wyklady z genetyki1-4, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony


GENETYCZNE PODSTAWY CHORÓB NOWOTWOROWYCH

1. Proces transformacji nowotworowej( karcinogenezy):

2. Nowotwory:

3. Komórka nowotworowa:

4.Zmiany

5. Zmiany genetyczne:

Zjawisko niestabilności genetycznej

→ zachodzi kumulacja zmian, czyli powstawanie coraz to nowych mutacji

→ powoduje dużą heterogenność

W procesie transformacji nowotworowej - kumulacja licznych zmian inf. genetycznej:

-nagromadzenie mutacji w genach podstawowych dla rozwoju nowotworu (protoonkogenach, genach supresorowych i mutatorowych)

-zmiany epigenetyczne w genach kodujących białkach odp. za wzrost,różnicowanie lub regulujących ich aktywność

Konieczne do transformacji nowotworowej jest wystąpienie od 3-6 niezależnych od siebie mutacji .

Zmiana w komórkach somatycznych dotyczy tylko tej linii komórek, które się wywodzą z komórki zmienionej.

W guzach litych występuje 1-3 dominujących klonów proliferacyjnych, inne to komórki ze zmianami wtórnymi, których jest mniej.

5. Etapy Transformacji nowotworowej:

- pierwsza, nieodwracalna, genetyczna i krytyczna mutacja

- zmiana zapoczątkowująca proces transformacji nowotworowej(krytyczna),

- zawsze ta zmiana informacji genetycznej jest nieodwracalna

- jest przekazywana do nastepnych generacji komórkowych (utrwalona w linii komórkowej)

- komórki tego klonu cechują się podwyższoną wrażliwością na czynniki mutagenne i mitogenne (są podatne na działanie promotorów i odpowiadającego na nie powieleniem)

- pierwsza inicjatorowa mutacja nie jest wystarczajaca do rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej

- proliferacja komórek klonu obarczonych mutacją inicjatorową

- etap wywołany przez określone substancje

- etap przyspieszonego formowania guza.

- ten proces trwa długo (może trwać do 40 lat, w komórkach krwi do 7 lat),

- dochodzi do zwiekszenia ryzyka progresji zmiany ładodnej w zmianę złośliwą

- warunkuje powstanie zmian przednowotworowych

- etap odwracalny, często przy interwencji chirurgicznej.

- kumulacja kolejnych mutacji w komórkach guza,

- nabycie przez komórki cech nowotworu (nieograniczony wzrost, podział, nieśmiertelność, zaburzenia różnicowania, brak hamowania kontaktowego i inne).

- pierwotnie łagodna zmiana transformuje do złośliwej.

Komórka → zmiana genetyczna → apoptoza

→ reperacja

→ tkwi w tkance prawidłowej (łagodna dysplazja) → proliferacja

→ poważna dysplazja → guz inwazyjny słabo zróżnicowany

Niektórzy autorzy wyodrębniają proliferację komórek, jako oddzielne stadium. Wydaje się jednak, że proliferacja, która jest jedną z podstawowych cech biologicznych komórek nowotworowych i zachodzi na wszystkich etapach procesu transformacji, powinna być traktowana jako kluczowa cecha biologiczna, niezbędna dla zmiany ewolucji (ryc.3).

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic
Komórka prawidłowa

Inicjacja

Promocja

Progresja

0x08 graphic
0x08 graphic

0x08 graphic
0x08 graphic

naprawa DNA

Guz łagodny

Guz złośliwy

Przerzuty

lub

PROLIFERACJA

0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic
0x08 graphic

apoptoza

Ryc.3. Schemat wielostopniowego procesu transformacji nowotworowej.

6. Geny zaangażowane w proces nowotworzenia:

ONKOGENY (znanych ok. 200)

- HST (czynnik wzrostu fibroblastów) → rak żołądka

- SIS (podjednostka czynnika wzrostu z płytek) → glioma

- PDGF (Platelet Derived Growth Factor) rak mózgu i piersi

- erb-B (receptor for epidermal growth factor) rak mózgu i piersi

- erb-B2 (receptor for growth factor) rak piersi, ślinianek i macicy

- RET (receptor kinazy tyrozynowej) nowotwór tarczycy

- H-RAS (GTPaza) → rak okrężnicy, płuc, grasicy

- K-RAS (GTPaza) → czerniak, rak tarczycy, jelita grubego, AML

- Abl (kinaza białkowa) → PML, ALL

- c-myc (aktywuje transkrypcje) białaczki, rak piersi, brzucha, płuc

- N-myc (białko wiążące DNA) →nerwiak, rak mózgu, rak płuc

- L-myc (białko wiążące DNA) →rak płuc

- c-jun →rak

- Bcl-2 (bialko blokujące smierć komórki) → chłoniak

- Bcl-1 (cyklina D1, stymulująca cykl komórkowy) → rak piersi, szyji, głowy

- MDM2 (antagonista p53) → mięsaki

Aktywacja protoonkogenów:

GENY SUPRESOROWE („strażnicy genomu”) - znanych ok. 20

- p53 (indukuje zatrzymania cyklu lub apoptoze) → zespół Li-Fraumeni

- APC (interakcje z β-kateniną) → rodzinna polipowatość gruczolakowata

- WT1 (czynnik tpu palca cynkowego) → guz Wilmsa (nerczak płodowy)

- VHL (reguluje elongację procesu transkrypcji) → choroba von Hippla-Lindaua (rak nerki)

- NF1 (zmniejsza aktywność bialka ras) → nerwiakowłókniakowatość typu 1(rak

mózgu, nerwow, bialaczka)

- RB1 ( hamuje cykl komórkowy, łaczy się z E2F) →siatkówczak, osteosarcoma

- p16 (inhibitor CDK) →czerniak rodzinny

- NF2 (połaczanie) → nerwiakowłókniakowatość typu 2 ,rak mózgu i nerwów

- BRCA1 (interakcja z białkiem naprawczym) →rodzinny rak piersi/jajnika

- BRCA2 (interakcja z białkiem naprawczym) →rodzinny rak piersi

Inaktywacja supresorów:

Teoria dwóch uderzeń

gatekeepers” - stróże genomu

- hamują proliferację komórkową i/lub pobudzaja śmierć komórki w procesie apoptozy

- w punktach kontrolnych cyklu komórkowego,

- charakterystyczne dla danej tkanki (specyficzne tkankowo)

- ich inaktywacja predestynuje do rozwoju określonego typu nowotworu

- mutacje w tych genach prowadzą do rozwoju zarówno postaci dziedzicznych jak i sporadycznych nowotworów

caretakers” - opiekunowie genomu,

- aktywują białka odpowiedzialne za naprawę DNA

- ich inaktywacja nie prowadzi w bezpośrednio do transformacji nowotworowej, ale jest przyczyną niestabilności genetycznej powodującej znaczne zwiększenie poziomu nowych mutacji

Zespoły zwiekszonej podatności na nowotwory dziedziczone autosomalnie recesywnie:

0x08 graphic
Gen supre-

sorowy

0x08 graphic
0x08 graphic
Komórka ulegająca transformacji

Protoonkogen

komórkowy

mutacja `mutacja

inaktywacja aktywująca

infekcja

i wbudowanie do DNA komórki

0x08 graphic

Onkogen wirusowy

Ryc.4. Schemat zmiany aktywności protoonkogenów i genów supresorowych prowadzących do transformacji nowotworowej.

GENY MUTATOROWE = GENY MMR(ang. Mismatch Repair System)

AUTOSOMALNE, RECESYWNIE UWARUNKOWANE ZESPOŁY DZIEDZICZNEJ SKŁONNOŚCI DO NOWOTWORÓW

Występuja rzadko w populacji, ich wystepowaniu sprzyja zawieranie krewniaczych małżeństw. Ze względu na tor dziedziczenia rzadko można wykazać rodzinne występowanie tych zespołów.

1. XERODERMA PIGMENTOSUM

- rzadki zespół(1:70 000)

-7 XP genów naprawy jest zidentyfikowane(XPA do XPG)

-są one odpowiedzialne za 7 typów XP (7 grup komplementacyjnych)

-po pewnym czasie hodowli in vitro zaczęły się pojawiać heterokarionty

- zespół Cockayne - podobna charakterystyka do XP - może występować z XPD, XPB i XPG

- zaburzenia wynikają z zaburzeń NER (nucleotide excision repair) prowadzacych do niedoboru naprawy postreplikacyjnej DNA uszkodzonego przez promieniowanie UV

-NER - proces składający się z usuniecia i wymiany uszkodzonego DNA na nowe DNA

-istnieją 2 typy NER mające znaczenie w rozwoju tej choroby

-objawy:

- złośliwe czerniaki

- płaskonabłonkowe raki skóry

- diagnostyka

- w rodzinach z tymi nowotworami - diagnostyka prenatalna (amniocenteza lub badanie kosmówki)

2. ZESPÓŁ COCKAYNEA

-nie wystepuje tu zwiększona predyspozycja do nowotworów

-bardzo wysoka śmiertelność, (dlatego umieszczony w tej grupie)

-rzadki, heterogenny, polimorficzne zmiany kliniczne

-zidentyfikowano 2 geny, których mutacje są odpowiedziane za ta chorobe

- CSA - chromosom 5

- CBS

-oba geny kodują białka oddziałujące z komponentami transkrypcyjnymi i białkami naprawy DNA

-mutacje wpływaja na zaburzenia naprawy DNA

-objawy:

CS-I

CS-II

-diagnostyka:

3. ATAKSJA-TELEANGIEKTASJA (A-T)

-częstość 1: 40 000

-choroba heterogenna klinicznie i genetycznie

-genetycznie: znane 4 grupy komplementacyjne - A, B, C, D

-gen ATM jest zlokalizowany w chromosomie 11q22-23

-zaburzenia genów biorących udział w naprawie uszkodzonego DNA

-niestabilność chromosomowa konstytucjonalna

-pod wpływem promieniowanie X pojawiają się przypadkowe złamania ale nieprzypadkowe rearanżacje chromosomowe głownie obejmują chromosom 7 i 14:

-w obrebie 7 i 14 chromosomu są zlokalizowane geny odpowiedzialne za receptory lim. T i łańcuchy immunoglobulin

-nadwrażliwość fibroblastów i limfocytów na promieniowanie X

-objawy:

-diagnostyka prenatalna:

4. ZESPÓŁ NIJMEGEN (NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME) NBS

-rzadki

- gen NBS1 jest zlokalizowany w chromosomie 8q21

-produkt genu NBS1 jest nibryna - wchodzi w interakcje z 2 białkami naprawy DNA(hMre11 i Rad50)

-białko bierze udzial w postreplikacyjnym usuwaniu złamań dwuniciowych DNA(DSBs) indukowanych przez promieniowanie IR lub normalne procesy takie jak rekombinacja, VDJ (variable-diversity-joining) rearanżacje w dojrzewających limfocytach

-przypisany objawami do grupy komplementacyjnej V1 i V2 (brak ataksji )

-niestabilność chromosomowa

-10-60% wystepuja spontaniczne aberracje chromosomowe obejmujące gł. chromosomy 7 i 14 (są to chromosomy krytyczne) z punktami złamań : 14q11-12, 14q32, 7q35, 7p14 (jak w A-T)

-praktycznie nierozpoznawalny

-objawy:

-diagnostyka cytogenetyczna-trudna ze względu na słabą odpowiedz limfocytów T na mitogeny

5. ZESPÓŁ BLOOMA

- wysoka częstotliwość u nosicieli wśród Żydzów Aszkenazyjskich

- gen BLM jest zlokalizowany w chromosomie 15q26.1

- normalnie ma aktywność helikazy - DNA-zależna ATPaza - replikacja i naprawa (stabilność genomu)

-konstytucjonalna niestabilności chromosomów

-objawy:

-diagnostyka:

6. ANEMIA FANCONIEGO

- 8 komplementacyjnych grup( FA-A doFA-H)

-najczęstsze to FA-A I FA-C:

-geny dla 3 grup komplementacyjnych:

-inne loci:

- defekt w naprawie DNA

- ekstremalna ukryta,konstytucjonalna niestabilność chromosomowa

-duża zmienność ekspresji objawów klinicznych - może nie być żadnych

- objawy:

-diagnostyka:

%am > 80%

b/c> 5.6

figury radialne stanowią 30-100% obserwowanych aberracji

Kryterium

Anemia Fanconiego

liczonych komórek

100

% uszkodzonych komórek (am%)

>80%

liczba złamań na komórkę (b/c)

>5,6

liczba aberracji na uszkodzoną komórkę

więcej niż jedna komórka ma więcej niż 10 złamań

% figur radialnych

30-100%

WYKŁAD 3

AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO UWARUNKOWANE ZESPOŁY DZIEDZICZNEJ SKŁONNOŚCI DO NOWOTWORÓW

1. Kryteria Amsterdamskie -- do dziedzicznego raka każdego typu

I Nie mniej niż 3 członków ze zdiagnozowanym nowotworem, jedna z nich musi być w bliskich pokrewieństwie (1-szego stopnia)

II Minimum dwie generacje są ujęte

III Przynajmniej jeden nowotwór został zdiagnozowany u pacjenta poniżej 50 roku życia

Retinoblastoma

Li-Fraumeni

Familia adenomatosus polyposis

William's tumour

Rak piersi i jajnika

Stwardnienie rozsiane

1. RETINOSBLASTOMA - Siatkówczak

- jeżeli inaktywacja jednego genu RB nic się nie dzieje → na poziomie komórki charakter recesywny

- spontaniczna - rzadko, jednostronnie, unifikalnie (nie ma takich innych)

- dziedziczna - nie ma prawidłowych komórek z RB - pacjenci mają zwykle dwustronną, a jeżeli po jednej stronie (czyli w jednym oku) to i tak się rozwinie w drugim, zazwyczaj występuje wieloogniskowy nowotwór (multifocalny) - kilka miejsc w siatkówce; osoby te mają zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia innego nowotworu gł. kości

Białko GB - policjant naszego organizmu

- aktywna postać (ufosforylowana przez cykliny) tego białka hamuje wejście komórki do cyklu podziałowego

- brak aktywności RB - swobodna proliferacja komórki

2. WILM'S TUOMUR - Fefroblastoma

- jeden z najwcześniejszych genów u dzieci

- inaktywacja genu supresorowego WT w chromosomie 11p13

- 20% genów WT zaangażowanych w zespół

- dziedziczny w 5-10%

= w spontanicznych prawie nie ma prawdopodobieństwa powtórzenia się u dzieci

= w dziedzicznych - 50%

- skomplikowana etiologia

3. LI-FRAUMENI SYNDROME

- sarkoma przed 45 rokiem życia

- krewny z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia

- mają krewnego z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia i z jakąkolwiek sarkomą w jakimkolwiek wieku

Probant = index case

Inne kryteria:

- 95% rozpoznawane po sekwenjonowaniu

- potomstwo - 50% ryzyka odziedziczenia

Gen p53

- dużo ról w komórce

- ekspresja genu dzikiego typu - wysoki poziom wpływa na zatrzymanie cyklu komórkowego lub apoptozy - działa jak „hamulec bezpieczeństwa”

- czynniki zaburzające powodują wzrost białka produkowanego przez p53

- niezbędny na przeżywanie w stresie gerantotoksycznym

- komórki bez tego genu wykazują niestabilność genetyczną

- łączy się z genami - aktywatorami transkrypcyjnymi

- onkogeny wirusowe mogą zmieniać ekspresję genu p53

MDM2 - hamuje gen p53 i jest jego produktem

- obszary konserwatywne ewolucyjnie

- gen trudny do diagnostyki - bo bardzo duży, bez hot spotów

CHEK 2 - czasem są mutacje tego genu zamiast p53

WYKŁAD 4

1. NEUROFIBROMATOSIS type I - autosomalne dominujący

- cafe Au lait - plamki kawa z mlekiem

- brodawki w okolicy pach i pachwin

- neurofibranty - dyskretne

- guzki Lischa - na powiece

- zmiany w nieomal we wszystkich narządach - w każdym okresie życia, ale rzadko przed okresem dojrzewania są neurofibranty, a wcześniej występują guzki Lischsa i plamki „kawy z mlekiem”

- liczba i nasilenie są indywidualnym problemem; mogą się nasilić podczas ciąży

- prawidłowa inteligencja, ale u 50% dzieci zauważa się problemy w nauce - zaburzenia w skupieniu uwagi

- niezwykle duża zmienność objawów klinicznych, także w obrębie tej samej rodziny

Kliniczna diagnoza:

2. NEUROFIBROMATOSIS type II

- obustronne zmiany nerwu słuchowego - utrata słuchu, dzwonienie w uszach

- guzy mózgu i rdzenia - bóle głowy

- zaburzenia widzenia, katarakta

- problemy z równowagą

- osłabienie mięśni twarzy

- plamki kawy z mlekiem na skórze

3. MEN 1

4. MEN 2

Antycypacja- przyspieszone pojawianie się objawów chorobach (wiekowo)

5. RAK JELITA GRUBEGO POLIPOWATY - FAP

- wrodzona hipertrofia pigmentowa siatkówki!

- cysty żuchwy

-cysty łojowe - zmiany skórne

- zmiany w kościach

Gen APC

- gen supresorowy ulega mutacji - otwiera drogę do formowania polipów ← policjant genowy

- bierze udział w regulacji proliferacji białek, czynnik transkrypcyjny

- reguluje zjawiska adhezyjności

FAP, Gardener Syndrome

- więcej niż 100 polipów lub mniej, ale istniejący krewni z rozpoznaniem tego zespołu

- inne cechy

- raki poza jelitem grubym

Colonoskopia co 3-6 miesięcy

Esopfagoskopia

Duodenoskopia

Utrata genu APC hamuje apoptozę i stymuluje wzrost poprzez beta-kateniny

- wolna beta-katenina- jeżeli nie powstają kompleksy, jest ona gromadzona w komórkach i pobudza aktywność transkrypcyjną onkogenów

- komórka traci przyczepność i zaczyna krążyć - droga do przerzutów



Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
wyklady z genetyki, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
PCR, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
achondroplazja, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
sca ca mn, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
Cwiczenie7, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
Poronienia i niemożnosć zajscia w ciażę, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
Biologiczne skutki działania czynnikow mutagennych, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyk
albinizm, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
Zespol DiGeorge i inne, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
zespol angelmana, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
cytogenetyka, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
fish, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
fenyloketonuria, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
Elektroforeza DNA i RNA, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
Nowotwory dziedziczne, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony
choroba huntingtona, AM, rozne, genetyka, genetyka, GENETYKA, Genetyka ze strony

więcej podobnych podstron