GENETYCZNE PODSTAWY CHORÓB NOWOTWOROWYCH
1. Proces transformacji nowotworowej( karcinogenezy):
genetycznie uwarunkowany
wieloczynnikowy
wielostopniowy
2. Nowotwory:
5-10% dziedziczne (dziedziczenie Mendelowskie- mutacje pojedynczych genów, pierwsza mutacja w gametach rodzica i jest obecna we wszystkich komórkach organizmu = konstytutywna, dośc niska średnia wieku wystapienia nowotworu, zmiany obustronne i wieloogniskowe, określony typ nowotworu,)
15% rodzinne (najprawdopodobniej wieloczynnikowy, nie prosty tor dziedziczenia, akumulacja )
~75% sporadyczne (spontaniczne, występujące przypadkowo, brak wystepowania w rodzinie, dość poźno, najczęściej jednostronne, jednoogniskowe)
3. Komórka nowotworowa:
nieśmiertelna ( fenomen Hayflicka 50-60 cykli podziałowych) - przełamanie fenomenu na skutek aktywności telomerazy, która wydłuża telomery
brak hamownia kontaktowego (reakcji komórek na bezpośrednie zetknięcie się ze sobą błonami; normalnie podczas kontaktu komórek dochodzi do zahamowania ich podziału; komórki zaczynają się różnicować) - proliferacja nowotworu nie podlega hamowaniu
utrata kontroli nad cyklem komórkowym, zaburzenia apoptozy(powielanie uszkodzonego DNA gromadzenie mutacji)
utrata adhezyjności (integryny, receptory laminin, kadheryny) przerzuty nowotworowe
zaburzenie różnicowania
4.Zmiany
wrodzone ~ nie każda wada wrodzona jest genetyczna lub dziedziczna
genetyczne~ nie każda wada genetyczna jest wrodzona lub dziedziczna
dziedziczne~ KAŻDA zmiana dziedziczna jest zmianą genetyczną
5. Zmiany genetyczne:
aberracje chromosomowe (liczbowe, strukturalne)
mutacje genów
zmiany epigenetyczne ( np.zaburzenia metyzacji promotora)
utrzymanie długości telomerów (wzrost aktywności telomerazy)
Zjawisko niestabilności genetycznej
→ zachodzi kumulacja zmian, czyli powstawanie coraz to nowych mutacji
→ powoduje dużą heterogenność
Geny tzw. małego efektu - kodują białka biorące udział w naprawie DNA, kierują indywidualną podatnością organizmu na zmiany nowotworowe
Geny tzw. dużego efektu - wywołują zmiany nowotworowe, które pojawiają się w wyniku kumulacji wadliwych genów w komórce
W procesie transformacji nowotworowej - kumulacja licznych zmian inf. genetycznej:
-nagromadzenie mutacji w genach podstawowych dla rozwoju nowotworu (protoonkogenach, genach supresorowych i mutatorowych)
-zmiany epigenetyczne w genach kodujących białkach odp. za wzrost,różnicowanie lub regulujących ich aktywność
Konieczne do transformacji nowotworowej jest wystąpienie od 3-6 niezależnych od siebie mutacji .
Zmiana w komórkach somatycznych dotyczy tylko tej linii komórek, które się wywodzą z komórki zmienionej.
W guzach litych występuje 1-3 dominujących klonów proliferacyjnych, inne to komórki ze zmianami wtórnymi, których jest mniej.
5. Etapy Transformacji nowotworowej:
INICJACJA
- pierwsza, nieodwracalna, genetyczna i krytyczna mutacja
- zmiana zapoczątkowująca proces transformacji nowotworowej(krytyczna),
- zawsze ta zmiana informacji genetycznej jest nieodwracalna
- jest przekazywana do nastepnych generacji komórkowych (utrwalona w linii komórkowej)
- komórki tego klonu cechują się podwyższoną wrażliwością na czynniki mutagenne i mitogenne (są podatne na działanie promotorów i odpowiadającego na nie powieleniem)
- pierwsza inicjatorowa mutacja nie jest wystarczajaca do rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej
PROMOCJA
- proliferacja komórek klonu obarczonych mutacją inicjatorową
- etap wywołany przez określone substancje
- etap przyspieszonego formowania guza.
- ten proces trwa długo (może trwać do 40 lat, w komórkach krwi do 7 lat),
- dochodzi do zwiekszenia ryzyka progresji zmiany ładodnej w zmianę złośliwą
- warunkuje powstanie zmian przednowotworowych
- etap odwracalny, często przy interwencji chirurgicznej.
PROGRESJA
- kumulacja kolejnych mutacji w komórkach guza,
- nabycie przez komórki cech nowotworu (nieograniczony wzrost, podział, nieśmiertelność, zaburzenia różnicowania, brak hamowania kontaktowego i inne).
- pierwotnie łagodna zmiana transformuje do złośliwej.
Komórka → zmiana genetyczna → apoptoza
→ reperacja
→ tkwi w tkance prawidłowej→ (łagodna dysplazja) → proliferacja
→ poważna dysplazja → guz inwazyjny słabo zróżnicowany
Niektórzy autorzy wyodrębniają proliferację komórek, jako oddzielne stadium. Wydaje się jednak, że proliferacja, która jest jedną z podstawowych cech biologicznych komórek nowotworowych i zachodzi na wszystkich etapach procesu transformacji, powinna być traktowana jako kluczowa cecha biologiczna, niezbędna dla zmiany ewolucji (ryc.3).
|
|
Inicjacja |
|
Promocja |
|
Progresja |
|
|
||
|
|
↓ |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
naprawa DNA |
|
Guz łagodny |
|
Guz złośliwy |
|
Przerzuty |
||
|
|
lub |
|
|
PROLIFERACJA |
|
|
|||
|
|
apoptoza |
|
|
|
|
|
|
|
|
Ryc.3. Schemat wielostopniowego procesu transformacji nowotworowej.
6. Geny zaangażowane w proces nowotworzenia:
Protoonkogeny (onkogeny - stymulują proliferację komórek)
Geny supresorowe nowotworów („stróże”-zatrzymują podzial komórki przy wykryciu zmian)
Geny mutatorowe ( naprawa DNA, usuwają źle sparowane zasady w sekwencjach powtórzonych w genomie)
Inne (np. geny naprawy DNA, enzymy metabolizujące chemiczne związki rakotwórcze)
ONKOGENY (znanych ok. 200)
tak zwane geny nowotworowe
są obecne we wszystkich komórkach organizmu w formie nieaktywnej, jako protoonkogeny lub c-onkogeny.
sekwencje DNA, które nie uległy zmianą ewolucyjnym (takie same sekwencje znaleziono w wirusach, jaki i w komórkach organizmów wyższych, w tym u człowieka).
są aktywne u człowieka w okresie embriogenez w życiu płodowym, a następnie ulegają inaktywacji (wyciszenieu)
do dzisiaj nie zostały poznane mechanizmy zapoczątkowujące inaktywację protoonkogenów po okresie embriogenezy, ani mechanizmy biologiczne tej inaktywacji.
kodują białka odpowiedzialne za proces proliferacji i różnicowania komórek:
Czynniki wzrostowe
- HST (czynnik wzrostu fibroblastów) → rak żołądka
- SIS (podjednostka czynnika wzrostu z płytek) → glioma
Receptory czynników wzrostowych
- PDGF (Platelet Derived Growth Factor) → rak mózgu i piersi
- erb-B (receptor for epidermal growth factor) →rak mózgu i piersi
- erb-B2 (receptor for growth factor) → rak piersi, ślinianek i macicy
- RET (receptor kinazy tyrozynowej) → nowotwór tarczycy
Wewnątrzkomórkowe czynniki przekształcające sygnały
- H-RAS (GTPaza) → rak okrężnicy, płuc, grasicy
- K-RAS (GTPaza) → czerniak, rak tarczycy, jelita grubego, AML
- Abl (kinaza białkowa) → PML, ALL
Czynniki transkrypcyjne
- c-myc (aktywuje transkrypcje)→ białaczki, rak piersi, brzucha, płuc
- N-myc (białko wiążące DNA) →nerwiak, rak mózgu, rak płuc
- L-myc (białko wiążące DNA) →rak płuc
- c-jun →rak
Białka kontrolujące proces replikacji DNA
- Bcl-2 (bialko blokujące smierć komórki) → chłoniak
- Bcl-1 (cyklina D1, stymulująca cykl komórkowy) → rak piersi, szyji, głowy
- MDM2 (antagonista p53) → mięsaki
jeśli dojdzie do mutacji aktywującej protoonkogen w komórkach po zakończeniu embriogenezy, może on stac się okogenami, którego nieustannie aktywny produkt może doprowadzić do niekontrolowanego wzrostu i różnicowania się komóki
mutacja taka może być zmianą pierwotną lub jedną z wielu mutacji biorących udział w transformacji nowotworowej.
Aktywacja protoonkogenów:
Mutacje punktowe np. białka Ras( H-RAS, K-RAS, N-RAS)
Translokacje chromosomowe np. c-abl/BCR
Amplifikacja np. myc (N-MYC, L-MYC) →zwielokrotnienie liczny kopii genu i jego produktów białkowych
protoonkogeny funkcjonują na poziomie komórki jako geny dominujące
pojedyncza kopia zmutowanego allelu wystarcza do napędzenia nadprodukcji produktu białkowego
jednak na poziomie organizmu funkcjonują jako geny recesywne
mutacja pojedynczego genu nie prowadzi do transformacji nowotworowej
często spotykane w nowotworach sporadycznych (mutacje somatyczne)
bardzo rzadko ulegają mutacji w liniach zarodkowych , aby spowodować zespoły nowotworów dziedzicznych
GENY SUPRESOROWE („strażnicy genomu”) - znanych ok. 20
zwane potocznie genami „anty-nowotworowymi”
spełniają funkcje kontrolujące proces różnicowania i proliferacji komórkowej
uczestniczą w szlakach regulujących cykl komórkowy
dzięki działaniu tej grupy genów dochodzi do zwolnienia lub nawet zahamowania cyklu komórkowego komórek obarczonych mutacją, co pozwala na usunięcie zmiany przez systemy naprawcze komórek.
jeśli uszkodzenie materiału genetycznego jest zbyt duże nie może zostać usunięte - geny supresorowe odgrywają ważna rolę w apoptozie - kontrolwanej śmierci komórki zwanej czasem „samobójczą śmiercią komórki”
kodują białka różniąc się lokalizacją komórkową i funkcją :
Czynniki transkrypcyjne
- p53 (indukuje zatrzymania cyklu lub apoptoze) → zespół Li-Fraumeni
- APC (interakcje z β-kateniną) → rodzinna polipowatość gruczolakowata
- WT1 (czynnik tpu palca cynkowego) → guz Wilmsa (nerczak płodowy)
- VHL (reguluje elongację procesu transkrypcji) → choroba von Hippla-Lindaua (rak nerki)
Inhibitory kinaz cyklinozależnych
- NF1 (zmniejsza aktywność bialka ras) → nerwiakowłókniakowatość typu 1(rak
mózgu, nerwow, bialaczka)
- RB1 ( hamuje cykl komórkowy, łaczy się z E2F) →siatkówczak, osteosarcoma
- p16 (inhibitor CDK) →czerniak rodzinny
Aktywatory GTPazy
Czynniki biorące udział w połączeniach między białkami szkieletu komórki a błonami komórkowymi
- NF2 (połaczanie) → nerwiakowłókniakowatość typu 2 ,rak mózgu i nerwów
Czynniki biorące udział w naprawie uszkodzonego DNA
- BRCA1 (interakcja z białkiem naprawczym) →rodzinny rak piersi/jajnika
- BRCA2 (interakcja z białkiem naprawczym) →rodzinny rak piersi
utrata aktywności genów supresorowych odgrywa bardzo ważną rolę w procesie transformacji nowotworowej
Inaktywacja supresorów:
Delecja - podstawowy mechanizm
Mutacje punktowe
Zablokowanie aktywnego genu aktywnym białkiem wirusa
Epigenetyczne metody np. metylacja promotora
Teoria dwóch uderzeń
postawiona na podstawie badań epidemiologicznych
komórka może zainicjować proces nowotworowy, tylko gdy zawiera 2 uszkodzone allele
osoba dziedziczącą 1 zmutowany gen supresorowy potrzebuje tylko 1 dodatkowego uderzenia genetycznego , aby rozwinął się klon nowotworowy
geny supresorowe funkcjonują na poziomie komórki jako geny recesywne,
komórki heterozygotyczne nie zmieniają się w nowotworowe
utrata funkcji obu kopii genu supresorowego prowadzi do niekontrolowanej proloferacji
natomiast na poziomie organizmu zachowują się jak geny dominujące.
choroba wystepuje zwykle u heterozygot
jeśli mutacja wystapi w linii komórek rozrodczych to prowadzi do przekazania silnej predyspozycji do powstania nowotworu w sposób dominujący (tzw. pierwsze uderzenie) z 80% ryzykiem rozwoju nowotworu
często spotykane w nowotworach dziedzicznych ale także sporadycznych
bardzo często ulegają mutacji w liniach zarodkowych , aby spowodować zespoły nowotworów dziedzicznych
„gatekeepers” - stróże genomu
- hamują proliferację komórkową i/lub pobudzaja śmierć komórki w procesie apoptozy
- w punktach kontrolnych cyklu komórkowego,
- charakterystyczne dla danej tkanki (specyficzne tkankowo)
- ich inaktywacja predestynuje do rozwoju określonego typu nowotworu
- mutacje w tych genach prowadzą do rozwoju zarówno postaci dziedzicznych jak i sporadycznych nowotworów
„caretakers” - opiekunowie genomu,
- aktywują białka odpowiedzialne za naprawę DNA
- ich inaktywacja nie prowadzi w bezpośrednio do transformacji nowotworowej, ale jest przyczyną niestabilności genetycznej powodującej znaczne zwiększenie poziomu nowych mutacji
Zespoły zwiekszonej podatności na nowotwory dziedziczone autosomalnie recesywnie:
Xeroderma pigmentosum
Zespół Cockaynea
Ataksja telangiectasia
Zespól Blooma
Anemia Fanconiego
sorowy |
||
|
||
Protoonkogen komórkowy |
mutacja `mutacja
inaktywacja aktywująca
infekcja
i wbudowanie do DNA komórki
Onkogen wirusowy |
Ryc.4. Schemat zmiany aktywności protoonkogenów i genów supresorowych prowadzących do transformacji nowotworowej.
GENY MUTATOROWE = GENY MMR(ang. Mismatch Repair System)
kodują białka, biorące udział w naprawie DNA, które rozpoznają błędnie dobrane zasady, wycinają je i wymieniają na właściwe nukleotydy.
ten system naprawy DNA został nazwany systemem usuwania błędnie sparowanych zasad (MMR).
do tej pory zostało rozpoznanych kilka genów :
MLH1 3p31;
MSH2 2p21-22;
MSH6 2p16;
PMS2 7p22;
PMS1 2q31-33;
MLH3 14q24.3
mutacje mają charakter inaktywujący w genach MMR, powodują utratę lub obniżenie sprawności naprawy błędów powstałych w procesie replikacji DNA.
w efekcie mutacje zachodzą od 100 do 1000 razy częściej niż w komórkach prawidłowych i dotyczą różnych genów, również krytycznych dla transfomacji nowotworowej.
zjawisko to jest określane jako niestabilność mikrosatelitarna (ang. Microsatellite Instability; MSI
wyróżniamy 2 grupy nowotworów, które wykazują podwyższoną częstość występowania MSI:
Grupa pierwsza - warunkująca autosomalne recesywną predyspozycję do rozwoju nowotworu, głównie skóry i hematologicznych
Grupa druga - mutacje w genach odpowiedzialnych za naprawę źle sparowanych zasad np. dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego
AUTOSOMALNE, RECESYWNIE UWARUNKOWANE ZESPOŁY DZIEDZICZNEJ SKŁONNOŚCI DO NOWOTWORÓW
Występuja rzadko w populacji, ich wystepowaniu sprzyja zawieranie krewniaczych małżeństw. Ze względu na tor dziedziczenia rzadko można wykazać rodzinne występowanie tych zespołów.
1. XERODERMA PIGMENTOSUM
- rzadki zespół(1:70 000)
-7 XP genów naprawy jest zidentyfikowane(XPA do XPG)
-są one odpowiedzialne za 7 typów XP (7 grup komplementacyjnych)
-po pewnym czasie hodowli in vitro zaczęły się pojawiać heterokarionty
XPA-dość częsty
XPE-stosunkowo rzadki
XPG-ciężki
XPF-łagodny
- zespół Cockayne - podobna charakterystyka do XP - może występować z XPD, XPB i XPG
- zaburzenia wynikają z zaburzeń NER (nucleotide excision repair) prowadzacych do niedoboru naprawy postreplikacyjnej DNA uszkodzonego przez promieniowanie UV
-NER - proces składający się z usuniecia i wymiany uszkodzonego DNA na nowe DNA
-istnieją 2 typy NER mające znaczenie w rozwoju tej choroby
CG-NER: globar genome
TC-NER: transcription coupled- naprawa NER na nici transkrybowanej
-objawy:
nadwrażliwość na światło słoneczne - zmiany pigmentacji skóry
postępujące zmiany zwyrodnieniowe skóry i oczu(bliznowacenie rogówki)
liczne nowotwory skórne w młodym wieku (przyczyny zgonów)
- złośliwe czerniaki
- płaskonabłonkowe raki skóry
u pacjentów poniżej 20 ryzyko nowotworu skóry wzrasta 1000 razy
sredni wiek raka skóry u chorego na XP to 8 lat(normalnie dopiero u 60-latka)
uszkodzenia promieniste (actinic) pojawiaja się miedzy 1 a 2 r.ż.
- diagnostyka
diagnostyka w specjalistycznych laboratoriach
test wrażliwości fibroblastów na kofeinę, po uprzedniej ich ekspozycji na promieniowanie UV
badanie komórkowej nadwrażliwości na promieniowanie UV i łamliwości chromosomów
badanie komplementacji i sekwencjonowanie genów w celu identyfikacji specyficznych grup komplementacyjnych genów
- w rodzinach z tymi nowotworami - diagnostyka prenatalna (amniocenteza lub badanie kosmówki)
test kometowy(comet assay) - sprawdzający wydolności procesów naprawy DNA
2. ZESPÓŁ COCKAYNEA
-nie wystepuje tu zwiększona predyspozycja do nowotworów
-bardzo wysoka śmiertelność, (dlatego umieszczony w tej grupie)
-rzadki, heterogenny, polimorficzne zmiany kliniczne
-zidentyfikowano 2 geny, których mutacje są odpowiedziane za ta chorobe
- CSA - chromosom 5
- CBS
-oba geny kodują białka oddziałujące z komponentami transkrypcyjnymi i białkami naprawy DNA
-mutacje wpływaja na zaburzenia naprawy DNA
-objawy:
podskórna atrofia tkanki tłuszczowej→ zapadnięte oczy , przedwczesne starzenie sie
niski wzrost
niedobór wagi
długie kończyny
przykurcze w stawach,
duże dłonie i stopy
zwyrodnienie kręgosłupa - kifoza
wapnienie nasady policzków
mikrocefalia
ptasia twarz - wąski nos, duże uszy
wrażliwość na światło - zmiany rumieniowate
hiperpigmentacja, atrofia, poszerzenie naczyń
osteoporoza, próchnica
rozsiana demielinizacja OUN - drżenie i ataksja
zaburzenia okulistyczne - postępująca retinopatia barwnikowa
upośledzenie umysłowe, głuchota
hipogonadyzm u 30% u ♂
zaburzenia miesiączki
CS-I
Klasyczny
w dzieciństwie (I dekadzie życia) charakterystyczne zmiany twarzy i somatyczne
Śmiertelność w II/III dekadzie życia ← postępująca degeneracja neurologiczna
CS-II
Ostra (ciężka)postać
od urodzenia widoczne somatyczne zmiany na ciele i twarzy
Śmierć 6-8 rok ← postępująca degeneracja neurologiczna
-diagnostyka:
głownie pomocna przy różnicowaniu z innymi zespołami
RTG, badania endokrynologiczne
komórki pod wpływem UV obniżają syntezę DNA, RNA
analiza złamań chromosomowych
3. ATAKSJA-TELEANGIEKTASJA (A-T)
-częstość 1: 40 000
-choroba heterogenna klinicznie i genetycznie
-genetycznie: znane 4 grupy komplementacyjne - A, B, C, D
-gen ATM jest zlokalizowany w chromosomie 11q22-23
-zaburzenia genów biorących udział w naprawie uszkodzonego DNA
-niestabilność chromosomowa konstytucjonalna
-pod wpływem promieniowanie X pojawiają się przypadkowe złamania ale nieprzypadkowe rearanżacje chromosomowe głownie obejmują chromosom 7 i 14:
chromosom 14q
perycentryczna inwersja chromosomu 7
telomeryczne asocjacje (fuzje)
-w obrebie 7 i 14 chromosomu są zlokalizowane geny odpowiedzialne za receptory lim. T i łańcuchy immunoglobulin
-nadwrażliwość fibroblastów i limfocytów na promieniowanie X
-objawy:
zaburzenia neurologiczne
postępująca ataksja móżdżkowa 1-3 r.ż.
degeneracja móżdżkowo rdzeniowa - postępujące objawy zaburzeń funkcji neuronów ruchowych, atrofia mięśniowo-rdzeniowa, neuropatie obwodowe
różne zespoły niedoborów immunologicznych - większa zapadalność na infekcje zatok i płuc
zespoły zwiększonej wrażliwości na światło
nadwrażliwość na promieniowanie X i radiomimetyczne związki chemiczne (nie promieniowanie UV)
teleangiektazje (poszerzone naczynia włosowate i małe tetniczki) -naczyniaki spojówek, na skórze i twarzy(małżowiny uszne) 6 r.ż.
zwiększone ryzyko wystąpienia chorób limfoproliferacyjnych (10-20%)→bialaczki i chłoniaki przed 16 r.ż
zwiekszone ryzyko raków w póżniejszym okresie→ rak sutka u nosicielek genu
okularowe since wokół oczu
zaburzenia dojrzewania narządów płciowych
zespół przedwczesnego starzenia
zespół nerwowo-skórny (zaliczany do phacomatoses-stwardnienie guzowate) bo zmiany naczyniowo-skórne nie są wrodzone ale rozwijają się w przebiegu choroby
prawie stałe podwyższenie stężenia alfa-fetoproteiny (białko płodowe) - związana z komórkami wątrobowymi (świadczy o ich różnicowaniu się) prowadzi do ogólnego zaburzenia w różnicowani się komórek
-diagnostyka prenatalna:
analiza DNA
wykazanie in vitro spontanicznego zwiększenia pęknięć chromosomów w normalnych warunkach hodowli
4. ZESPÓŁ NIJMEGEN (NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME) NBS
-rzadki
- gen NBS1 jest zlokalizowany w chromosomie 8q21
-produkt genu NBS1 jest nibryna - wchodzi w interakcje z 2 białkami naprawy DNA(hMre11 i Rad50)
-białko bierze udzial w postreplikacyjnym usuwaniu złamań dwuniciowych DNA(DSBs) indukowanych przez promieniowanie IR lub normalne procesy takie jak rekombinacja, VDJ (variable-diversity-joining) rearanżacje w dojrzewających limfocytach
-przypisany objawami do grupy komplementacyjnej V1 i V2 (brak ataksji )
-niestabilność chromosomowa
-10-60% wystepuja spontaniczne aberracje chromosomowe obejmujące gł. chromosomy 7 i 14 (są to chromosomy krytyczne) z punktami złamań : 14q11-12, 14q32, 7q35, 7p14 (jak w A-T)
inv(7)(p13q35)
translokacje 7/14
translokacje 14/14
acentryczne fragmenty
-praktycznie nierozpoznawalny
-objawy:
niski wzrost
mikrocephalia
niedobory immunologiczne
wrażliwość na promieniowanie IR
środkowa część twarzy jest wysunięta do przodu, wydłużona trzewioczaszka (nos)
zaburzenia narządów rozrodczych
ma znaczenie w raku piersi
bardzo silna predyspozycja do nowotworów układy krwiotwórczego
-diagnostyka cytogenetyczna-trudna ze względu na słabą odpowiedz limfocytów T na mitogeny
metoda pcr
krytyczna jedna mutacja w genie NBS1
wykazanie in vitro spontanicznego zwiększenia pęknięć i rearanżacji chromosomów w normalnych warunkach hodowli
5. ZESPÓŁ BLOOMA
- wysoka częstotliwość u nosicieli wśród Żydzów Aszkenazyjskich
- gen BLM jest zlokalizowany w chromosomie 15q26.1
- normalnie ma aktywność helikazy - DNA-zależna ATPaza - replikacja i naprawa (stabilność genomu)
-konstytucjonalna niestabilności chromosomów
wzrost częstości występowania złamań chromosomowych i wymian siostrzanych chromatyd SCE (10-12 x wieksza niż normalnie)
fragmenty akrocentryczne nie są przekazywane następnym pokoleniom
przerwy achromatyczne
-objawy:
mała masa urodzeniowa
karłowatość z zachowaniem proporcji ciala
opóźnienie rozwoju fizycznego
obszary hipo- i hiperpigmentacji
zmiany na skórze i twarzy w postaci rozszerzonych naczyń włosowatych
wrażliwy na światło rumień o kształcie motyla na twarzy
cechy dysmorficzne twarzy (wąska z wystającym nosem)
wysoki, piskliwy głos
wrażliwość na infekcje układy oddechowego
cukrzyca
niepłodność u mężczyzn
czasem upośledzenie umysłowe
zwiększenie ryzyka wystąpienia nowotworu (ok.. 20%) →ostra białaczka i choroby limfoproliferacyjne w 25 r.ż., w dalszych latach raki w róznych miejscach ciała
-diagnostyka:
barwienie SCE (pozwala na odróżnienie 2 siostrzanych chromatyd chromosomów i określenie częstości wymian miedzy nimi) w hodowli limfocytów
6. ANEMIA FANCONIEGO
- 8 komplementacyjnych grup( FA-A doFA-H)
-najczęstsze to FA-A I FA-C:
-geny dla 3 grup komplementacyjnych:
FANC A 16q24.3
FANC C 9q22.3
FANC G 9p13
-inne loci:
FANC D (3p26-p22)
FANC E (6p22-p21)
- defekt w naprawie DNA
- ekstremalna ukryta,konstytucjonalna niestabilność chromosomowa
przerwy i złamania chromatynowe
figury radialne
translokacje
dicentryki
-duża zmienność ekspresji objawów klinicznych - może nie być żadnych
- objawy:
małe oczy - fałd na powiece górnej, nisko osadzone oczy
70% opóźnienie wzrostu niski wzrost
80% przebarwienia skory na tułowiu lub plamki cafe au lait
60% zaburzenia kostne - gł. nieprawidłowości kości promieniowych i kciuka
niedokrwistość aplastyczna postępująca miedzy 5 a 10 r.ż.
postępująca niewydolność szpiku kostnego z postępującą anemią→ predyspozycja do białaczek(30%) → konieczny przeszczep
zwiększenie ryzyka wystąpienia ostrej białaczki limfoblastycznej (5-10%), raka wątroby i raków płaskonabłonkowych
nie ma niedoborów immunologicznych
10-30% wady serca i nerek, układu żołądkowo-jelitowego
cukrzyca
hipogonadyzm
wady C.U.N →upośledzenie umysłowe
nadwrażliwość DNA na związki chemiczne tworzące wiązania krzyżowe z DNA - mitomycyna C
wzmożona łamliwość chromosomów in vitro pod wpływem DEB
średnia długość życia 16 lat
-diagnostyka:
może być zdiagnozowana prenatalnie w grupach ryzyka przez badanie kosmówki lub amniocnteze
analiza DNA
test diepoksybutenowy - indukowanie łamliwości chromosomów
u chorych z FA obserwuje się
%am > 80%
b/c> 5.6
figury radialne stanowią 30-100% obserwowanych aberracji
Kryterium |
Anemia Fanconiego |
liczonych komórek |
100 |
% uszkodzonych komórek (am%) |
>80% |
liczba złamań na komórkę (b/c) |
>5,6 |
liczba aberracji na uszkodzoną komórkę |
więcej niż jedna komórka ma więcej niż 10 złamań |
% figur radialnych |
30-100% |
WYKŁAD 3
AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO UWARUNKOWANE ZESPOŁY DZIEDZICZNEJ SKŁONNOŚCI DO NOWOTWORÓW
1. Kryteria Amsterdamskie -- do dziedzicznego raka każdego typu
I Nie mniej niż 3 członków ze zdiagnozowanym nowotworem, jedna z nich musi być w bliskich pokrewieństwie (1-szego stopnia)
II Minimum dwie generacje są ujęte
III Przynajmniej jeden nowotwór został zdiagnozowany u pacjenta poniżej 50 roku życia
Retinoblastoma
Li-Fraumeni
Familia adenomatosus polyposis
William's tumour
Rak piersi i jajnika
Stwardnienie rozsiane
1. RETINOSBLASTOMA - Siatkówczak
Z komórek siatkówki
Częstość występowania - 11 przypadków na 1mln dzieci poniżej 5 roku życia
Postać sporadyczna lub rodzinna
Genetycznie - na chromosomie 13 i białko RB
- jeżeli inaktywacja jednego genu RB nic się nie dzieje → na poziomie komórki charakter recesywny
- spontaniczna - rzadko, jednostronnie, unifikalnie (nie ma takich innych)
- dziedziczna - nie ma prawidłowych komórek z RB - pacjenci mają zwykle dwustronną, a jeżeli po jednej stronie (czyli w jednym oku) to i tak się rozwinie w drugim, zazwyczaj występuje wieloogniskowy nowotwór (multifocalny) - kilka miejsc w siatkówce; osoby te mają zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia innego nowotworu gł. kości
Białko GB - policjant naszego organizmu
- aktywna postać (ufosforylowana przez cykliny) tego białka hamuje wejście komórki do cyklu podziałowego
- brak aktywności RB - swobodna proliferacja komórki
Dzieci z obustronnym mają dużo wcześniejszą diagnozę niż dzieci z jednostronnym nowotworem siatkówki
- czasami zdarza się być zdiagnozowanym w 20 i w późniejszym wieku - przezywa 86- 92%
2. WILM'S TUOMUR - Fefroblastoma
Genetycznie:
- jeden z najwcześniejszych genów u dzieci
- inaktywacja genu supresorowego WT w chromosomie 11p13
- 20% genów WT zaangażowanych w zespół
- dziedziczny w 5-10%
= w spontanicznych prawie nie ma prawdopodobieństwa powtórzenia się u dzieci
= w dziedzicznych - 50%
- skomplikowana etiologia
Dzieci z zespołem WAGR tez mają Wiliamsa
3. LI-FRAUMENI SYNDROME
Zwiększona predyspozycja do wystąpienia licznych, pierwotnych nowotworów związanych z wiekiem: : !! nowotwory tkanek miękkich, białaczek, jelita grubego, trzustki, kory nadnerczej, piersi, osteosarkoma, neuroza, mózgu
Mutacja genu p53
Kryteria:
- sarkoma przed 45 rokiem życia
- krewny z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia
- mają krewnego z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia i z jakąkolwiek sarkomą w jakimkolwiek wieku
Probant = index case
Inne kryteria:
Probant ma jakikolwiek nowotwór wieku dziecięcego albo sarkomę, nowotwór mózgu lub kory nadnerczy zdiagnozowany przed 45 rokiem życia
Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem typowym dla tego zespołu
Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem zdiagnozowanym przed 60 rokiem życia
Tylko 50% pacjentów zdiagnozowanych ma 17p13.1 po rozpoznaniu klinicznym
- 95% rozpoznawane po sekwenjonowaniu
- potomstwo - 50% ryzyka odziedziczenia
Gen p53
- dużo ról w komórce
- ekspresja genu dzikiego typu - wysoki poziom wpływa na zatrzymanie cyklu komórkowego lub apoptozy - działa jak „hamulec bezpieczeństwa”
- czynniki zaburzające powodują wzrost białka produkowanego przez p53
- niezbędny na przeżywanie w stresie gerantotoksycznym
- komórki bez tego genu wykazują niestabilność genetyczną
- łączy się z genami - aktywatorami transkrypcyjnymi
- onkogeny wirusowe mogą zmieniać ekspresję genu p53
MDM2 - hamuje gen p53 i jest jego produktem
- obszary konserwatywne ewolucyjnie
- gen trudny do diagnostyki - bo bardzo duży, bez hot spotów
CHEK 2 - czasem są mutacje tego genu zamiast p53
WYKŁAD 4
1. NEUROFIBROMATOSIS type I - autosomalne dominujący
Gen supresorowe jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 17 - 17q11.2
50% chorych ma NF1 jako wynik spontanicznej mutacji, 1 przypadek na 3000osób
Analiza kliniczna - rozpoznanie!:
- cafe Au lait - plamki kawa z mlekiem
- brodawki w okolicy pach i pachwin
- neurofibranty - dyskretne
- guzki Lischa - na powiece
- zmiany w nieomal we wszystkich narządach - w każdym okresie życia, ale rzadko przed okresem dojrzewania są neurofibranty, a wcześniej występują guzki Lischsa i plamki „kawy z mlekiem”
- liczba i nasilenie są indywidualnym problemem; mogą się nasilić podczas ciąży
- prawidłowa inteligencja, ale u 50% dzieci zauważa się problemy w nauce - zaburzenia w skupieniu uwagi
- niezwykle duża zmienność objawów klinicznych, także w obrębie tej samej rodziny
Kliniczna diagnoza:
6 lub więcej plam kawy z mlekiem - przed dojrzewaniem największy wymiar powyżej 5mm, po okresie dojrzewania 15mm
2 lub więcej zmian o charakterze neurofibromy albo nerwowłóknikowate sploty
Brodawki w okolicy pach i pachwin
2 lub więcej guzki Lischa
Występowanie objawów u krewnych chorego
Penetracja mutacji jest właściwie 100%, a ekspresja choroby zmienna
Nie wystarczy się zapytać o rodziców i rodzeństwo, trzeba zbadać rodzinę z poradą okulistyczną
Rzadko może wystąpić mozaika genu w komórkach terminalnych
2. NEUROFIBROMATOSIS type II
Rzadsze
Mutacja genu NF2 na chromosomie 22 - autosomalnie dominująca
Klinicznie:
- obustronne zmiany nerwu słuchowego - utrata słuchu, dzwonienie w uszach
- guzy mózgu i rdzenia - bóle głowy
- zaburzenia widzenia, katarakta
- problemy z równowagą
- osłabienie mięśni twarzy
- plamki kawy z mlekiem na skórze
Czynnikiem zagrażającym jest występowanie NF1
3. MEN 1
Mutacja genu na chromosomie 11
Nowotwory w układzie endokrynnym
4. MEN 2
Mutacja genu na chromosomie 10 (RET gen)
Rak tarczycy i nadnerczy
Antycypacja- przyspieszone pojawianie się objawów chorobach (wiekowo)
5. RAK JELITA GRUBEGO POLIPOWATY - FAP
Autosomalnie dominujący - typowy wygląd, rozpoznawany we wczesnym dorosłym życiu na podstawie licznych polipów jelita grubego. Polipy również mogą być w innych odcinkach przewodu pokarmowego a nawet polipy tarczycy i mózgu
Częstość 1/6850 - 31 250 przypadków
Rozpoznanie:
- wrodzona hipertrofia pigmentowa siatkówki!
- cysty żuchwy
-cysty łojowe - zmiany skórne
- zmiany w kościach
Gen APC - 5q21- kluczowy i krytyczny
Gen APC
- gen supresorowy ulega mutacji - otwiera drogę do formowania polipów ← policjant genowy
- bierze udział w regulacji proliferacji białek, czynnik transkrypcyjny
- reguluje zjawiska adhezyjności
Średnia wiekowa 39lat
Polipowatość często nie daje objawów
FAP, Gardener Syndrome
Kliniczne rozpoznanie:
- więcej niż 100 polipów lub mniej, ale istniejący krewni z rozpoznaniem tego zespołu
- inne cechy
- raki poza jelitem grubym
Sigmoidoskopia - bardzo ważne częste monitorowanie
Colonoskopia co 3-6 miesięcy
Esopfagoskopia
Duodenoskopia
Utrata genu APC hamuje apoptozę i stymuluje wzrost poprzez beta-kateniny
- wolna beta-katenina- jeżeli nie powstają kompleksy, jest ona gromadzona w komórkach i pobudza aktywność transkrypcyjną onkogenów
- komórka traci przyczepność i zaczyna krążyć - droga do przerzutów