Kontrolowane syst. uwalniania leków - możliwość stałego dozowania leku od kilku dni do kilku lat

CDDS (controlled drug delivery systems)= systemy dostarczające lek w sposób kontrolowany

-lek powinien zawierać się w zakresie terapeutycz.

-na początku duża dawka, a potem mniejsze st.

-przy jednym podaniu możemy dozować kilka leków

DCRS (drug controlled release systems)= systemy uwalniające lek w sposób kontrolowany

Mechanizmy działania niektórych systemów:

OROS- syst. jednokom., wykorzystuje ciśnienie osm. otoczka nie jest jednorodna, ma na pow. szczelinę, przez którą lek jest uwalniany z przestrzeni polimerowej osmotycznej; sterowanie v uwalniania odbywa się przez zmianę wielkości szczeliny

OROS push-pull- system dwukom. dla leków nierozp. w wodzie, oprócz leku zawiera substancje osmotyczną, która pęczniejąc wypycha lek poza przestrzeń polimerową

OROS Tri-Layer- system trójkom.: 2 przestrzenie z lekiem oddzielone substancją osmotyczną lub hydrożelem pęczniejącym

ALZA's L-OROS- technologia pozwala administrować lek, który w normalnych warunkach wyst. w postaci ciekłej Wyk. zjawiska osmozy do uzyskania stałego, kontrolowanego do 24h uwalniania leku, można stosować zarówno dla leków hydrofilowych jaki i hydrofob. możliwość administracji stałych, dużych dawek leku

zwiększa możliwość stosowania leków o niskiej rozp, leków w postaci ciekłej zwiększa biodostępność stosowanych leków, dla wielu leków 0^o kinetyka uwalniania leku nie jest korzystna, dlatego ta technologia pozwala na dopasowanie uwalniania do wymogów terapeutycznych

TTS - Transdermalne systemy przezskórne

uwalnianie sub.lecz. od 1 dnia do tyg.

łatwe w użyciu, nieinwazyjne

Systemy transdermalne elektroniczne

większa gama stosowanych leków

zwiększenie szybkości administracji leku przez skórę poprzez zastosowanie niskonapięciowych prądów

dzięki zastosowaniu jonoforezy (elektrody) można zastosować większe ilości leków

Macroflux- transdermalna technologia

transdermalna technologia (plaster) wprowadziła cienkie tytanowe osłony z precyzyjnymi mikronakłuwaczami, które przechodzą przez martwą tk. skóry i powodują powstanie wygodnej drogi administracji leku, nawet makrocząstek

możliwe opłaszczenie na sucho leku na pow mikronakłuwaczy i wprowadzenie leku do org poprzez skórę w postaci bolusa lub użycie rezerwuaru z lekiem

DUROS - cylindryczny implant wykonany ze stali tytanowej z półprzepuszczalną membraną i pompą osmotyczną, na końcu szczelina, z której uwalniany jest lek

Liposomy-wprowadzenie przeciwciał pozwala na dotarcie leku do określonego organu, receptora - terapia celowana, np. leki p/nowotworowe,

zredukowana tox. można zast. dla słabo rozp. leków

np. preparat DOXIL w mięsaku Kaposiego (z doksorubicyną)

Mikrosfery, nanosfery, mikrokapsułki

wykonane z polimerów biodegradowalnych

postać strzykawki z igłą a w środku system kontrolowanego uwalniania leku - w postaci roztworu organicznego leku, bądź w postaci żelu

jeżeli w strzykawce znajdują się mikrosfery to igła musi być grubsza, uwalnianie od kilku tyg. do miesię

CHRONOTERAPIA- uzyskuje się dzięki stosowaniu samoregulujących systemów uwalniania leków (np. glukoza-insulina) zapewniają cykliczne zmiany st. poziomu hormonu i metabolitów - dobowe (melatonina), miesięczne (estradiol, progesteron)

Pompy insulinowe - przymocowane na brzuchu, doz. co pewien czas po zmierzeniu poziomu cukru

Glucowatch - automatyczny pomiar poziomu cukru, wykorzystuje jonoforezę, nie przebija skóry, tylko nieznacznie wnika, syst. uwal. leków powinny umożliwiać dozowanie leków bez zmiany ich bioaktywności - również dużych cząsteczek, peptydów i protein

drug targeting- systemy uwalniania leku dążące do dozowania leku wybiórczo do specyficznych komórek i organów- pozwala na zmniej.tox leku przez obniżenie ekspozycji zdrowych organów i komórek na dozowany lek, w systemach drug targeting konieczna jest wyraźna molekularna różnica pomiędzy kom. zdrowymi a chorymi

wodorozpuszczalne systemy polimerowe zawierające przeciwciała przeciw komórkom chorym np. specyficzne przeciwciała przeciw komórkom nowotworowym jajnika CA-125 (cancer antigen);

HYDROŻELE są podst. materiałami w kontrol. Syst. uwalniania leków = materiał, który wprowadzony do wody posiada właściwości jej szybkiego wchłaniania i zatrzymywania w swej strukturze. Materiał nie ulega rozpuszczeniu i tworzy trójwymiarową sieć,

wykonane zwykle z hydrofil. Cząst. polimeru połączonych poprzecznie wiązaniami chem.lub innymi siłami kohezji (oddziaływania jonowe)

-hydrożel, ulegający po pewnym czasie rozpuszczeniu w wodzie, przechodzi w formę hydrozolu (np. forma koloidalna dyspersji w wodzie)

wysuszony hydrożel= KSEROŻEL= „suchy żel”

podczas odparowywania wody najczęściej dochodzi do zapadania komór hydrofil.- zmniejsza się obj.

-gdy woda usuwana jest bez zmiany objętości (liofilizacja, ekstrakcja rozp. org.) tworzy się AEROŻEL (o porowatości do 98%)- można wykorzystać do hodowli kom. macierzystych

-mówimy o hydrożelu, gdy materiał jest w stanie wchłonąć 10-20% wag. wody

-suchy hydrożel może wchłonąć więcej niż 20-krotnie więcej wody niż waży sam żel - super adsorbent

-mają zmienne wł. Fiz., obj.i przewodnictwo w zależności od środowiska: pH, temp, pola elektr., sił mechanicznych, rodzaju rozp., st. soli, światła

-mają zast. w biomedycynie, farmacji, rolnictwie

BIOMATERIAŁY są mat. projektowanymi do zamiany trwałej lub czasowej organów lub części tk. w org. żywym (implanty) są również stosowane w diagnostyce oraz w zast. terapeutycznych- do uwalniania leków, muszą spełniać określone warunki- biokompatybilność (nie mogą być toksyczne, powodować stanów zapalnych, mutacji genowych, indukować kom. nowotworowe)

Zalety hydrożeli:

są biomat.i są wysoce biokompatybilne gdyż:

mają pow.nie wywierającą nacisków lub napięć na otaczające tk. co minimalizuje adsorpcję protein i adhezję kom.na powierzchni (zminimali.infekcje, stany zapalne)

z powodu dużej ilości wody nazywane są superhydrofilnymi powierzchniami dyfuzyjnymi o wysokiej biokompatybilności

symulują niektóre hydrodynamiczne wł.nat,biol,żeli, kom.i tk. adsorpcja protein i adhezja kom.jest hamowana przez dużą ruchliwość łańcuchów na pow.

Wady hydrożeli:

- mają słabe wł. mechaniczne ale można je poprawić przez:grafting- mod.pow.lub przyczepienie innego mat.do pow.hydrożelu aby nadać mu odp.wł.mechaniczne z zachowaniem biokompatybilności

-adsorpcja fizyczna

-sprzężenie zszywające- utwardzenie powierzchni

-polimeryzacja- dodatek monomeru, można stosować polimery biodegradowalne

Hydrożele biodegradowalne

są szczególnie użyteczne w uwalnianiu leków- nośnik leku powoduje jego stopniowe uwalnianie a sam ulega degradacji i wchłonięciu w org.

pozwalają przenosić duże cząsteczki leku- peptydy, proteiny, które nie podlegają prawom dyfuzyjnego, kontrolowanego uwalniania z niedegradowalnych polimerowych matryc

Systemy uwalniania leków:

gdy szybkość uwalniania leku jest kontrolowana przez dyfuzję leku, to biodegradacja polimerowej matrycy nie ma wpływu na profil uwalniania leku

ale degradacja często wpływa na szybkość uwalniania leku - wykorzystuje się to do sterowania uwalnianiem

przez strukturę materiału polimerowego możemy sterować czasem degradacji i czasem erozji - to wpływa na profil uwalniania leku

Rodzaje degradacji:

fotodegradacja

fotooksydacyjna depolimeryzacja

termooksydacyjna depolimeryzacja

chemiczna

indukowana ozonem

radiolityczna

jonowa

biodegradacja

Biodegradacja- konwersja materiału w mniej złożone produkty pośrednie bądź produkt końcowy w wyniku prostej hydrolizy lub działania produkowanych biologicznie związków np. enzymów. Materiał polimerowy może ulec fragmentacji w wyniku rozpadu wiązań międzycząst. (zachowana budowa łańcuchowa) lub wewnątrzcząst. (rozrywanie wiązań w łańcuchu głównym lub bocznym) Powstałe frag. mogą być usuwane z miejsca działa, lecz niekoniecznie z org.

Bioresorpcja - proces degr. Mat, powodujący spadek jego całkowitej masy (ciężaru cząst), prowadzący do powstania niskocząst. zw, które mogą zostać wyeliminowane z org w wyniku naturalnych przemian biochem

Bioadsorpcja - usuwanie mat polim z org z miejsca działania (z degradacją lub bez) poprzez jego dyspersję i specjalne mechanizmy transportu, gdyż zazwyczaj zdyspergowane cząsteczki polimeru są zbyt duże do usunięcia w wyniku procesów dyfuzji

Bioerozja - konwersja nierozp w wodzie polim w polim wodorozp lub wodorozp produkty degradacji. Erozja przebiegająca tylko na powierzchni materiału - POWIERZCHNIOWA (heterogeniczna). Erozja wewnątrz materiału to EROZJA W MASIE (homogeniczna). Przykład: Degradacja polimeru polilaktyd/glikolid- obie erozje zachodzą naraz. Degradacja w masie jest szybsza niż na powierzchni- bo jest zależna od pH, pH na powierzchni nie zmienia się

Biodeterioracja - używany do opisu wszelkich niepożądanych zmian we wł. mat: mechanicznych, fiz, chem, prowadzących do destrukcji materiału

Mechanizmy biodegradacji

solubilizacja

formowanie ładunku poprzedzające rozpuszczanie

hydrolityczna

katalizowana enzymatycznie

Solubilizacja

hydrofil polim w postaci stałej pochłaniają cząsteczki wody tworząc hydrożel: woda dyfunduje wolno przez luźną sieć polimeru, powodując rozluźnienie oddziaływań między łańcuchami polimeru, a pojedyncze łańcuchy rozpuszczają się tworząc r-r o wysokiej lepkości.

szybkość rozpuszczania wodorozp polim. zależy od ciężaru cząst. oraz od stereoregularności jego budowy. Im większy ciężar cząst polim tym mniejsza prędkość rozp, a im większa stereoregularność tym wolniejsze rozp

powstawanie żelu zależy od stężenia polimeru w roztworze wodnym; stężenie polimeru, przy którym powstaje żel zależy od rodzaju polimeru

przemiana żel-zol przy stałym stężeniu polimeru zależy od: temp i pH r-ru

większość mat polim jest rozpuszczalna w wodzie

syntetyczne polielektrolity, np. polikwas akrylowy, CMC (karboksymetyloceluloza) rozp się w wyniku oddziaływań obdarowanych ładunkiem grup funkcyjnych (np. -COO^- ) z wodą

polarne polimery tj. polialkohol winylowy, PEO, PVP (poliwinylopirolidon), dekstran rozp się poprzez tworzenie wiązań wodor z cząsteczką wody

Formowanie ładunku poprzedzające rozpuszczanie jonizacja lub protonowanie

R-COOH + OH^- R-COO^- + H₂0

R-CH₂NR₂ + H⁺ R-CH₂N⁺ + HR₂

Nierozpuszczanie Rozpuszczanie

rozpuszczalność polikwasów zależy od pH. Ze wzrostem pH rozp wzrasta, następuje deprotonacja grupy karboksylowej, zwiększa się st grup jonowych i rośnie hydrofilność- absorp wody, pęcznienie i rozp

polizasady - dobrze rozpuszczalne w niskim pH

nierozpuszczalne w żołądku, rozp w jelitach (pH-czułe dojelitowe polimery powlekające):

szelak,CAP - octanoftalan celulozy, CAS - octanosuksynian celulozy, polioctanoftalan winylu

ftalan hydroksypropylometylocelulozy, kopolimer kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu

Hydroliza poprzedzająca jonizację

nierozp w wodzie polimery, zawierające boczne grupy bezwodnikowe lub estrowe, mogą być rozp po ich hydrolizie do form zjonizowanych kwasów w łańcuchu polimeru. Hydrolizy dokonuje się alkoholem (heksanol),rozpuszczanie częściowo zestryfikowanych kopolimerów jest wysoce czułe na pH środowiska; można wyznaczyć takie pH rozpuszczalnika powyżej którego kopolimer jest nierozp; pH rozpuszczalnika zmienia się w granicach 4-8, jest tym wyższe im dłuższy łańcuch alifatyczny

Degradacja hydrolityczna łańcuchów głównych syntetycznych polimerów: wysoce pożądana gdyż prowadzi stopniowo do niskocząsteczkowych oligomerów a następnie do sub. Małocząst. , które mogą ulec wchłonięciu w org. dotyczy m.in. protein, policukrów

podstawowe polimery ulegające biodegradacji: polipeptydy, polikwas mlekowy, polikwas glikolowy, poli-ε-kaprolakton, poli-β-hydroksybutyran

także poliestry - poli-β-hydroksywalerian, polidioksan (poliwęglan), polietylen tereftalowy, polikwas maleinowy, polikwas szczawiowy; poli-o-estry- polibezwodniki, policyjanoakrylany, polifosfoestry, polifosfazeny

powyższe polimery są nierozp w wodzie więc nie mogą tworzyć hydrożeli, w formie hydrożeli możemy je stosować po spreparowaniu:

kopolimeryzacja z polimerem tworzącym hydrożel

otrzymanie blend polimerowych z polimerów tworzących hydrożel

tworzenie IPN- wewnątrzpenetrujących sieci polimerowych z wodorozpuszczalnych polimerów

wpływ morfologii (budowy międzycząsteczkowej) na degradację - krystaliczne domeny degradują wolniej niż amorficzne

I etap degradacji to nieenzymatyczna hydroliza wiązań:

dyfuzja dużych cząstek enzymu do masy polimerowej jest niemożliwa

degradacja powierzchniowa- poliortoestry, polibezwodniki- ta właściwość jest idealna do tworzenia tzw. systemów uwalniania leków zerowego rzędu- degradacja czuła na pH pozwala dowolnie sterować szybkością uwalniania leku

poliestry - degradują przez prostą hydrolizę

polikwas glikolowy - nici chirurgiczne bioresorbowalne, pierwszy syntetyczny polimer

PHB - resorbowalny w organizmie, degraduje do CO₂ i H₂O, użyteczny do produkcji nici chirurgicznych i implantowanych systemów uwalniania leków

PHB i PHV są syntetyzowane przez hodowlę bakterii- odżywka wzbogacona o węglowodany, z niedoborem azotu; Kopolimer PHB i PHV- wzrost udziału PHV redukuje temp topnienia kopolimeru.

policyjanoakrylany- hydroliza wiązań C-C- produkty degradacji: formaldehyd i cyjanooctan - wysoce toksyczne

polfosfazeny - hydrolityczna stabilność jest regulowana przez zmianę bocznych podstawników

polifosfoestry -O-P-O-C w łańcuchu głównym

poliestrouretany - wzrost udziału estru zwiększa możliwość hydrolitycznej degradacji

polieterouretany - hydrolizują dużo wolniej niż poliestrouretany

Degradacja katalizowana enzymatycznie

enzymy odgrywają główną rolę w degradacji syntetycznych poliaminokwasów: poli-L-lizyna, poli-L-arginina, poli-L-kwas asparaginowy, poli-L-kwas glutaminowy

hydrofobowe polimery z niehydrolizującymi wiązaniami np. polietylen, polipropylen, PMMA, PS uważa się za stabilne; jednakże po implantacji w org obserwuje się pewien stopień ich degradacji w wyniku działania enzymów

hydroliza elastomerów wykonanych z poliestrów, np. poli-ε-kaprolaktonu i δ-walerolaktonu przebiega szybciej in vivo niż in vitro, co świadczy o przebiegającym procesie degradacji enzymatycznej w organizmie obok degradacji hydrolitycznej

możliwość penetracji enzymu w syntetyczny materiał polimerowy determinują rozmiar degradacji oraz jej rodzaj, degradacja może być powierzchniowa lub wewnątrz masy polimerowej, stopień penetracji enzymu wewnątrz polimeru zależy od:

wymiarów enzymu, fizycznych właściwości polimeru (morfologia - obszary amorficzne i krystaliczne)

Ten sam polimer może ulegać obydwu typom degradacji w zależności od rodzaju enzymu, np. Biomer - papaina (20700D) degraduje w masie, a Biomer - ureaza (473000D) - powierzchniowo

im większa elastyczność, miękkość materiału polimerowego i nieuporządkowanie łańcuchów (amorficzność) tym łatwiejsza penetracja enzymu wewnątrz masy polimerowej - degr wolniejsza w obszarze krystalicznym w porównaniu z amorf

wodorozpuszczalne syntetyczne polimery również ulegają enzymatycznej degradacji np. PEG, polpropylenowe glikole, polialkohol winylowy; degradacja enzymatyczna wywołana przez enzymy bakteryjne powoduje otwarcie wiązań C-C

Syntetyczne organiczne nanorurki

Zastosowanie organicznych nanorurek

Biosensory, Wykorzystanie właściwości antybiotycznych, Wykorzystanie ukierunkowanych właściwości antytumorowych, Materiały fotoczułe - systemy przełącznikowe, Kataliza chemiczna, Systemy wolnego uwalniania leków

Nanorurki węglowe CNT

SWANT średnica 0.4-2mm

MWNT średnica 2-100mm

B. dobre właściwości mechaniczne

B. interesujące wł. elektryczne

Termicznie stabilne

Stosowane w syst. Kontrol. Uwal. leków

*Do nanorurki wprowadzamy cząsteki leku i pod wpływem pola elektrycznego są one uwalniane

*FCNT - sfunkcjonalizowane nanorurki - aktywacja grup funkcyjnych na powierzchni nanorurki do gr. Funkcyjnych dołączamy cząstkę leku i otrz.koniugaty z nanorurką gł. Gr. -COOH są do tego używane

Montaż struktur rurkowych

-Heliakalna molekuła posiadająca budowę spiralną formuje kanał

-Molekuły prętowe prowadzą do powstania cyklicznych wiązek

-Monocykle można ułożyć w ciągłe rurki

-Składowanie dysków lub podjednostek ukształtowanych sektorowo

Liniowe DL- peptydy- formowanie cyklicznej β lub π_DL helisy

β- helisa -drugorzędowa struktura peptydów w której łańcuch główny fałduje się heliakalną konformację stabilizowaną przez wiązanie wodorowe typu β (karbonyl prostopadły do długiej osi łańcucha polipeptydowego)

β-helikalne - konfiguracje występują w liniowym peptydzie zbudowanym z naprzemiennie ułożonych D i L reszt aminokwasów w wyniku konformacyjnych wymagań β wiązań wodorowych

Opis konformacyjny głównego łańcucha polipeptydowego - dla każdej reszty aminokwasowej

*Kąt dwuścienny φ_I - rotacja wokół wiązania C^α=N

*Kąt dwuścienny Ψ_I - rotacja wokół wiązania C^α-C

-W miejscu wprowadzenia D zamiast L powoduje powstanie zagięcia

-Inwersja chiralności w następnej reszcie aminokwasowej(LDL) powoduje powstanie pętli

-Zmiana naprzemienna konformacji LDLDL powoduje powstanie regularnej β-helisy

Wzajemna orientacja wiązań przychiralnych C^α

φ_I= - 120^o C^α=N Ψ_I = -120^o C^α-C

φ_D = 120^o C^α=N Ψ_D = 120^o C^α-C

syntetyczne β- helisy - biopolimery

-X-(Ala_L-Val_D)_m-Y

-t_Bu-CO-(Val_L-Val_D)_m-OMe

Sterowanie wielkością por helisy

-Ilość reszt aminokwasów na skręt

-Kompozycja aminokwasów

-Długość peptydu

-Grupa końcowa

-Rodzaj rozpuszczalnika

Syntetyczne helisy- niebiopolimery liniowe oligofenyloacetylowe - FOLDDAMERY

Formowanie nanorurek z pierścieni aromatycznych

Oktapeptyd etylo[(Gl_L-Ala_D-Glu_L-Ala_D)₂] φ rurki 7A

Dekapeptyd etylo[(Trp-Leu_D)₄-Gln_L-Leu_D] φ rurki 10A

Dodekapep. etylo[(Gl_L-Ala_D-Glu_L-Ala_D)₃] φ rurki 13 A

Φ> 10 A - ilośc wystarczająca dla transportu hydrofilowych cząstek

Nanorurki z cyklicznych peptydów zawierających β aminokwasy np. etylo(β₃HTryptofan)

SERINOFANT- aromatyczne cykliczne depsipeptydy otrzymywane na bazie seryny. Tworzenie agregatów rurowych jest spowodowane ustawieniem pierścieni aromatycznych piorydylowych i fenylowych

Nanorurki z makrocykli cysty nowych

Projektowanie nanorurek cyklodekstrynowych

-Cyklodekstryny umieszczamy na łańcuchu polietylenoglikolowym tworząc pierścienie

-Wiązanie epichlorohydryną pierścieni cyklodektrynowych

-Usunięcie nici PEG prze wzrost pH, wytrawianie, niszczenie nici biodegradowalnych

-Stosowanie w systemach kontrolowanego uwalniania

Wprowadzanie leku do cyklodekstrynowych systemów kontrolowanego uwalniania CDDS

-K=k₁/k_f=[DCD]D_f]*[CD_f]

-Najważniejszy parametr wpływający na procesy inkubacji

-Asocjacja cząstek leku

-D_f+CD_f DCD

Metody prep. Cyklodekstrynowych CDDS

-Metoda roztworowa- w r-r otrzymuje się przez dodanie nadmiaru leku do wodnego roztworu cyklodekstranu. Otrzymana suspensja jest formowana przez kondycjonowani przez ok. 1 tyg. w odpowiedniej tem. następnie filtrowanie i odwirowanie . Formuje się przezroczysty r-r lek CD- lek kompleks

-Metoda ugniatani

-Metoda ko precypitacji, wspólwytrącania

Nanorurki z kopolimerów blokowych

-Poliizopren/poli z(cynamoiloetylometakrylan)Poli(tertbutyloakrylan) tworzy się cylindryczna micela z izoprenowym środkiem -> sieciowanie UV -> środek poliizoprenowy nie reaktywny na UV usuwany przez ozonolize-> pusta struktura rurowa polimeru akrylowego

-Właściwości antybiotyczne i antytumorowe

Elektrospinning- wytwarzanie włókien z polimeru biodegradowalnego wraz z substancją leczniczą w procesie elektrospiningu

METODY DOZOWANIA LEKÓW

Metoda transdermalna

- lek dozowany wnika przez skórę do układu krwionośnego

-systemy tradycyjne: maści, kremy, zawiesiny leków

-systemy nowoczesne: plastry z lekiem

-zalety systemów transdermalnych: efektywne, systematyczne dozowanie leku, wygodne w stosowaniu, łatwe przerywanie dozowania

A.Systemy transdermalne oparte na membranie o laminarnej powierzchni - stała szybkość uwalniania (szybkość limitowana dyfuzją poprzez membranę)

-powierzchniowa warstwa z PE (polietylen), PP (polipropylen), PET (politereftalan etylu)

-zbiornik leku: olej mineralny, poliizobutylen

-polimerowa membrana: PP, PVC, PAN (poliakrylonitryl)

-warstwa adhezyjna- ciśnieniowo-czuła

-warstwa ochronna odrywana przed założeniem

B.Monolityczne systemy transdermalne

-lek jest w postaci kryształków, powoli rozpuszcza się w rezerwuarze polimerowym- stałe stężenie substancji leczniczej

-rozpuszczalność leku w polimerowej matrycy kontroluje szybkość uwalniania leku

Niedogodności systemów transdermalnych

-epiderma hydrofilowa- niska przepuszczalność leków przez skórę

-główne drogi wnikania leku przez pory, mała powierzchnia porów, dlatego słabe wnikanie

-niska przepuszczalność leków przez skórę (martwy naskórek stratum corneum stanowi hydrofobową barierę 10-15um

-leki przyczepiające się do skóry- desorpcja jest wtedy etapem limitującym szybkość dozowania leku

-reakcje alergiczne na materiał systemu- warstwę adhezyjną

-zablokowanie niektórych normalnych procesów zachodzących w skórze

Metody polepszenia przenikania leku przez skórę

-oddziaływanie osłonowe tradycyjne- polepsza penetrację

-kremy woda/olej+lipidy (amfifile)

-jontoforeza (jonoforeza)- terapia jonami, metoda polegająca na wprowadzaniu jonów do organizmu przez skórę lub śluzówkę przy pomocy niewielkiego pola elektrycznego ok. 0,5A/cm² na skórę obok miejsca wnikania leku, co powoduje przyspieszenie dozowania transdermalnego leku (potrzebne odpowiednie urządzenie)

-nakłuwanie mikroigłami, aby pokonać martwą warstwę hydrofobową naskórka

-stosowanie ultradźwięków Macroflux: transdermalna technika wprowadziła cienkie tytanowe osłony z mikrona kłuciami, które przechodzą przez tk. Naskórka, powodują powstanie wygodnej drogi do administracji leku, nawet makrocząsteczek

Leki używane w syst. Transdermalnych: nikotyna skopolamina hormony

Zalety systemów transdermalnych

-redukcja efektu I przejścia- skokowy wzrost stężenia leku

-w miarę stabilne dozowanie leków

-nieinwazyjność

-małe efekty uboczne płynące z postaci leku

-w każdej chwili można zaprzestać stosowanie

Współczynnik przepuszczalności- podstawowy czynnik w uwalnianiu leków

Transport=przepływ P*A*(Cd-Cr) [mg/cm²/s]

Współczynnik przepuszczalności P=D*K/h [cm/s]

A-powierzchnia plastra

D-dyfuzyjność leku w membranie/skórze

K-współczynnik podziału

Cd-stężenie donorowe (plaster)/ donor-plaster

Cr-stężenie akceptorowe (skóra)/ receptor-skóra

h-grubość membrany

Wymagania dla leku w TDD

-dawka dzienna mniej niż 20mg/dobę

-T_0,5 mniej niż 10h

-Ciężar cząsteczkowy mniejszy niż 500Da

-Niska temperatura topnienia mniej niż 200^oC

-Zdolność przenikania przez skórę

-Rozpuszczalność w lipidach (współczynnik podziału logP 1-4)

-Profil toksykologiczny (nie może powodować stanów zapanych i uczuleń skóry)

Rodzaje TDD

-membranowy

-matrycowy: wielo lub jednopłaszczowe- wielo lub jednowarstwowe

Porównanie obu systemów

MATRYCOWY (lek w warstwie adhezyjnej)	MEMBRANOWY (LEK W REZERWUARZE)
Uproszczona konstrukcja plastra	Skomplikowana konstrukcja plastra
Skomplikowany model uwalniania	Uproszczony model uwalniania
Uwalnianie kontrolowane przez skórę	Uwalnianie kontrolowane przez membranę
Cienka konstrukcja	Wielowarstwowa konstrukcja
Możliwość dozowania niskich dawek	Możliwość dozowania większych dawek

Rozwój TDD

-stosowanie materiałów redukujących neg. reakcje skóry na stos. mat. konstrukcyj. plastra

-stosowanie materiałów zwiększających adhezyjność lecz bez odczynów zapalnych, umożliwiających oddychanie skóry w miejscu plastra

-dozowanie leków o dużych masach cząsteczkowych

-projektowanie plastrów o różnych profilach uwalniania, a także wielolekowe (kilka subst. leczniczych)

Koloidalne systemy administracji leku

-sferyczne cząstki polimerów lub lipidów z dyspergowanymi, zaadsorbowanymi, kowalencyjnie połączonymi lub zakapsułkowanymi substancjami terapeutycznymi

-przykłady: nanosfery (10um-1um), mikrosfery (1-500um), mikrokapsułki, liposomy, nanokapsułki, polimerosomy

Drogi dozowania

-doustna- uwalniany lek jest adsorbowany w jelitach

zalety: -akceptowana przez pacjentów metoda konwencjonalna dozowania leku

wady: -krótki czas działania leku

-możliwość interakcji z pokarmem- zmiana skuteczności

-wstrzyknięcie podskórne- fagocytoza dla cząstek mniejszych niż 10um, a większe niż 30um zbierają się w miejscu wstrzyknięcia

zalety: -wprowadzany lek z pominięciem układu pokarmowego

wady: -słaba migracja leku do miejsca działania

-możliwość powstania stanu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia

-podanie dożylne- regularna cyrkulacja dla cząstek mniejszych niż 4um, oddziaływanie z RES

zalety: -wprowadzany lek z pominięciem układu pokarmowego

wady: -krótki czas cyrkulacji, fagocytoza w wątrobie, płucach

Rodzaje: -nanosfery 10-1um; -mikrosfery 1-500um - lek jest zdyspergowany w matrycy lub opłaszczony na niej

Metody otrzymywania mikrosfer/nanosfer

Polimeryzacja emulsyjna z dyspergowanym lekiem

-środowisko reakcji wodne lub organiczne zależne od rodzaju polimeru i leku (lek hydrofilowy+woda, a polimer nierozpuszczalny w wodzie i odwrotnie)

-przykłady: poliakryloamid/przeciwciała szczepionek, biodegradowalny polialkilocyjanoakrylan/doksorubicyna, PMMA/przeciwciała szczepionek

Emulsyfikacja polimeru i leku

-gotowy polimer rozpuszcza się w lotnym rozpuszczalniku (chloroform, chlorekmetylenu, octanetylu)

-organiczny roztwór mieszamy z roztworem wodnym,dodajemy środek powierzchniowoczynny i stabilizator emulsji(PAV)-dla wytworzenia emulsji

-lek wprowadzamy do fazy organicznej jeśli jest lipofilny lub do fazy wodnej jeśli hydrofilowy

-nanocząsteczki otrzymujemy poprzez odparowanie rozpuszczalnika lub drogą precypitacji przez rozcieńczenie woda

-suszenie, sterylizacja, przechowywanie

-stosowane polimery PLA PLAGA PHB PCL Poliortoestry ( czułe na kwasowość układu)

Czynniki wpływające na szybkość uwalniania leków i szybkość degradacji mikro/nanosfer:

-ciężar cząsteczkowy polimeru

-krystaliczność/amorficznośc materiału polimerowego

-średnica cząsteczek

-możliwość wchłaniania wody ( pęcznienie, rozpuszczanie)

-temperatura zeszklenia polimeru-Tg

-wpływ pH środowiska na degradacje polimeru

Metody otrzymywania nanokapsułek/mikrokapsułek

Polikondensacja na granicy faz prowadząca do poliamidów

-dichlorek kwasowy + lek w fazie olejowej(organicznej)

NH2-R-NH2 + R+(COCl2) -> (ClCO)-R-CONH-R-NH2 + HCl

-diamina w fazie wodnej

-utworzenie emulsji

-monomer migruje do granicy faz olej/woda i polimeryzuje na drodze kondesacji zamykając lek

-trichlorki kwasowe i triaminy dodaje się aby uzyskać układ zsieciowany

Koacerwacja na granicy faz

-polimer A przeznaczony do enkapsulacji rozpuszczamy w fazie organicznej

-cząsteczki leku dodajemy do fazy organicznej( gdy lek jest nierozpuszczalny w fazie organicznej- powstaje suspensja leku)

-do suspensji dodajemy polimer B (ub inny nierozpuszczalnik) nierozpuszczalny w fazie z pierwszym co powoduje separacje faz

-polimer A ulega wytrąceniu na powierzchni cząsteczek leku formując kapsułkę

Koacerwacja złożona

-przygotowanie dwóch roztworów polielektrolitów o przeciwnych ładunkach A i B

-dodanie do jednego z nich leku - dyspersja leku w roztworze polielektrolitowym A

-zmieszanie roztworów A i B - kompleksowanie i wytrącanie cząsteczek polielektrolitów na cząsteczkach leku żelatyna(-)+guma arabska(+)

Wielopłaszczyznowe (wielowarstwowe) polielektrolity

-przygotowanie roztworów polielektrolitów A i B o przeciwnych ładunkach

-kompleksujemy na przemian polielektrolity:

A + B=AB AB+ A = ABA ABA+B=ABAB

-dodanie polilelktrolitu z lekiem => tworzy się wielopłaszczyznowa(multipłaszczyznowa) polielektrolitowa warstwa zawierająca cząsteczki leku

LIPOSOMY.POLIMEROSOMY- (stosujemy w nowotworach, mięsak Kaposiego itd.)

lek zamknięty w strefie podwójnej warstweilipidowej

metoda otrzymywania:

1.utworzenie emulsji o/w

-w warstwie wodnej - lek , w warstwie organicznej - lotnej rozpuszczalnik

*odparowanie rozpuszczalnika- cząsteczki lipidów ustawiają się wokół miceli wodnej, tworząc pęcherzyki

*SONIFIKACJA -konwersja do uporządkowanych lamelarnych struktur

*NANOFILTRACJA - w celu uzyskania kontrolowanej dystrybucji wymiaru otrzymywanych liposomów

Zalety: niska toksyczność, wysoka wydajność transfekcji, mogą przenikać przez błony komórkowe

Wady: niestabilność (niska stabilność mechaniczna, łatwa hydroliza fosfolipidów) -> otwarcie wiązań estrowych -> wymywanie leku, krótki czas cyrkulacji w wyniku Fagocytozy (nie zdobęda celu)

Metody wydłużania czasu cyrkulacji: zmniejszenie wymiarów, wzrost sztywności podwójnej, warstwy lipdowej, wprowadzenie amfifili

Niedogodności podczas formowania wpływ rozpuszczlanika, temperatury, sił mechanicznych Po wprowadzeniu do organizmu zmienne pH powoduje zmiany w strukturze podwojnej warstwy lipidowej

Podział:

MLV- wielolaminarne liposomy (wielowarstwowe 7-15warstw, powyzej 1,5um)

MVV-wielopęcherzykowe

OLV -kilkulaminarne

GUV - b.duże 1- laminarne (pow.1um)

LUV duże 1-maminarne (400-800um)

MUV średnie 1 -laminarne (200-400um)

SUV małe 1-laminarne (30-100um)

POLIMEROSOMY

Metody otrzymywania

-Thin Layer Evaporation Vesicles (TLE) odparowanie z cienkiej warstwy -multilaminarne pęcherzyki

-Reverse Phase Evaporation Vesicles(REVs)- odparowanie pecherzyków metodąodwróconej fazy-duże 1,oligo-,multilaminarne

-FAT-MLVs-mrożenie i topienie multilaminarnych pęcherzyków—odparowanie z cienkiej warstwy a nastepnie cykliczne mrożenie w ciekłym azocie i topienie w wodzie lub rozpuszczalniku hydrofobowym(T=40 C) przechowywanie w temp. Pokojowej do stabilizacji dwuwarstwy

-DRVs-dehydracja i rehydratacja pęcherzyków multilaminarnych otrzymywana w metodzie 1,2,3 - podaje się je liofilizacji, następnie rozprasza się w warstwie hydrofobowej (wodnej), powstaja pecherzyki oligo-i multilaminarne

-VET-metoda wytłaczania. Pecherzyki o podobnych wymiarach otrzymywane w wyniku wytłaczania pęcherzyków multilaminarnych przez membrane poliwęglanową o róznych wymiarach porów-od 50-400nm. Najczęściej 10 cykli wytłaczania (wystarcza do uzyskania homogenicznej formulacji w takim samym wymiarze pęcherzyków) -metoda napelniania przy pomocy gradientu pH-służy do napełniania pęcherzyków lekami zdolnymi do jonizacji. Oparta na tworzeniu pH gradientu miedzy wewn. Wodną fazą a zewnetrznym Srodowiskiem hydrofobowym.

NANO/MIKROKAPSUŁKI - lek lub dyspersja leku w matrycy

polikondensacja na granicy faz

koacerwacja na granicy faz

koacerwacja złożona

wielowarstwowe elektrolity

Liofilizacja jest bardzo dobrym sposobem na usunięcie małych zanieczyszczeń

VET - są to multilaminarne polimerosomy

SYSTEMY UWALNIANIA LEKÓW SAMOSTERUJĄCE

*kombinacja biosensorów i systemów kontroli uwalniania leków

*zrewolucjonizowanie administracji leków poprzez umożliwienie terapii zindywidualizowanej

*ciągły pomiar parametrów stężenia i korekta do optymalnych warunków

*natychmiastowa odpowiedź i dozowanie przy użyciu odpowiednich systemów pomiarowych i dozowniczych

*daje pacjentom komfort i brak konieczności ciągłych pomiarów parametrów stężeń leków

Pompy insulinowe rezerwuar insuliny (podobny do zbiornika strzykawki), mała bateria jako zasilacz pompy, chip komputerowy jako system kontroli, zestaw infuzyjny - cienka plastikowa rurka do dozowania insuliny do ciała, terapia pompowa: stała bazowa szybkość dozowania i bolus insulinowy, kombinacja z sensorami glukozowymi,

ZALETY programowane kontrolowanie uwalniania mikroczipami, bardziej elastyczne i mniej uciążliwe, zredukowane ryzyko skutków ubocznych,

WADY dozowanie nie odbywa się automatycznie, użytkownik musi decydować o dawce, rezultat obliczonej dawki nie jest zawsze prawidłowy, sensory i kontrolowane systemy uwalniania leków nie są ze sobą powiązane,

System idealny:

*bardzo czuły, szybki pomiar obecności lub stężenia substancji, hormonu, leku, którego stężeniem musimy sterować

*natychmiastowa odpowiedź układu

*detekcja i uwalnianie in vivo

*mały, biokompatybilny, łatwy w użyciu, dokładny, łatwy w produkcji

Rodzaje dozowania leków:

samoregulujące:

systemy zamkniętej pętli closed loop system - mierzące i uwalniające systemy sprzężone

smart polymery

glukozoczułe insulinowe molekularne systemy uwalniania

BIOSENSORY (np. Glucowatch-zaprzestano produkcji bo duzy koszt)

*biographer: nieinwazyjny, wygląda jak zegarek, mierzy poziom glukozy cały czas

*nieinwazyjnie automatycznie wykonuje pomiar co 10 minut aż do 13 h

*pomiary przechowywane są w pamięci

Zasada pracy Glucowatch na zasadzie odwrotnej jontoforezy, nisko prądowe impulsy elektryczne wyciągają glukozę przez skórę, glukoza jest gromadzona w dwóch żelowych dyskach kolektorowych w autosensorze, elektrody w autosensorze mierzą poziom glukozy,

Mechanizm działania - szlak enzymatyczny

*oksydaza glukozowa katalizuje utlenianie glukozy w hydrożelu

*nadtlenek wodoru reaguje na platynowej elektrodzie dostarczając elektrony

*wielkość prądu jest proporcjonalna do poziomu glukozy

Czynniki sterujące uwalnianiem substancji: skład roztworu osmotycznego, gęstość i grubość półprzepuszczalnej membrany, powierzchnia,

SMART POLIMERY

*oddziaływanie antygen-przeciwciało decyduje o uwalnianiu substancji

*gdy następuje łączenie się antygenu z przeciwciałem następuje pęcznienie globulki hydrożelowej (hydrożel - poliakrylamid)

*można uzyskać odwracalne zmiany pęcznienia , zwiększanie i zanikanie pęcznienia, co pozwala na czasowe uwalnianie

*pęcznienie globulki ułatwia wychodzenie leku

*antygenowo czułe przenikanie(model-lek proteinowy-Hb przenika przez membranę hydrożelową)

SYSTEMY ZAMKNIĘTEJ PĘTLI (closed bop system) mierzące i uwalniające systemy sprzężone, systemy terapeutyczne-> membrana kompatybilna, syntetyczna membrana biosensoryczna

GLUKOZOCZUŁE INSULINOWE MOLEKULARNE SYSTEMY UWALNIANIA

Są to molekularne systemy do uwalniania insuliny w odpowiedzi na stężenie glukozy.

1. Chemiczne zawory zsyntetyzowane przez immobilizację oksydazy glukozowej na zsieciowanej membranie polikwasu akrylowego

*na porowatej membranie poliwęglanowej sieciowano polikwas akrylowy

*przy wysokim pH łańcuchy polimeru ekspandują zamykając pory, przy niskim pH łąncuchy kurczą się otwierając pory

*wzrost szybkości uwalniania insuliny ze wzrostem stężenia glukozy

WADY zbyt mała czułość systemu (zbyt wolna odpowiedź układu na zmianę stężenia glukozy)

zbyt wolna dufuzja insuliny przez pory membrany

wolne uwalnianie insuliny mimo braku glukozy

2.Membranowe urządzenia wykonane przez immobilizację insuliny poprzez łączniki disiarczkowe z kombinacją oksydazy glukozowej i reakcji redoks (utl./red.)

*wykorzystują kofaktory enzymatyczne

*wykorzystują reakcje redoks

*oksydoreduktazy katalizują przeniesienie równoważników redukcyjnych między dwoma układami redoks. Termin równoważnik redukcyjny określa kombinację elektronów i protonów które pojawiają się w procesie redoks. Zachodzą we wszystkich przedziałach subkomórkowych

*GDH - dehydrogenaza glukozowa - blisko powierzchni ma aktywne miejsce transmisji wygenerowanego elektronu do kofaktorów enzymatycznych NAD i FAD

*układ złożony z insuliny immobilizowanej na nierozpuszczalnej membranie polimerowej poprzez wiązania disiarczkowe i GDH

*gdy cząsteczka glukozy pojawia się w roztworze GDH utlenia glukozę i generuje elektrony. Elektrony redukują wiązania disiarczkowe i uwalniają cząsteczkę insuliny z membrany

*w typie A na mebranie immobilizowane są FAD i NAD bez GDH

*w typie B na membranie immobilizowane są FAD, NAD, GDH. GDH zapewnia czulsze uwalnianie insuliny przy niskich stężeniach glukozy

*procesy Osydo-redukcyjne w komórkach zachodzą we wszystkich przestrzeniach subkomórkowych(cytozolu, wewnętrznej błonie mitochondrialnej, w błonie tylakoidów, błonie siateczki śródplazmatycznej, błonie jądrowej i przestrzeni międzykółkowej)

3.Enzymatyczne urządzenia wykonane przez sprzężenie oksydazy glukozowej i insuliny łącznikami disiarczkowymi (systemy enzymatyczne)

*insulina połączona jest z enzymem GOD - oksydaza glukozowa

*mamy insulinę, w środowisku kwaśnym blokujemy grupę COOH, następnie przy pomocy estru DTNB blokujemy grupę NH₂ tworząc wiązanie amidowe, do tego wiązania przyłączamy GOD. Otrzymujemy układ enzym - insulina. Redukując disiarczek uwalniamy insulinę. - schemat syntezy hybrydowy systemów enzymatycznych

Hybrydowe systemy enzymatyczne

*insulina natychmiast się uwalnia z w/w systemu po podaniu wodnego roztworu glukozy

*uwalnianie insuliny może być sterowane konstrukcja hybrydy insulina/GOD (różny stosunek składu insulina/GOD hybrydy - różny czas uwalniania insuliny)

Komercyjne przykłady

W leczeniu nowotworów:

decapeptyl - jeden z pierwszych produkowanych kontrolujących uwalnianie leków, składa się z polimeru, w którym substancja czynną jest tryporelina, lek zawiera PLGA (50:50), podawany jest domięśniowo w postaci mikrokapsułek, stosowany jest w raku prostaty i endometriozie.

Lupron Depot - uwalnia leuprorelinę przez okres 1 miesiąca, stosowany w postaci iniekcji, zawiera kopolimer glikolidu z D,L - laktydem (30:70)

Telstar Depot - podawany domięśniowo, w postaci mikrogranulek z PLGA zawierających tryporelinę, lek jest uwalniany przez miesiąc, stosowany w raku prostaty

Prostap 3 - zbudowany z PLGA, uwalnia leuprorelinę przez 3 miesiące

Eligard - matryca polimerowa in situ z PLGA (75:25), zapewnia dawkę leuproreliny 7,5 mg, 22,5 mg i 30 mg w ciągu 91 dni

Zoladex - biodegradowalny implant o średnicy 1mm i długości 1 cm, zawierający goserelinę - analog naturalnie występującej gonadotropiny w kopolimerze D,L - laktyd/glikolid (50:50). Podawany podskórnie w ścianę brzucha raz na 28 dni. Stosowany w raku prostaty i endometriozie.

Leki hormonalne transport:

Capronor - implant do podawania hormonów sterydowych, kapsułki z ε - kaprolaktonu, uwalniają lewonorgestrel w stałej dawce 33 μg/24 h

Nutropin Depot - zbudowany z PLGA, zawiera hormon wzrostu, podawany w postaci iniekcji

Ascentra - mikrosfery z kopolimeru PLGA z PEG, zawiera somatotropinę, lek uwalnian jest przez 2 tyg.

Somatuline - mikrosfery z PLGA, zawiera lanreotyd (synt analog somatostatyny) hamuje uwalnianie hormonu wzrostu przez 2 tyg.

Sandostatin LAR - mikrosfery z PLGA dostarczające oktreotyd (syntetyczny analog somatostatyny)1 mies

Parlodel LAR - długoterminowe uwalnianie bromokryptyny, występuje w postaci mikrosfer z PLGA. Wskazany jest w gruczolaku przysadki produkującym prolaktynę (prolaktynoma), wybranych przypadkach akromegalii, zaburzeniach cyklu miesiączkowego, bezpłodności u kobiet, hiperprolaktynemii.

Atrigel - in situ implant system

Termoczuły roztwór polimeru degradowalnego zawierający lek. Po wstrzyknięciu żeluje powoli uwalniając substancje leczniczą.

-polyhydroksyacids, polyanhydrides, polyorthoesteres, polyesteramids rozpuszczalnik N-metylo-2-pirolidon(NMP)- najczęściej, kopolimer laktydy z glikolidem, rozpuszczalnik np. polietylenoglikol

Badania kliniczne nowych polimerowych systemów kontrolowanego uwalniania leków opartych na bioresorbowalnych polimerach.

leki antynowotworowe-nowe systemy oparte na bioresorbowalnych poliestrach

*mikrosfery z PLGA, zawierają goserelinę lub leuprolidynę stosowane w raku prostaty

*implantowane systemy z PLA zawierają chlorek lomustyny, stosowany w leczeniu glejaka

*formuły otrzymywane z PLGA z nafareliną, podawane i.m., raz na miesiąc lub 2 miesiące

*podawane bezpośrednio do guza implantowane matryce z PLA zawierające 5-fluorouracyl, który uwalnia się po okresie 1 miesiąca

*mikrosfery z cisplatyną z PLA

*Matryce z PLA - CL zawierajace doksorubicynę, w postaci mikrosfer

*Mikrosfery z PLA zawierające doksorubicynę

Leczenie jaskry

*Mikrosfery z PLA i PLGA w celu przedłużenia działania 5-fluorouracylu i mitomycyny C

Transport antybiotyków

*Administrowane miejscowo w okolice rany zainfekowanej przez Streptococcus pyrogenes i Staphylococcus aureus mikrosfery 68/32 poli D,L - laktyd-ko-glikolid z ampicyliną, działa 7 dni

*Matryce wykonane z PLA zawierające ampicylinę, stosowane w zapaleniu ucha.

Metody fizyczne wprowadzania leku do polimerowych systemów kontrolowanego uwalniania leku:

Metoda Wurster'a

Koacerwacja

Spray drying (lub precypitacja)

Coextrusion (extrusion - wyrzut)

Self - assembly methods - samoorganizowanie, samomontowanie

Metoda Wurster'a

*polega na pokryciu polimerem cząstek leku z utworzonego rdzenia zawierającego farmaceutyk

*polimerowa powłoka jest nakładana przez rozpylenie (spraying) podczas gdy rdzeń zawierający lek (stały lub ciekły) jest rozpylony i recyrkuluje w strumieniu gazu.

Precypitacja cieczy w warunkach superkrytycznych, metoda SCF

Koekstruzja - otrzymuje się koncentryczne cylindry zawierające lek w rdzeniu w wyniku działania strumienia gazu obojetnego lub powietrza, wibracji elektrostatycznych lub mechanicznych.

Stomatologia - ATRISORB

*stosowany przy zaniku dziąseł i ich chorobach, w parodontozie

*bioabsorbowalny

*eliminacja powtórnej operacji

*strukturalna integralność przez 6 miesięcy

*całkowita bioresorpcja do 9-12 miesięcy

*zawiera 4% doksacyklinę uwalniana przez 7 dni

Stenty:

1.metaliczne powlekane bioresorbowalnym polimerem z lekiem immunosupresyjnym

paklitaksel takrolimus sirolimus

2.obecnie są 2 rodzaje drug-eluting stentów

Cordis CYPHER-sirolimus-eluting stent, Boston Scientific TAXUS - paclitaksel -eluting stent - są zaaprobowane przez PDA do sprzedaży w usa

Przyszłość Bioresorbowalne stenty uwalniające leki Bioresorbowalne metaliczne stenty

Biotronic - opracował metaliczne bioresorbowalne stenty z stopów magnezu z pimekrolimusem

ASM - stenty magnezowe

Projektowanie nowej klasy stentów DES

*trwałe niedeformujące się rezerwuary z lekiem

*całkowicie bioresorbowalne platformy stentowe

*programowalne, kontrolowane uwalnianie leku

*całkowicie bioresorbowalny polimer z minimalną powierzchnią tkanka/polimer

*pojedyncze lub wielokrotne uwalnianie z niezależną kinetyką.

Reloding Drug Eluting Coatings

-opłaszczony polimer-lek związany z nanomagnetycznymi cząstkami transpolowymi- cząstki przyciąga pole magnetyczne

Powierzchniowa elucja sterowana

-lek związany z NMP - przykładamy kontrolowane pole magnetyczne w kierunku przeciwnym- cząstki „uciekają” z polimeru. Jak damy różne cząstki np. A i B to w zależności od pola uwalniają się raz A, raz B

TNT-Targeled nanoterapeutics- system atakujący raka 3stopniowo

-pacjent otrzymuje prostą infuzję z trylionem biocząstek magnetycznych nanosfer powiązanych z przeciwciałami przeciw nowotworowi

-układ krwionośny migruje biocząstki w okolice nowotworów

-włączone pole magnetyczne w obszarze nowotworu; następuje koncentracja magnetycznych cząstek

Inne opcje celowanych laków

-bezpośrednia iniekcja do nowotworu

-opłaszczenie NMP przeciwciała specyficznym dla nowotworu

-modulacja pola aby uwolnić lek

Systemy kontrolowanego uwalniania leków

Czynniki brane pod uwagę przy projektowaniu systemów kontrol. UW. leków

-Droga administracji leków

-Zamierzony czas uwalniania

-Biokompatybilnośc

-Mechanizmy uwalniania leków

-Rodzaj nośnika leków w systemie dozowania

-Zdolność do „dąż do celu”

-Właściwości fizykochemiczne leku

Zalety kontrolowanego uwalniania leków

-Utrzymywanie odpowiedniego poziomu stężenia leku w osoczy w zakresie wymagań terapeutycznych

-Eliminacja lub redukcja działań niepożądanych i ubocznych

-Administracja leków z krótkim czasem półtrwania In vivo = przedłużenie działania

-Stałe dozowanie małych ilości leku jest mniej uciążliwe i bolesne niż podawanie większych dawek

-Większy komfort

-Oszczędności

Rodzaje syty. Kontr. Uwal. Leków

1.lokalne systemy uw. - wprowadzenie bezpośrednio do tkanki zamierzonej

2.systemy dążące do celu

3.stałe uwalnianie leku

4.modulowane uwalnianie leku

5.sterowane systemy kontroli uwalniania

-modulowane

-zatrzymywane

6.implantacyjne systemy

-stałe dozowanie

-manipulowanie dozowaniem np.pulsacyjne

Rodzaje systemów kontrolowanego uwalniania

1.Dozowanie leku kontrolowane dyfuzyjnie

-Monolityczne systemy

-S. kontrolowane przez membranę

-S. oparte na ciśnieniu osmotycznym

-S. kontrolowane przez pęcznienie

2.Dozowanie leku kontrolowane chemicznie

-Erozja matrycy zawierającej lek

-S. kontrolowania erozyjno-dyfuzyjny

-Lek połączony kowalencyjnie z polimerem (konjugat lek-polimer)

-Desorpcja zadsorbowanego leku

3.Elektroniczne, zewnętrzne syst.uw.leku

Dyfuzyjne dozowanie leku

Monolityczne systemy - lek jest uwalniany przez dyfuzje, V zależy od C

Jak kontrolować uwalnianie? Wybór matrycy: gładkie lub gąbczaste

Gdy C< niż C_s rozpuszczania w matrycy obliczamy uwalnianie z równania dyfuzji Ficka

I=-D*(dc/dk)

- szybka dyfuzja leku

- zmienne stężenie leku

Gdy C > C_s rozp. L;eku w matrycy polimerowejlimituje szybkość uwalniania leku

System kontrolowany membraną - uwalnianie jest kontrolowane przez półprzepuszczalną membranę

- szybkość uwalniania jest limitowana przez membranę

- stałe uwalnianie leku z układu - podlega prawy Ficka

Porowate - dyfuzja leku przez pory membrany

Nieporowate - dyf. Leku przez spęczniałą polimerową matrycę

systemy op. o cisnieniu osmotycznym Cisn osmotyczne jest wzmacniane przez migracje H20 przez membrane polprzezroczysta do pompy osmotycznej i wzmacnia uwalnianie leku przez szczeline np implant DUROS 4 mm * 45 mm

Czynniki sterujace : sklad roztworu osmotycznego, gestosc i grubosc membrany, powierzcnia tloka, objetosc rezerwuaru z lekiem,

Szybkosc uwalniania jest kontrolowana przez wybor roztworu do pompy osmotycznej

Systemy kontrolowane chemicznie 

a) monolityczne erodujace systemy:  plytka  cylinder sfera

Lek jest wprowadzany do polimerowej matrycy biodegradujacej lub ulegajacej rozpuszczaniu.

Systemy ulegajace powolnej erozji :

- z polibezwodnikow

- poliortoestry

b) systemy ulegajace erozji w masie

- jednolita hydroliza polimerowej matrycy

- szybkosc uwalniania leku zalezy od szybkosci hydrolizy i od szybkosci dyfuzji leku

- dyfuzyjnosc leku limitowana 

c) systemy uwalniajace pulsacyjnie

Mieszanina erodujacych czastek z roznymi szybkosciami degradacji

- "one shot" szczepionki : tezec, blonica, zoltaczka typu B - gronkowiec enterotoksyna typu B

Jak mozemy ..... rozne szybkosci degradacji systemow kontrolowanego uwalniania?

- zmiana struktury lancuchow w tym samym kopolimerze

- rozne skladniki kopolimerow, rozny sklad jednostek komonomerycznach w lancuchu np. PLAGA

- zmiana geometrii tego samego materialu polimerowego

- PLAGA - matryca, mikrosfera, srednica

Systemy regulowane 

- samoregulacja systemow uwalniania (insulina - glukoza) w srodowisku in vivo

- przyklad : sterowanie uwalniania insuliny przez oksydaze glukozowa

- powst - COOH powoduje wzmozenie kwasnej hydrolizy matrycy lub

rozpuszczanie matrycy w ktorej jest enzym

koniugaty polimer - lek

powiazany wiazaniem kowalencyjnym/jonowym polimerem, wiazanie in vivo latwo ulega zerwaniu uwalniajac

nie zmienna czesc leku

Cel syntezy konjugatow:

1. zwiekszenie odpornosci na proteolize

2. redukcja indukowana odpowiedzia immunologiczna wprowadzana do organizmu proteiny

3. zwiekszenie zywotnosci leku

4. zwiekszenie rozpuszczalnosci w roztworach wodnych lekow hydrofobowych

5. zmniejszenie toksycznosci leku

- dendrymeryczne koniugaty - sekwencyjnie syntetyzowane hiperrozgalezienia makroczasteczek

- mozna je stosowac do uwalniania kaskadowego 

---