 1-3%

W przypadku wystąpienia objawów pozapiramidowych podaje się Scopolaminum hydrobromicum 0,5 mg s.c. lub Atro­pinum sulfuricum s.c. lub i.v. (dorosłym 0,5-1 mg, dzieciom 0,015 mg/kg m.c.), lub Cogentin (benzatropina) i.m. (doro­słym 1-2 mg, dzieciom 20 µg/kg m.c.), lub Akineton (biperi­den) i.m. lub i.v. w dawce 2,5-5 mg.

Karbamazepina (CBZ)

Karbamazepina ma zastosowanie w leczeniu napadów padacz­kowych, neuralgii nerwu trójdzielnego i językowo-gardłowe­go, migrenowych bólów głowy, alkoholowych zespołów abstynencyjnych, manii, moczówki prostej, w profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej, leczeniu mono- i poli­neuropatii.

Preparaty dostępne w Polsce: Amizepin, Neurotop, Tegre­tol, Timonil, Trileptal.

Mechanizm działania leku: CBZ blokuje zależne od poten­cjałów kanały sodowe, wpływa na przemianę katecholamin oraz kwasu glutaminowego, stabilizuje błony komórkowe; zapobiega rozprzestrzenianiu się wyładowań na poziomie sy­naps.

Toksykokinetyka

Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70-90%, ob­jętość dystrybucji Vd = 0,8-1,9 l/kg (w zatruciach wzrasta do 3 l/kg). Okres półtrwania T½ u dorosłych przy przyjęciu leku w jednorazowej dawce wynosi 8-55 godzin, w długotrwałym stosowaniu 8-17 godzin, w zatruciach 24-26 godzin. Stężenie toksyczne we krwi wynosi powyżej 1,2 mg/dl (50,8 mmol/l).

CBZ wiąże się z białkami osocza w 75-80% (głównie z al­buminami i alfa2-kwaśną glikoproteiną). Wiązanie leku z białkami obniżone jest u osób z marskością wątroby, hipo­albuminemią, u kobiet ciężarnych i noworodków. Ze względu na swoją lipofilność lek ulega szybkiej dystrybucji do tkanek i narządów. Przenika przez łożysko do płodu.

Metabolizm

Biotransformacja CBZ przebiega w dwóch kierunkach: ma za zadanie przekształcić źle rozpuszczalną w wodzie, lipofilną substancję w łatwo usuwalny z ustroju związek hydrofilny, oraz przekształcić CBZ i jej aktywny biologicznie 10-11-epok­syd w substancje nieaktywne. CBZ ulega biotransformacji w wątrobie do ponad 30 metabolitów, z których tylko 10-11-­epoksyd karbamazepiny (10-11-CBZE) jest aktywny farma­kologicznie.

Wydalanie w postaci niezmienionej przez nerki dotyczy tylko 1-2% przyjętej dawki. Najważniejszy metabolit karbamazepiny (10-11-CBZE) powstaje przy udziale cytochro­mu P-450, a następnie ulega prawie całkowitej hydroksylacji do 10-11-dihydroksykarbamazepiny (trans-diol karbamazepina). Trans-diol CBZ jest eliminowana drogą ne­rek.

Stężenie CBZE ma stanowić wartość 10-50% stężenia CBZ (stan równowagi). T½ CBZ-E wynosi 5-8 godzin u dorosłych i 3-6 godzin u dzieci. Wiąże się z białkami osocza w 50%. CBZ-E przypisuje się aktywność przeciwdrgawkową. Uważa się, że CBZ-E odgrywa istotną rolę w symptomatyce zatrucia CBZ, nasilając toksyczność substancji macierzystej.

Interakcje lekowe

Do leków obniżających stężenie we krwi CBZ należą fenytoina, fenobarbital i prymidon. Powyższe leki indukują enzymy wątrobowe. Powoduje to zmniejszenie stężenia CBZ i zwiększenie stężenia CBZ-E.

Lekami podwyższającymi stężenie CBZ we krwi są imi­pramina, dezypramina, cymetydyna, ranitydyna, izoniazyd, erytromycyna, nikotynamid, diltiazem, werapamil, dekstropok­syfen, wiloksazyna, danazol i troleandomycyna. CBZ obniża stężenie (przyspiesza metabolizm) etosuksymidu, kwasu wal­proinowego, klobazamu, warfaryny, teofiliny, doksycykliny, estrogenów, kortykosteroidów, haloperidolu i benzodiazepin. Nasila metabolizm paracetamolu, zwiększając jego hepatotok­syczność przy jednoczesnym zmniejszeniu działania przeciw­gorączkowego i przeciwbólowego. Zwiększa toksyczny wpływ na OUN soli litu.

Obraz kliniczny zatrucia

Symptomatyka zatrucia CBZ jest niezwykle bogata. Z tego powodu zdarzają się niekiedy pomyłki diagnostyczne. U pa­cjentów zatrutych CBZ występuje szereg objawów mogących sugerować inne jednostki chorobowe. Z racji występowania pobudzenia psychicznego oraz niepokoju ruchowego, którym to objawom mogą towarzyszyć cechy ostrej psychozy, pacjenci mogą być mylnie zakwalifikowani do leczenia psychiatrycz­nego. U osób zatrutych CBZ występują liczne objawy, które są charakterystyczne dla zjawisk chorobowych rozwijających się w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i budzą naj­wyższy niepokój lekarzy diagnozujących chorego. Są też przy­czyną niepotrzebnego wykonywania badań dodatkowych (głównie tomografii komputerowej). Należą do nich: zaburze­nia równowagi, oczopląs, zawroty głowy, bóle głowy, mio­klonie, ruchy pląsawicze, ataksja, podwójne widzenie, anizokoria, objaw Babińskiego (jego charakterystyczna cechą w zatruciu CBZ jest występowanie okresowe oraz naprzemien­ne), asymetria odruchów ścięgnistych i okostnowych. Cięż­kim zatruciom CBZ towarzyszyć mogą drgawki, depresja ośrodka oddechowego oraz hipotermia. Objawem występują­cym bardzo często i w każdej postaci zatrucia CBZ są wy­mioty. Objawy ostrego zatrucia CBZ wymieniono w tabeli 3.

Pomoc lekarska

W zatruciu CBZ brak specyficznej odtrutki. Wykonuje się płukanie żołądka: u osób przytomnych w pozycji siedzącej, u nieprzytomnych po intubacji dotchawicznej. Po płukaniu żołądka należy podać węgiel aktywowany w pierwszej daw­ce 1 g/kg mc, następnie co 4-6 godzin połowę pierwszej daw­ki pod warunkiem zachowanej perystaltyki.

Zatrucie CBZ predysponuje do uporczywych wy­miotów. Ekstubacja może mieć miejsce po opróżnieniu żołądka z węgla aktywowanego, gdyż zachłyśnięcie się tym środkiem prowadzi do powikłań zagrażających życiu.

W ciężkich zatruciach przebiegających z niewydolnością oddechową i krążeniową stosuje się hemoperfuzję przez ko­lumny z węglem aktywowanym w celu przyspieszenia elimi­nacji leku. Leczenie prowadzi się według zasad intensywnej terapii zachowawczej. Wskazane jest monitorowanie stężenia CBZ i 10-11-CBZ-E.

Tabela 2. Objawy zatrucia TCA

Narządy i układy	Objawy
Ośrodkowy układ nerwowy	Splątanie, zaburzenia równowagi, dezorientacja, pobudzenie psychoruchowe, halucynacje wzrokowe i słuchowe, ataksja, objawy pozapiramidowe, śpiączka, hipotermia, hipertermia, drgawki, depresja ośrodka oddechowego
Układ krążenia	Tachykardia zatokowa, bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępów PR, ORS i OT, bloki AV, bloki wewnątrzkomorowe, migotanie przedsionków, migotanie komór, skurcze dodatkowe nadkomorowe i komorowe, częstoskurcz komorowy, częstoskurcz typu torsade de pointes, hipotonia
Układ pokarmowy	Zwolnienie perystaltyki, porażenie perystaltyki
Układ oddechowy	Obrzęk płuc, ARDS
Obwodowy układ nerwowy	Mononeuropatia (rzadko), polineuropatia (rzadko)
Układ mięśniowy	Rabdomioliza
Układ hemostazy	Zaburzenia krzepnięcia i fibrynolizy

Benzodiazepiny

Stanowią grupę leków stosowanych w psychiatrii, aneste­zjologii i neurologii. Są też częstą przyczyną zatruć. Ich ce­chami wspólnymi obok podobnej budowy chemicznej są względnie niska toksyczność, działanie poprzez receptory GABAb oraz obecność specyficznej odtrutki - flumazenilu ­odwracającej ich działanie.

Benzodiazepiny będące najczęstszą przyczyną zatruć umieszczono w tabeli 4.

Obraz kliniczny zatrucia

W zależności od dawki leku i czasu, jaki upłynął od chwili zatrucia, obserwuje się zaburzenia równowagi i koordynacji psychoruchowej oraz oczopląs, następnie senność do śpiącz­ki. Depresja ośrodka oddechowego i hipotermia towarzyszą niezwykle rzadko doustnym zatruciom benzodiazepinami (Tab. 5).

Pomoc lekarska

Specyficzną odtrutką stosowaną w zatruciach benzodiaze­pinami jest flumazenil (Anexate, amp. 0,5 mg). Znosi on dzia­łanie leku po podaniu dożylnym w dawce 0,5-1 mg (dorośli) lub 0,01-0,02 mg/kg m.c. (dzieci). W czasie około 1 minuty obserwuje się wybudzenie zatrutego ze śpiączki.

Flumazenil stosowany jest też jako test diagnostyczny w celu potwierdzenia zatrucia benzodiazepinami (wybudze­nie po podaniu specyficznej odtrutki) oraz rozstrzygnięcia, czy przyczyną zatrucia jest mieszanina leków z różnych grup, czy też zatrucie spowodowane jest tylko benzodiazepinami.

Ze względu na krótki czas działania flumazenilu, po ok. 1/2 godziny objawy zatrucia powracają. W celu podtrzymy­wania efektu terapeutycznego, po podaniu początkowej daw­ki (jak wyżej) stosuje się:

• u dorosłych 0,5-1 mg co 20-60 minut lub w ciągłym wlewie;

• u dzieci 0,01 mg/kg m.c. co 20-60 minut lub w ciągłym wlewie.

• Uwaga! Po podaniu flumazenilu istnieje niebezpieczeństwo wywołania napadu drgawek, szczególnie u chorych na padaczkę.

W zatruciach benzodiazepinami stosuje się płukanie żołąd­ka: u osób przytomnych w pozycji siedzącej, u nieprzytom­nych po intubacji dotchawicznej. Po płukaniu żołądka należy podać węgiel aktywowany w dawce l g/kg m.c. Dalsze lecze­nie prowadzi się według zasad intensywnej terapii zachowaw­czej. Wskazane jest oznaczanie, ewentualnie monitorowanie stężenia leku we krwi.

Tabela 3. Objawy zatrucia ostrego CBZ

Narządy i układy	Objawy
Ośrodkowy układ nerwowy	Zaburzenia równowagi, nudności, wymioty, ataksja, zawroty głowy, bóle głowy, mioklonie, pobudzenie psychoruchowe, oczopląs, anizokoria, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji, halucynacje, psychoza, senność, śpiączka, drgawki, depresja ośrodka oddechowego, hipotermia, objaw Babińskiego występujący zmiennie, asymetria odruchów ścięgnistych i okostnowych, patologiczny zapis EEG
Układ sercowo-naczyniowy	Bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa (najczęściej!), zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo­komorowego i wewnątrzkomorowego, blok całkowity serca, nadkomorowe skurcze dodatkowe, komorowe skurcze dodatkowe, wydłużenie odstępu PR, poszerzenie zespołów ORS, wydłużenie odstępu OT, hipotensja, obrzęk płuc
Układ krwiotwórczy i krew	Trombocytopenia, leukopenia, zaburzenia krzepnięcia i fibrynolizy, hipokaliemia, hiponatremia
Przewód pokarmowy	Wymioty (bardzo często), niedrożność przewodu pokarmowego (zlepy masy tabletkowej), zaburzenia motoryki do porażenia, biegunka, anoreksja
Wątroba	Wzrost aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, hiperbilirubinemia
Gruczoły dokrewne	Wyrzut ADH (zatrzymanie wody w organizmie)

Baklofen

Baklofen - kwas α-(aminometylo)-p-chlorohydrocynamo­nowy jest analogiem kwasu α-aminomaslowego (GABA). Stosowany jest jako lek obniżający napięcie mięśni poprzecz­nie prążkowanych. Działa na poziomie rdzenia kręgowego, gdzie hamuje przewodzenie odruchów mono- i polisynaptycz­nych. Posiada również działanie przeciwbólowe. Stosowany jest w stanach spastycznych mięśni szkieletowych pochodze­nia rdzeniowego, w stwardnieniu rozsianym, w leczeniu prze­wlekłego zespołu rwy kulszowej. Dobowa dawka terapeutyczna dla chorych wynosi 40-80 mg. Objawy zatru­cia mogą wystąpić już po przyjęciu 150 mg. Dawkę śmier­telną ocenia się na ok. 1250-2500 mg. Zatrucia baklofenem zaliczane są do bardzo niebezpiecznych ze wzglę­du na nagle wystąpienie depresji ośrodka oddechowego.

Toksykokinetyka

Biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi 70-80%. Maksymalne stężenie osiąga po jednorazowej doustnej daw­ce we krwi po 2 godzinach. Maksymalne stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi ok. 12% stężenia w osoczu. Okres półtrwania T½ we krwi wynosi 2-6 godz. (po przedaw­kowaniu do 34,6 godz.). Objętość dystrybucji Vd =0,8 l/kg. Wiąże się z białkami osocza w 30%. Metabolizuje w wątrobie ok. 15% przyjętej dawki, ok. 70-90% wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej.

Stężenie terapeutyczne w osoczu: 100-400 ng/ml, toksycz­ne-powyżej 1100 ng/ml.

Obraz kliniczny

Przebieg kliniczny zatrucia bak1ofenem jest kilkuetapowy i zależy głównie od spożytej dawki leku. Początkowo pacjent może nie zdradzać żadnych objawów, po czym po krótkim czasie może dojść do nagłej utraty przytomności. Niekiedy jest ona poprzedzona sennością, zawrotami głowy oraz wy­stąpieniem oczopląsu. Utracie przytomności towarzyszyć może bezpośrednio zatrzymanie czynności oddechowej, co stwarza bezpośrednie zagrożenie życia. Depresja oddechu może wy­stąpić również później. Typowy obraz pacjenta ciężko zatru­tego baklofenem: chory nieprzytomny, wentylowany sztucznie, z bradykardią, w arefleksji. Depresja ośrodkowego układu nerwowego - i depresja oddechu - może utrzymywać się do kilku dni. Okresowi wychodzenia z zatrucia towarzy­szy często ostra psychoza z silnym pobudzeniem psychoru­chowym, mogąca trwać nawet do 2 tygodni (Tab. 6).

Pomoc lekarska

W leczeniu zatrucia baklofenem brak specyficznej odtrut­ki. Pacjent zatruty musi być leczony w oddziale, w którym jest zapewniona możliwość natychmiastowej intubacji i pro­wadzenia oddechu zastępczego w przypadku wystąpienia niewydolności oddechowej. Po spożyciu doustnym baklofenu należy wykonać płuka­nie żołądka, pozostawiając po jego zakończeniu porcję węgla aktywowanego (0,5-1 g/kg m.c.) w żołądku. Zabieg prowadzi się u przytomnych w pozycji siedzącej, u nieprzytomnych po uprzedniej intubacji dotchawicznej. Niektórzy autorzy pole­cają hemodializę jako metodę przyspieszenia eliminacji leku.

Tabela 5. Objawy zatrucia benzodiazepinami

Narządy i układy	Objawy
Ośrodkowy układ nerwowy	Zaburzenia równowagi, oczopląs, senność, zaburzenia koordynacji psychoruchowej, śpiączka, obniżenie napięcia mięśniowego, hipotermia (rzadko), depresja ośrodka oddechowego (rzadko)
Układ sercowo-naczyniowy	Hipotonia

Tabela 6. Objawy ostrego zatrucia baklofenem

Narządy i układy	Objawy
Ośrodkowy układ nerwowy	Oczopląs, zawroty głowy, śpiączka, niewydolność oddechowa ośrodkowa, obniżenie napięcia mięśniowego, brak odruchów głębokich, drgawki, pobudzenie psychoruchowe, ostra psychoza (objawy towarzyszące często fazie wychodzenia z zatrucia)
Układ sercowo-naczyniowy	Bradykardia (bardzo częsta!), tachykardia (często w fazie wychodzenia z zatrucia), zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, obniżone ciśnienie tętnicze krwi

---