Antygen - substancja chemiczna wielkocząsteczkowa, posiada cechy:

• immunogenność - zdolność wyzwalania odpowiedzi Ig, produkcja PC (przciwciał) i uczulonych komórek

• antygenowość - zdolność do reagowania z produktami odpowiedzi, reakcja Ag-PC,

• hapten - substancja drobnocząsteczkowa, brak immunogenności (wywołuje odpowiedź dopiero po przyłączeniu się do nośnika). Posiada cechę antygenowości, czyli może reagować z produktami odpowiedzi.

• determinanty antygenowe - ugrupowanie aktywne na powierzchni antygenu, rodzaje: determinanty sekwencyjne - utworzone przez kolejne aminokwasy i determinanty przestrzenne - utworzone przez aminokwasy znajdujące się w sąsiedztwie, ale niekoniecznie kolejno i na jednym łańcuchu

Rodzaje antygenów:

• autogeniczne - własne antygeny osobnika

• syngeniczne - u bliźniąt jednojajowych

• allogeniczne - u osobników jednego gatunku

• ksenogeniczne - u osobników różnych gatunków

Przeciwciało - jest to proteina o strukturze domenowej, posiada dwa łańcuchy ciężkie i dwa lekkie.

• Fab - w jego skład wchodzi Tl i część Th, wyodrębniamy tutaj część zmienną - warunkuje swoistość (to z którą determinantą antygenową się połączy) i stałą - stabilizuje wiązanie przeciwciała z antygenem. W części zmiennej jest antydeterminanta czyli część wiążąca przeciwciała poprzez siły van der Waalsa.

• Fc - ulega krystalizacji, decyduje o klasie PC, pełni funkcje:

• aktywacja dopełniacza.
  Dopełniacz - w jego skład wchodzą białka znajdujące się w surowicy, pełni on ważną funkcję w obronie przeciwzakaźnej niszczy drobnoustroje, ale musi być uaktywniony, np. na drodze klasycznej - przez Fc

• cytofilność - zdolność do łączenia Fc z powierzchnią niektórych komórek (makrofagów, granulocytów) - po to, aby ułatwić fagocytozę

• zdolność do przechodzenia przez łożysko - tylko IgG

• odpowiada za katabolizm Ig

Rodzaje przeciwciał:

• IgG - monomer, odpowiedź wtórna, wysoce swoiste o dużym powinowactwie do antygenu, które wzrasta z częstością użycia, podklasy różnią się ilością mostków S-S.

• IgE - charakterystyczne dla reakcji alergicznych - typu anafilaktycznego

• IgD - występuje na powierzchni limfocytów B we wczesnym stadium różnicowania

• IgA - występuje w wydzielinach zewnętrznych (łzy, ślina, śluz), w drogach oddechowych, pp, krwi. Jest podstawową Ig w systemie MALT, głównie dimery, mają łańcuch łączący (pozwala przenieść Pc z jednej strony komórki na drugą), zawiera czynnik sekrecyjny, który jest naturalnym inhibitorem trawienia

• IgM - pentamer, wytwarzane w pierwotnej odpowiedzi, duża zdolność wiązania dopełniacza, a przez to działanie lityczne na drobnoustroje, PC receptorowe limfocytów B.

Formy różnicujące PC:

• izotypia - różnica dotyczy budowy części stałych łańcuchów ciężkich

• allotypia - różnica części stałych i zmiennych

• idiotypia - różnica części zmiennych

Główny kompleks antygenów zdolności tkankowej - MHC - należą do niego antygeny zdolności tkankowej kodowane na ramieniu krótkim 6 chromosomu.

Funkcje:

• MHCI - geny kodujące antygeny transplantacyjne, charakterystyczne dla każdej komórki somatycznej bez erytrocytów, zbudowane z jednego łańcucha ciężkiego alfa i mikroglobuliny

• MHCII - charakterystyczne tylko dla komórek zdolnych do odpowiedzi Ig, łańcuch ciężki alfa i beta (limfocyty B i T, makrofag, komórki dendrytyczne, komórki nabłonkowe grasicy)

• MHCIII - nie spełniają funkcji immunologicznej, są to geny kodujące składniki dopełniacza C2 i C4 oraz TNF

MALT system - zasada działania - system odpornościowy związany ze śluzówkami, pula krążących limfocytów, które po rozpoznaniu Ag osiedlają się podśluzówkowo i tam produkują IgA.
Losy IgA: część wydzielana jest przez enterocyty do światła jelita, do wydzielania konieczny jest fragment S.C. syntetyzowany przez enterocyty, a część wędruje do krwi, z krwią do wątroby, tu po zsyntetyzowaniu przez hepatocyty fragmentu S.C. - do żółci i w konsekwencji do światła jelita.

KOMÓRKI BIORĄCE UDZIAŁ W R. IMMUNOLOGICZNYCH

LIMFOCYTY

Limfocyt B - populacja grasiczoniezależna, której proces dojrzewania u człowieka zachodzi w szpiku, są prekursorami komórek plazmatycznych, biorą więc główną rolę w reakcjach odpowiedzi humoralnej. Każdy limfocyt B rozpoznaje swoiście tylko jedną determinantę antygenową. Poszczególne populacje limfocytów różnią się ekspresją powierzchownych antygenów. Do tych antygenów należą również powierzchniowe receptory. Na powierzchni limfocyta B znajdują się:

• IgM i IgD w stanie spoczynkowym na co dzień oraz IgG i IgA po pobudzeniu pod wpływem kontaktu z antygenem. Mają one zdolność łączenia się z określonym antygenem, na powierzchni występuje zwykle jeden typ Ig i taki będzie później produkowany przez plazmocyt., Jeżeli na raz występują Ig należące do dwóch klas to muszą mieć one identyczną strukturę fragmentu zmiennego wiążącego antygen

• CD19 - marker limfocytów B

• MHCII

• Receptor dla fragmentu Fc kompleksu antygen - przeciwciało

• Receptor dla fragmentu C3 dopełniacza gdyż np. IgM może się łączyć z limfocytem B tylko przez dopełniacz.

Limfocyt T - populacja grasiczozależna, wytwarzane są w szpiku, dojrzewają w grasicy. Receptory powierzchniowe:

• białko dwułańcuchowe - ma zdolność rozpoznawania Ag konwencjonalnego, jednak powinowactwo limfocyta T dowolnych Ag jest małe

• receptor rozpoznający antygen asocjatywnie czyli łącznie z MHCII (typ t-helper) lub MHCI (typ t-cytotoksyczny)

• CD3 - marker limfocyta T

• CD2

• CD4 - różnicuje subpopulacje, należą tu:

• Th0 - niezróżnicowany,

• Th1 - odpowiedzialny za indukcję typu komórkowego,

• Th2 - odpowiedzialny za indukcję typu humoralnego

• CD8 - występuje na subpopulacjach:

• limfocytów cytotoksycznych (Tc) odpowiedzialnych za niszczenie komórek, odrzucanie przeszczepu

• supresyjnych (Ts) - regulujących typ i natężenie odpowiedzi
  

Test rozetkowy - Różnicowanie limfocytów B i T (z udziałem krwinek barana).

Technika - inkubacja osadu limfocytów i erytrocytów barana w temperaturze 4^oC, przez kilka, kilkanaście godzin, potem obserwacja rozetek pod mikroskopem. Limfocyt T - tworzy rozetki spontaniczne, gdyż posiada receptor CD2 umożliwiający bezpośrednie łączenie się krwinką barana. Limfocyt B - tworzy rozetki tylko wtedy gdy krwinki barana są zopsonizowane przeciwciałami IgG i IgM podłączonymi za pośrednictwem dopełniacza.

Limfocyty zerowe - we krwi obwodowej występuje 1 do 3% tych limfocytów. Ich rola nie jest jasna, wśród nich identyfikujemy komórki:

• Komórki K - killer: posiadają na swej powierzchni receptor dla fragmentu PC Ig. Uszkadzają komórkę na drodze ADCC, czyli odpowiedzialne są za cytotoksyczność zależną od przeciwciał.

• Komórki NK - natural killer:

1. spontaniczne niszczenie komórek zakażonych wirusem, komórek młodych i niedojrzałych, a także komórek charakteryzujących się częstymi podziałami (komórki nowotworowe). Działanie NK charakteryzuje się brakiem swoistości. NK wiąże się z powierzchnią komórki docelowej za pomocą receptorów rozpoznawczych typu lektyn, następnie wydziela substancję o charakterze cytotoksycznym i doprowadza do lizy komórki. Aktywność nk regulowana jest przez INF (wzrost) i PgE (obniżenie aktywności)

2. Odpowiedzialne są za nadzór immunologiczny, regulują proliferację i różnicowanie limfocytu B oraz produkcję przeciwciał

3. CD16 i CD56 - markery

GRANULOCYTY

Neutrofile - stanowią 60% wszystkich leukocytów, dzięki receptorom na powierzchni posiadają zdolność fagocytozy immunologicznej (fagocytoza cząsteczek zopsonizowanych), która jest bardziej wydajna od fagocytozy naturalnej. Receptory:

• receptor dla fragmentu Fc Ig - głównie G

• dla składowej C3 dopełniacza

• dla limfokin i lektyn

Powstają w szpiku - do krwi - 6 - 24h, do tkanek (pula zapasowa przylega do śródbłonka naczyń i uwalniana jest przez fragment C3 dopełniacza). Neutrofile pierwsze pojawiają się w miejscu uszkodzenia, giną w parę godzin po fagocytozie. Enzymy:

• ziarnistości pierwotne - fosfataza kwaśna MPO mieloperoksydaza, białka kationowe

• ziarnistości wtórne - laktoferyna, lizozym, fosfataza zasadowa, aminopeptydaza

Eozynofile - żyją kilkanaście dni, w krwi obwodowej mniej niż 12h, potem przechodzą do tkanki łącznej. Odgrywają dużą rolę w reakcjach alergicznych dzięki produkcji prostaglandyn, które hamują uwalnianie mediatorów przez bazofile i komórki tuczne. Enzymy - białka kationowe o dużych zdolnościach nicieniobójczych, nadtlenki DNA-za i kwaśna fosfataza

Bazofile - stanowią 1% leukocytów, odgrywają rolę w reakcjach alergicznych typu 1 i 3 oraz w zapaleniach. Ziarnistości zawierają m.in. histaminę i heparynę.

INNE

Makrofagi - szpik - monocyty krwi - makrofagi tkanki (histiocyty). Lokalizacja histiocytów - wątroba, śledziona, mózg, błona podstawna jelit. Funkcje:

• fagocytoza, usuwanie zużytych i martwych komórek, fagocytoza immunologiczna (receptory jak na neutrofilach)

• wydzielanie biologiczne czynnych związków należących do monokin, które wpływają na zachowanie innych komórek: IL-1, TNF, składniki dopełniacza

Enzymy lizosomalne: lizozym, lipaza, katepsyna, kwaśna fosfataza, DNA-za, RNA-za. Makrofagi mogą też funkcjonować jako komórki APC. W przebiegu przewlekłych zapaleń przekształcają się w komórki nabłonkowate, a także w komórki olbrzymie.

Komórki dendrytyczne - pochodzą ze szpiku, ale zlokalizowane są w grudkach chłonnych, nie posiadają zdolności fagocytarnych, zatrzymują jedynie AG na swojej powierzchni, mają zdolność prezentowania go limfocytom (należą podobnie jak makrofagi do grupy komórek APC).

INTERLEUKINY - funkcjonują jako przekaźniki informacji, ich działanie przypomina działanie hormonów, mają strukturę glikoprotein:

• IL-1 - produkowana przez APC (makrofagi, komórki dendrytyczne), rzadziej limfocyty B, T i granulocyty. Pobudza proliferację limfocytów T, produkcję IL-2 przez T, produkcję IL-6 przez komórki nabłonkowe i fibroblasty, produkcję białek ostrej fazy przez wątrobę, funkcjonuje jako endogenny pirogen (gorączka)

• IL-2 - produkowana przez aktywne limfocyty T. Pobudza wzrost limfocytów T (jest to czynnik wzrostu limfocytów T - TCGF), pobudza syntezę IL-2 (samej siebie) i receptorów na IL-2, warunkuje różnicowanie limfocytów T do TC, pobudza syntezę INF, zwiększa cytotoksyczność nk

• IL-3 - produkowana przez aktywne limfocyty T, pobudza dojrzewanie komórek szpiku, pobudza wzrost makrofagów

• IL-4 - produkowana przez aktywne limfocyty Th2, czynnik wzrostu limfocytów B, zwiększa zdolność prezentowania AG przez APC (za pośrednictwem zwiększenia ekspresji MHCII na monocytach i limfocytach B), wzmacnia przyleganie limfocytów B do Th.

• IL-5 - czynnik różnicowania limfocytów B

• IL-6 - produkowana przez fibroblasty, monocyty, komórki nabłonka, odpowiada za różnicowanie Tc i B, pobudza syntezę białek ostrej fazy przez wątrobę i pobudza tworzenie receptorów na IL-2.
  

Inne mediatory nie zaliczane do IL:

• TNF - kahektyna, limfotoksyna produkowana przez monocyty i limfocyty P, działa cytotoksycznie i cytostatycznie na komórki nowotworowe, aktywuje neutrofile i nk, pobudza proliferację i różnicowanie limfocytów B i T, indukuje syntezę IL-1 przez APC, zwiększa ekspresję MHCII na powierzchni komórek nabłonkowych i fibroblastów.

• IFN - interferom - produkowany przez T-uczulone i nk, działa cytotoksycznie i cytostatycznie, hamuje replikację i translację wirusa, aktywuje makrofagi Tc i nk, zwiększa ekspresję MHCII na powierzchni monocytów, makrofagów, limfocytów T, a także ekspresję MHC ukrytych, przez które komórki mogą być rozpoznawane jako obce.

• TGF beta - produkowany przez monocyty, limfocyty, płytki krwi, fibroblasty, komórki zmienione wirusowo, indukuje w komórkach normalnych zmiany fenotypowe komórek zmienionych nowotworowo, indukuje produkcję IL-1 i TNF przez monocyty, hamuje proliferację limfocytów B i T.

ODPORNOŚĆ:

• wrodzona - nieswoista

• humoralna (lizozym, laktoferyna, transferyna, IFN, dopełniacz, białka ostrej fazy)

• komórkowa (komórki fagocytujące, nk)

• nabyta - swoista

• humoralna - przeciwciała

• komórkowa - limfocyty

Odpowiedź wrodzona - jest to pierwsza linia obrony przed zakażeniami, uczestniczą w niej czynniki takie jak:

1. bariery anatomiczne

• skóra - anatomiczna przeszkoda przy wnikaniu drobnoustrojów, złuszczanie naskórka to mechaniczne ich usuwanie, kwaśne substancje bakteriobójcze: kwas mlekowy, kwas tłuszczowe, których źródłem jest pot, łój i mikroflora

• błony śluzowe - rzęski, substancje bakteriobójcze (kwas żołądkowy, ślina, łzy), lizozym czyli enzym wytwarzany przez neutrofile, makrofagi, zawarty w płynach i wydzielinach ciała, rozkłada peptydoglikany błon komórek bakterii G+ oraz transferyna i laktoferyna znajdujące się odpowiednio we krwi i wydzielinach, wiążą żelazo, które jest konieczne do rozwoju bakterii chorobotwórczych, tym samym pozbawiając je dostępu do tego pierwiastka

2. interferony - jest to tzw. układ białek aktywujących komórkę, produkowane są pod wpływem wirusów, bakterii i ich toksyn, typy:

• alfa IFN - wytwarzany przez leukocyty

• beta IFN - wytwarzany przez fibroblasty

• gamma IFN - wytwarzany przez komórki zakażone wirusem, Th uczulone, makrofagi.

3. komórki nk - ich działanie wybitnie wzrasta po stymulacji IFN, aktywność pozbawiona jest swoistości, skierowana na niszczenie komórek nowotworowych i zakażonych wirusem

4. białka ostrej fazy - produkowane przez wątrobę pod wpływem interleukin (zwłaszcza 1 i 6), wydzielane do krwi. Przykłady:

1. białko c-reaktywne - CRF - aktywuje dopełniacz na drodze klasycznej gdyż działa jak opsonina (kiedy nie pojawiły się jeszcze swoiste przeciwciała), aktywuje makrofagi, ułatwia fagocytozę, aktywuje limfocyty

2. białka amyloidowe A i P - alfa 1 - kwaśna glikoproteina, alfa 1 - antytrypsyna (jest to inhibitor proteinaz zabezpieczający przed trawieniem tkanek przez enzymy proteolityczne), alfa 1 chymotrypsyna, haptoglobina, fibrynogen, plazminogen, ceruloplazmina

3. składniki dopełniacza C3 i C4

5. fagocytoza - immunologiczna - dotyczy cząsteczek zopsonizowanych (przez C3 B, CRP) + receptor, nie immunologiczna - bez opsonizacji i bez receptorów. Komórki fagocytujące: makrofagi (pochłaniają głównie pasożyty wewnątrzkomórkowe, wirusy) i mikrofagi (neutrofile, eozynofile - pochłaniają drobnoustroje namnażające się pozakomórkowo). Fazy fagocytozy:

1. chemotaksja - jest to ukierunkowany ruch komórki w gradiencie chemotoksyny (w komórkach są receptory dla chemotoksyn). Chemotoksyny: egzogenne (substancje wytwarzane przez drobnoustroje) i endogenne (limfokiny wytwarzane przez uczulone limfocyty oraz składniki dopełniacze C3a oraz C4a) - nie tylko przyciągają fagocyt do miejsca reakcji, ale także stymulują wytwarzanie przez niego zwiększonej ilośi enzymów lizosomalnych

2. endocytoza:

1. faza przylegania zależna od właściwości powierzchniowych cząsteczki (hydrofobowość, obecność lektyn) oraz receptorów: na Fc gdy cząsteczka jest zopsonizowana przeciwciałami oraz na C3 dopełniacza

2. faza pochłonięcia - mechanizm zamka polega na kolejnym łączeniu się receptorów błony fagocyta z receptorami na powierzchni elementu pochłanianego i stopniowym zagłębianiu błony. Zagłębianie następuje na skutek aktywacji białek kurczliwych pod wpływem zetknięcia się obcego elementu z powierzchnią błony. Proces prowadzi do tworzenia fagosomu.

3. trawienie - fagosom + lizosom = fagolizosom. We wnętrzu fagolizosomu zachodzi:

1. degradacja metaboliczna

2. procesy bakteriobójcze - niezależne od tlenu (działanie białek kationowych, lizozymu, kwasu i obojętnych enzymów hydrolitycznych) oraz zależne od tlenu - eksplozja tlenowa (aniony nadtlenkowe, nadtlenek wodoru, rodniki wodorotlenowe, tlen syngletowy).

Czynniki modyfikujące odpowiedź wrodzoną:

• dieta - wpływa na odporność nieswoistą, np. głód białkowy powoduje spadek aktywności limfocytów T i granulocytów oraz wzrost podatności na zakażenie, a otyłość - wczesny zanik grasicy (wytworzenie zamostkowego ciała tłuszczowego, co w przyszłości prowadzi do upośledzenia odpowiedzi typu komórkowego), zwiększenie ilości lipidów w ustroju (powoduje wzrost ilości PGE i leukotrienów).

• czynniki genetyczne - różna wrażliwość na zakażenia (biała rasa jest mniej wrażliwa na zakażenie prątkiem gruźlicy), zmienna zdolność do fagocytozy obserwowana u makrofagów.

ODPOWIEDŹ HUMORALNA

Komórka wiodąca to limfocyt B, który ulega przekształceniu w plazmocyt produkujący przeciwciała. Fazy odpowiedzi humoralnej:

a) indukcja - rozpoznanie i przygotowanie Ag przez APC, prezentacja Ag limfocytowi Th

Prezentacja antygenu: sposób rozpoznawania Ag jest odmienny w przypadku limfocytów B i T

Limfocyt B - rozpoznaje Ag bezpośrednio za pomocą zakotwiczonych na powierzchni immunoglobulin.

Limfocyt T - nie ma zdolności bezpośredniego rozpoznawania antygenu, rozpoznaje antygen w kontekście MHCII na powierzchni APC, przy czym musi mieć osobne receptory dla MHCII i dla Ag, lub wspólny receptor dla obu komponent

APC = komórka prezentująca antygen.

Funkcje APC mogą pełnić: makrofagi o niewielkiej zdolności fagocytozy, komórki Langerhansa, komórki dendrytyczne i niektóre limfocyty B. Pochłonięty antygen zostaje częściowo strawiony (na kilkunastoaminokwasowe fragmenty) - tzw. processing - i przyłączony do swoistego białka układu zgodności tkankowej.

Prezentacja antygenu jest możliwa tylko pod 3 warunkami:

• prezentowania antygenu konwencjonalnego w kontekście układu zgodności tkankowej klasy 2 przez komórkę prezentującą limfocytowi pomocniczemu Th, a dokładnie jego receptorowi

• Komórka Th - TCR ----- MHCII - komórka B

• Komórka B - CD28 / CD86 ----- CD28 - komórka Th

• udział molekuł adhezyjnych (czynniki przylegania) - CD

• cytokiny - czynniki wydzielnicze - pochodzą od komórki prezentującej (monokiny) lub limfocytów (limfokiny)

Receptory na komórkach prezentujących:

TLR - tool like receptor - są w stanie ocenić, czy pochłaniany element jest patogenny czy nie - umożliwiają pojawienie się molekuły CD80 / CD86 w komórce prezentowanej

2. faza centralna - związanie APC i Th zależy od związania e sobą kilku receptorów, które tworzą zgrupowanie na błonie - CD2 z LFA3, receptor CD4 stabilizuje przylegające Th i APC, przyleganie jest równocześnie sygnałem do aktywacji limfocytów T. Transdukcja sygnałów do wnętrza limfocytów T odbywa się dzięki systemowi przekaźników typa DAG i IP3. W efekcie dochodzi do proliferacji limfocytów T i produkcji przez nie interleukin.

AKTYWACJA LIMFOCYTA B - sygnałem do aktywacji jest związanie Ag przez Ig na powierzchni limfocyta B, do aktywacji konieczne są limfokiny (IL) produkowane przez limfocyty. Limfocyty Th łączą się z B przez mostek antygenowy lub przez MHC, dzięki temu działanie wydzielanych przez Th interleukin jest skuteczne

3. faza efektorowa - obejmuje reakcje antygen - przeciwciało, ze wszystkimi skutkami. Rozróżniamy 2 typy odpowiedzi immunologicznej:

1. odpowiedź pierwotna - w jej toku powstają plazmocyty, odpowiedzialne za produkcję przeciwciał (głównie IgM), one pojawiają się pierwsze i w szybkim tempie osiągają wysoki poziom. Powstają również B i T memory - komórki pamięci - mają swoistość, ale nie biorą udziału w przebiegającej odpowiedzi, czas życia komórek pamięci może dochodzić nawet do kilkudziesięciu lat

2. odporność wtórna - po raz drugi szybciej i skuteczniej, przy czym główną rolę odgrywają tu IgG (pojawiają się szybko i w dużej ilości). Odpowiedź wtórna może mieć charakter mieszany - część plazmocytów powstaje z B-memory, część komórek rozpoznaje antygen po raz pierwszy i również pojawia się IgM.

Ważna rola interleukin.

ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA

W fazie efektorowej uczestniczą limfocyty T. Ten typ odpowiedzi obejmuje dwa rodzaje reakcji - nadwrażliwość typu późnego i reakcje z udziałem limfocytów cytotoksycznych.

1. Nadwrażliwość typu późnego - komórki efektorowe w tym typie to makrofagi, odczyn pojawia się po około 48h. Reakcja miejscowa ma postać twardego nacieku, któremu towarzysz ograniczone zaczerwienienie i obrzęk. Jest to reakcja alergiczna czwartego typu.

Alergizację wywołują:

• bakterie - prątek gruźlicy, trądu, krętek blady

• wirusy - herpes

Reakcja ta występuje w schorzeniach: gruźlica, trąd, nadwrażliwość kontaktowa, sarkoidoza, zapalenie grzybicze, niektóre postacie odrzucenia przeszczepu.

Mechanizm - jest podobny do odpowiedzi typu komórkowego

1. komórki APC prezentujące antygen w kontekście HLA2, które uprzednio miały kontakt z antygenem mają cechy komórek pamięci. Komórki APC produkują IL-1, która warunkuje proliferację limfocytów T, warunkuje wytwarzanie IL-2 przez limfocyty T, indukuje wytwarzanie białek ostrej fazy w wątrobie, jest endogennym pirogenem, indukuje wytwarzanie IL-6 przez komórki nabłonka

2. dzięki IL-1 komórki te ulegają aktywacji, podziałowi oraz produkują limfokiny

3. limfokiny - wywołują stan zapalny z naciekiem komórkowym, działają na makrofagi, powodując zjawisko „gniewnego makrofaga”. Limfokiny:

1. MCF - czynnik chemotaktyczny makrofagów - przyciąga makrofagi do miejsca reakcji, podobnie działa czynnik chemotaktyczny granulocytów (neutrofile, eozynofile, bazofile)

2. MAF - czynnik aktywujący makrofagi - zwiększa metabolizm i zdolności fagocytarne

3. MIF - czynnik hamujący migrację makrofagów

4. LTF - czynnik transformujący limfocyty, odpowiada za transformację blastyczną nie uczulonych limfocytów zwiększając tym samym liczbę komórek efektorowych w miejscu reakcji

5. LT - limfotoksyna - TNF - o działaniu cytotoksycznym i chemotaktycznym na makrofagi i leukocyty

Regulacja nadwrażliwości typu późnego:

• Ts - czynnik hamujący generację i aktywność

• PAF - czynnik zlepiający płytki krwi uwalniane przez granulocyty, komórki tuczne, makrofagi, hamuje proliferację limfocytów T, wytwarzanie przez nie IL-2 oraz hamuje wytwarzanie IL-1 przez komórki APC

2. Reakcje z udziałem Tc - np. zwalczanie zakażeń wirusowych, odrzucanie przeszczepu

Mechanizm:

• prezentacja Ag przez APC - aktywacja TH1 - produkcja IL-2 koniecznego do aktywacji i proliferacji Tc (gdy brak IL-2 do aktywacji dochodzi jedynie w sporadycznych przypadkach)

• aktywacja Tc poprzez rozpoznanie Tc w kontekście MHCI na powierzchni wirusowo lub nowotworowo zmienionej komórki - rozpoznanie asocjatywne jest w tym przypadku konieczne. Bo gdyby Tc rozpoznał wolne Ag, to ich receptory uległyby zablokowaniu i w ten sposób nigdy nie odnalazłyby komórki, z której uwalnia się wirus

• cytotoksyczne uszkodzenie zmienionej komórki:

• połączenie Tc i komórki zmienionej za pomocą CD3

• programowanie lizy - aparat Golgiego limfocytu Tc przemieszcza się w sąsiedztwo styku obu komórek, dochodzi do uwalniania substancji cytotoksycznych - esterazy serynowe, proteoglikany, porfiryna; sam fakt związania się komórki zakażonej z Tc prowadzi do zablokowania pompy jonowej i utraty półprzepuszczalności błony

• liza (Tc może się już odłączyć) Tc sam nie ulega uszkodzeniu, bo uwalnianie substancji jest ukierunkowane, a na powierzchni ma polipeptydy neutralizujące te substancje

AUTOIMMUNIZACJA

Wiąże się z powstawaniem przeciwciał lub uczulonych limfocytów reagujących ze składnikami własnych tkanek. Przyczyny przełamania stanu tolerancji na własne antygeny:

• uwalnianie antygenów sekwestracyjnych - antygeny te oddzielane barierami anatomicznymi w normalnych warunkach nie stykają się z układem immunologicznym, nie został więc na nie wytworzony stan tolerancji. Przy uszkodzeniu dochodzi do odpowiedzi na te antygeny. Przykładem antygenów sekwestrowanych są: białka soczewki oka, plemniki, tkanka nerwowa

• antygeny zmienione - przez zakażenie bakteryjne, wirusowe lub w drodze tworzenia kompleksów z lekami

• przeciwciała reagujące krzyżowo

• naruszenia regulacji immunologicznej - niedobór limfocytów T supresyjnych prowadzi do nadmiernej stymulacji limfocytów B i produkcji przeciwciał (też autoprzeciwciał)

• ekspresja ukrytych antygenów HLA np. po stymulacji interferonem - prowadzi do reakcji z udziałem limfocytów Tc

Reakcje autoimmunizacyjne należą najczęściej do nadwrażliwości typu cytotoksycznego 2 typu i reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych 3 typu.

Choroby autoimmunologiczne:

• narządowo swoiste - atak na określony narząd - choroba Hashimoto, niedokrwistość złośliwa, niedokrwistość mieszana

• narządowo nieswoiste - atak na różne narządy - toczeń układowy, niektóre choroby tkanki łącznej

PRZESZCZEPY

• autologiczne - w obrębie tego samego osobnika

• synergiczne - pochodzą od osobników identycznych genetycznie np. bliźnięta jednojajowe

• allogeniczne - osobnika tego samego gatunku różne genetycznie

• ksenogeniczne - osobniki różnych gatunków

Odrzucenie przeszczepu: dochodzi do niego gdy są różnice w zakresie antygenów transplantacyjnych (MHCI, II). Im większe te różnice między B i D, tym szanse przeszczepu są mniejsze.

Rozpoznanie przez limfocyty T antygenu B - MHC B i D różni się ilością aminokwasów.

1. Allo-MHC-dawca-limfocyty biorcy rozpoznają to jako obcy antygen

2. limfocyty biorcy rozpoznają antygen dawcy, który jest wyłapywany przez APC w kontekście własnego MHC

3. komórki biorcy rozpoznają antygen dawcy w kontekście allo-MHC (prezentowane przez komórki pasażerski APC dawcy)

4. antygen biorcy przeszczepu jest prezentowany na komórki na komórki pasażerski APC dawcy przeszczepu

W odrzuceniu biorą udział: limfocyt CD4, CD8, B i nk.

Typy odrzucenia przeszczepu:

• nadostre - przy pierwszym przeszczepie gdy istnieją różnice w zakresie głównych grup krwi między D i B, gdy dokonuje się po raz drugi przeszczepu temu samemu osobnikowi, związane to jest z tym, że w organizmie B są już gotowe przeciwciała skierowane przeciwko antygenom przeszczepu lub antygenom śródbłonka naczyń; przeciwciało rozpoznaje natychmiast antygen, powstają kompleksy AP, które aktywuję dopełniacz, powstają anafilatoksyny, które przyciągają granulocyty, w tym neutrofile, które fagocytują te kompleksy uwalniając enzymy

• ostre - odrzucane w ciągu 7 - 10 dni, tworzą się nacieki, w jego odrzucaniu biorą udział wszystkie komórki. Tu są stosowane leki immunosupresyjne, które mogą przedłużyć odrzucenie przeszczepu na lata

• przewlekłe - mechanizm odrzucania zachodzi bardzo wolno, nie biorą tu udziału limfocyty cytotoksyczne i nk. Nacieki zapalne nienasilone. W wyniku proliferacji śmierć po kilkunastu latach.

Przeszczep wątroby, a nerki - wątroba ma większe szanse, bo są w niej makrofagi, które wydzielają czynnik supresyjny TGF

Reakcja GvH - przeszczep przeciw biorcy - polega na tym, że limfocyty T dawcy zwalczają komórki gospodarza, gdyż w przeszczepie znajdują się komórki immunokompetycyjne, lub gdy brak reakcji ze strony układu immunologicznego. Może nastąpić również po naświetlaniu promieniami X.

Efekt allogeniczny - polega na tym, że limf. CD 4 D rozpoznaje Ag MHC II na limfocytach B biorcy, i to prowadzi do nieswoistej poliklonalnej stymulacji limf.B , w wyniku tego powstają pc o różnej swoistości - autoprzeciwciała. Dochodzi do powiększania naządów śledziony, wątroby. Reakcja jest tym cięższa im mwiększe różnice MHC II. Reakcja czasami jest wyhamowana w wyniku pojawienia się limf. Supresyjnych ; pc blokujące skierowane przeciwko MHC I i MHC II ułatwiają przetrwanie przeszczepu.

UKŁAD DOPEŁNIACZA - jest to układ ponad 20 białek enzymatycznych występujących w krążeniu w postaci proenzymów, których biologiczne właściwości ujawniają się po aktywacji na drodze klasycznej lub alternatywnej. Reakcja przebiega kaskadowo, tzn. że aktywne składowe aktywują następne składniki układu. W toku reakcji powstają fragmenty o określonych właściwościach.

Synteza składników dopełniacza - odbywa się w wątrobie, nabłonku przewodu pokarmowego, narządach moczowo-płciowych, uczestniczą w niej także limfocyty i makrofagi. W wyniku aktywacji dopełniacza dochodzi do reakcji, które nasilają zapalenie: uwalnianie kinin, histaminy, wytwarzanie czynników chemotaktycznych, pobudzenie do wydzielania leukotrienów.

1. Aktywacja dopełniacza na drodze klasycznej - swoiście - rozpoczyna się od fragmentu C1 i może być zapoczątkowana przez kompleksy antygen - przeciwciało, w których składzie znajdują się IgG123, IgM lub białko c-reaktywne, kardiolipiny, plazminę, kalikreinę i złogi cholesterolu. Do aktywacji dopełniacza na drodze klasycznej dochodzi najczęściej pod wpływem kompleksów Ag-Pc przy czym reakcja fragmentu C1 z fragmentem Fc Ig jest możliwa dopiero po związaniu antygenu, gdyż wtedy Ig ulega zmianom konformacyjnym.

2. Aktywacja dopełniacza na drodze alternatywnej - nieswoiście - rozpoczyna się od składowej C3 i odgrywa istotną rolę we wczesnych stadiach zakażenia bakteryjnego, gdy poziom przeciwciał jest jeszcze niski. Zapoczątkowana jest najczęściej przez: interakcję składników dopełniacza ze składnikami błony komórkowej (polisacharydy, lipopolisacharydy), endotoksyny bakteryjne, enzymy lizosomalne, spadek pH (zakwaszenie środowiska), agregaty Ig, kompleksy Ag-Pc zawierające IgA, IgE, IgG4.

Rola dopełniacza w procesie zapalnym:

• właściwości cytotoksyczne prowadzące do uszkodzenia bakterii

• anafilatoksyny warunkujące degranulację bazofilów i komórek tucznych, a w konsekwencji uwolnienie histaminy (wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk, ułatwienie dotarcia komórek efektorowych do miejsca uszkodzenia)

• fagocytoza ułatwiona przez zjawisko adherencji immunologicznej

• działanie kininopodobne

• chemotaksja (dotyczy głównie leukocytów)

• leukocytopoeza spowodowana mobilizacją leukocytów ze szpiku

• liza bakterii opłaszczonych przeciwciałami

Rola poszczególnych składników dopełniacza:

• C3a, C4a, C5a - anafilatoksyny, warunkują degranulację bazofilów i komórek tucznych, a w konsekwencji uwalnianie mediatorów, głównie histaminy

• C5a - agregacja komórek żernych

• C3a, C5a, C5b67 - odpowiedzialne za chemotaksję (szczególnie silnie chemotaktycznie działają produkty ich degranulacji)

• C3b - odpowiada za adherencję immunologiczną, działa w ten sposób, że przylega do komórki, a do tego kompleksu łatwo przyłącza się komórka żerna

• C4a, C2b - działanie kininopodobne

• C5b67 - ma zdolność wiązania się z błoną komórki bakterii (odpowiada za fazę ataku), działa chemotaktycznie na neutrofile

• C5b6789 - tunelizacja

REAKCJE ALERGICZNE

Nadwrażliwość - zmieniona odczynowość ustroju objawiająca się nadmierną reakcją prowadzącą do uszkodzenia własnych tkanek. Do powstania zmian alergicznych konieczny jest dwukrotny kontakt z antygenem.

1. Uczulenie organizmu, powstanie swoistych przeciwciał i limfocytów

2. Reakcja alergenu z Pc i limfocytami, powstanie mediatorów, uczulenie komórek prowadzące do uszkodzenia tkanek (zmiany chorobowe)

Podział nadwrażliwości:

wczesna	późna
typ 1,2,3 reakcje Ag-przeciwciało odczyn po kilku minutach duża dawka antygenu wywołuje odczyn	typ 4 reakcja antygen + Tntp odczyn po kilku godziach (maks. 48h) mała dawka antygenu wywołuje odczyn

O tym, jaki będzie typ reakcji alergicznej, decyduje uczulający alergen.

Gdy uczula limfocyt B - odpowiedź humoralna, reakcja natychmiastowa, typ 1,2,3.

Gdy uczula limfocyt T - odpowiedź komórkowa, reakcja NTP, typ 4.

Rodzaje alergenów:

• wziewne - kurz, pyłki, pleśń, sierść

• pokarmowe - które przenikają przez błonę śluzową jelit w stanie nierozłożonym (mleko, jaja, czekolada, poziomki, cytryny)

• kontaktowe - przenikają do ustroju przez skórę, błony śluzowe (maści, kosmetyki, futra, biżuteria, Cr, Co)

• zakaźne - pochodzenia bakteryjnego, wirusowego, grzybicznego

• lekowe - penicylina, sulfonamidy, szczepionki, surowice odpornościowe

Alergeny mogą mieć postać pełnych antygenów albo haptenów.

I TYP - reakcje anafilaktyczne z udziałem IgE. Obejmują dwa rodzaje reakcji: odczyn miejscowy i ogólny, w zależności od drogi wniknięcia alergenu.

• odczyn miejscowy - występuje gdy nie rozprzestrzenia się, jest ograniczony do narządu, nieżyt spojówek, astma oskrzelowa, pokrzywka

• odczyn ogólny - wstrząs anafilaktyczny - występuje gdy alergen dostaje się do krwi i rozprzestrzenia się po całym organizmie. Objawy: zatrzymanie akcji serca, skurcz oskrzeli prowadzący do uduszenia.

Może to być genetycznie uwarunkowana skłonność poprzez wzrost produkcji IgE lub zachwianie równowagi cyklicznych nukleopeptydów, bądź też nadmierną przepuszczalność błon śluzowych.

Mechanizm:

• pierwszy kontakt z antygenem - wytworzenie przeciwciał przez plazmocyty błon śluzowych, wiązanie IgE z błoną komórek tucznych i bazofilów za pomocą fragmentu FC domeny C3 i C4 (cytofilność IgE)

• powtórny kontakt z antygenem - wiązanie antygenu z fragmentem Fab dwóch sąsiednich IgE, agregacja receptorów FC na mastocytach i degranulacja komórek tucznych i bazofilów, uwalnianie mediatorów. Mediatory:

• histamina - powoduje skurcz mięśni gładkich, oskrzeli, żołądka, jelit, obrzęk śluzówki oskrzeli, rozszerzenie kapilar i wzrost ich przepuszczalności, drażnienie zakończeń bólowych

• serotonina - skurcz mięśni gładkich, wzrost przepuszczalności naczyń

• SRSA - wolnodziałająca substancja anafilaktyczna - przedłuża działanie histaminy

• ECF - czynnik działający chemotaktycznie na eozynofile, jest to element mechanizmu samoregulującego, gdyż eozynofile hamują degranulację, fagocytują uwolnione ziarnistości i uaktywniają enzymatycznie uwolnione mediatory

• NCF - czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów

• PAF - czynnik agregujący płytki

• kininy - bradykinina - działa jak histamina, ale 10 - 20 razy silniejsza

• pochodne kwasy arachidonowego - LTB4, LTD4, TXA2, PG

• acetylocholina - skurcz mięśni gładkich, wzmożone wydzielanie śluzu w oskrzelach, wzmożona degranulacja mastocytów, spadek ciśnienia krwi

• heparyna - działanie przeciwkrzepliwe

II TYP - reakcje cytotoksyczne - mechanizm - antygeny na powierzchni komórki wiążą przeciwciała (najczęściej IgG i IgM), tak, że fragment FAB przeciwciała łączy się z antygenem, a fragment FC sterczy na zewnątrz i:

• przyłącza dopełniacz, co prowadzi do: fagocytozy przez komórki żerne, gdzie dużą rolę odgrywają fragmenty C3-dopełniacza (warunkuje adherencję immunologiczną, czyli lepi się do komórki, a do całości lepi się komórka żerna) i fragment C5b67, który działa chemotaktycznie na neutrofile; i do cytolizy zależnej od fragmentu C5b6789, który odpowiada za tunelizację i lizę osmotyczną komórki.

• przyłącza komórkę cytotoksyczną, co prowadzi do niszczenia komórki z antygenem na drodze mechanizmu ADCC.

Choroby przebiegające wg powyższego mechanizmu:

• reakcja potransfuzyjna

• choroba hemolityczna noworodków

• trombocytopenia

• niedokrwistość chemolityczna spowodowana przez penicylinę

• wole Hashimoto

• postać młodzieńcza cukrzycy

III TYP - reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych

Ag - przeciwciało IgG, IgM - kompleksy immunologiczne:

1. duże - łatwo eliminowane przez fagocyty jednojądrowe

2. średnie - duża patogenność

3. małe - eliminowane przez nerki

Reakcja - miejscowa (kompleks tworzy się miejscowo w ścianie naczyń krwionośnych, w miejscu wniknięcia antygenu do ustroju, np. zjawisko Arthus, płuco farmera, płuco hodowcy gołębi, zapalenie tętnic), ogólna (kompleksy tworzą się w całym układzie krążenia i odkładają się w ścianie kapilar, w splocie naczyniówkowym, w kłębuszkach nerkowych, w aorcie i zastawkach, np. KZN i guzkowe zapalenie tętnic)

IV TYP

Nadwrażliwość typu późnego - komórki efektorowe w tym typie to makrofagi, odczyn pojawia się po około 48h. Reakcja miejscowa ma postać twardego nacieku, któremu towarzysz ograniczone zaczerwienienie i obrzęk. Jest to reakcja alergiczna czwartego typu. Alergizację wywołują:

• bakterie - prątek gruźlicy, trądu, krętek blady

• wirusy - herpes

Reakcja ta występuje w schorzeniach: gruźlica, trąd, nadwrażliwość kontaktowa, sarkoidoza, zapalenie grzybicze, niektóre postacie odrzucenia przeszczepu.

Mechanizm - jest podobny do odpowiedzi typu komórkowego

• komórki APC prezentujące antygen w kontekście HLA2, które uprzednio miały kontakt z antygenem mają cechy komórek pamięci. Komórki APC produkują IL-1, która warunkuje proliferację limfocytów T, warunkuje wytwarzanie IL-2 przez limfocyty T, indukuje wytwarzanie białek ostrej fazy w wątrobie, jest endogennym pirogenem, indukuje wytwarzanie IL-6 przez komórki nabłonka

• dzięki IL-1 komórki te ulegają aktywacji, podziałowi oraz produkują limfokiny

• limfokiny - wywołują stan zapalny z naciekiem komórkowym, działają na makrofagi, powodując zjawisko „gniewnego makrofaga”. Limfokiny:

• MCF - czynnik chemotaktyczny makrofagów - przyciąga makrofagi do miejsca reakcji, podobnie działa czynnik chemotaktyczny granulocytów (neutrofile, eozynofile, bazofile)

• MAF - czynnik aktywujący makrofagi - zwiększa metabolizm i zdolności fagocytarne

• MIF - czynnik hamujący migrację makrofagów

• LTF - czynnik transformujący limfocyty, odpowiada za transformację blastyczną nie uczulonych limfocytów zwiększając tym samym liczbę komórek efektorowych w miejscu reakcji

• LT - limfotoksyna - TNF - o działaniu cytotoksycznym i chemotaktycznym na makrofagi i leukocyty

Regulacja nadwrażliwości typu późnego:

• Ts - czynnik hamujący generację i aktywność

• PAF - czynnik zlepiający płytki krwi uwalniane przez granulocyty, komórki tuczne, makrofagi, hamuje proliferację limfocytów T, wytwarzanie przez nie IL-2 oraz hamuje wytwarzanie IL-1 przez komórki APC

Mechanizm parodontozy - wywołana przez drobnoustroje, 3 etapy:

• zasiedlanie bakterii, stymulują one przeciwciała przeciw tym bakteriom, tworzą się kompleksy antygen - przeciwciało, następuje aktywacja dopełniacza, jego składniki powodują naciek granulocytów - proces można jeszcze zahamować.

• bardzo duży naciek limfatyczny, lokalnie bardzo duża ilość przeciwciał, następuje odsłonięcie tkanki (m.in. odsłonięty zostaje kolagen i powstają autoprzeciwciała), niszczenie tkanki łącznej

• bardzo duży naciek makrofagowy (ściągane są chemotaktycznie m.in. poprzez martwe komórki), wydzielają one IL-1, który pobudza osteoklasty i dochodzi do niszczenia kości

Mechanizm obronny śliny:

• mechaniczne usuwanie drobnoustrojów ze śliną

• w ślinie znajdują się przeciwciała klasy A (są to dimery neutralizujące drobnoustroje i ich toksyny, i wirusy)

• w ślinie jest lizozym (działa na mukopolipeptydy wchodzące w skład ścian komórkowych G+) i laktoferyna - wychwytuje żelazo ze środowiska potrzebna do rozwoju drobnoustrojom

• flora jamy ustnej - zasiedlenie przez bakterie występujące u nas fizjologicznie, antybiotyki niszczą tą naszą mikroflorę

---