129

Trucizny o działaniu uszkadzającym wątrobę

Prof. Zbigniew Kołaciński

Ponad 600 związków i substancji

chemicznych, jadów zwierzęcych i roślinnych

ma udowodnione działanie uszkadzające

wątrobę.

Uszkodzenie narządu może być spowodowane

także przez leki stosowane w dawkach

terapeutycznych i inne ksenobiotyki

o nieudowodnionej hepatotoksyczności

- zjawisko idiosynkrazji

Kontrola laboratoryjna podstawowych funkcji wątroby

Funkcja

• metabolizm białek

• przemiany aminokwasów i białek,synteza mocznika

• transport przez błony komórkowe

• przemiany i wydalanie żółci

Test

• albuminy, czynniki układu krzepnięcia (I,II,V,VII,IX,X), cholinesteraza osoczowa

• amoniak we krwi

• AST, ALT,SDH,OCT

• bilirubina,AP,GGTP

Leki uszkadzające wątrobę w mechanizmie idiosynkrazji

• Przyczyna

- polimorfizm genetyczny (np. „szybcy” i „wolni” „acetylatorzy”)

Objawy - laboratoryjne i kliniczne cechy uszkodzenia wątroby o różnym stopniu nasilenia

Powodują m.in. : allopurinol, chlorpromazyna, disulfiram, INH,fenytoina, NLPZ,sulfonamidy,kwas walproinowy, erytromycyna, preparaty złota, inhibitory MAO, nitrofurantoina, metyldopa, chlorpropamid, rifampicyna

Obrazy morfologiczne toksycznego uszkodzenia wątroby

Efekt cytotoksyczny

• ostra martwica komórek

acetaminofen, ၡ-amanityna, tetrachlorometan

• ostre zapalenie komórek

isoniazyd, halotan, ၡ-metyldopa

• stłuszczenie

etanol,tetracyklina, kwas walproinowy, methotrexat

• marskość

tetrachlorometan, arsen, etanol

Obrazy morfologiczne toksycznego uszkodzenia wątroby

Pierwotne zespoły cholestatyczne

• ostra cholestaza

chlorpromazyna, fenytoina,sulfonamidy,estrogeny, anaboliki

• zapalenie dróg żółciowych

karbamazepina, ajmalina, chlorpromazyna

Podstawowe mechanizmy powodujące ostrą martwicę wątroby

• Peroksydacja lipidów

czterochlorek węgla

• Przyłączanie aktywnych metabolitów do makromolekuł w organellach komórkowych

acetaminofen

• Inhibicja syntezy białek

ၡ amanityna

Tetrachlorek węgla
CCl₄

• Postać - bezbarwny płyn o eterycznym zapachu

• Wchłanianie - przez skórę, przewód pokarmowy,

układ oddechowy

• Dawka śmiertelna - > 43mg/kg

• Stężenie toksyczne we krwi - >20 mg/L

• T1/2 po przyjęciu doustnym -144h

• T1/2 po inhalacji - 72h

Metabolizm i cytotoksyczna aktywność CCl₄

CCl₄

CCl₃^•

CCl₃OO^•

CHCl₃

CCl₃OOH

Chloroform

Łańcuchowa reakcja tworzenia rodników nadtlenków lipidowych

P-450

+O₂

+e

+H

+H

Wpływ CCl₄ na procesy zachodzące w siateczce endoplazmatycznej

• Nieodwracalna destrukcja cytochromu P-450

• Utrata aktywności glukozo-6-fosfatazy

• Inhibicja procesów syntezy białek

• Uszkodzenie pompy Ca2+ - wzrost stężenia wolnego wapnia w cytosolu

CCl₄ - drogi wchłaniania i objawy zatrucia

• Przewód pokarmowy

nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, uszkodzenie wątroby i nerek, zaburzenia rytmu serca

• Układ oddechowy

ból głowy, senność, splątanie,

utrata przytomności, uszkodzenie wątroby i nerek, zaburzenia rytmu serca

• Skóra

nudności, wymioty, ból brzucha, uszkodzenie wątroby i nerek (częściej niż po przyjęciu doustnym), oparzenia, zaburzenia rytmu serca.

CCl₄ - leczenie zatrucia

• Przerwanie procesu wchłaniania trucizny

• Acetylocysteina (150mg/kg/15 min, 50 mg/kg/4h, 100mg/kg/16h - w 5% glukozie)

• Hemoperfuzja (tylko we wczesnym okresie)

• Węgiel aktywowany (?), parafina płynna

• Kontrolowana hiperwenylacja

• Hemodializa (tylko w przypadku niewydolności nerek)

• Antybiotyk i sterydy ( pneumonia toksyczna)

• Leczenie uszkodzeń narządowych wg ogólnych zasad

ACETAMINOFEN

N-acetylo-p-benzochinoimia

kwas glukuronowy

kwas siarkowy

Glutation

wątrobowy

Sulfoniany

glukuroniany

Merkaptany

P- 450

~ 95 % leku

~ 5% leku

Pompa Ca2+

N-acetylo-p-benzochinoimina

(NAPQI)

Arylacja

białek

Rodniki

hydroksylowe

H₂O₂

H₂O

Nadmiar

Fe²⁺

GSH

NKT

L^Ⴗ

LOO^Ⴗ

LOOH

LOH

Fe³⁺

Rozpad hepatocytów, uwolnienie mediatorów zapalenia i wolnego O2, aktywacja proteaz

ACETAMINOFEN

Dawki toksyczne

• Dorośli

5-15 g ( <125 mg/kg ) - prawdopodobnie bez uszkodzenia wątroby

250 mg/kg - ciężkie uszkodzenie wątroby (50%)

350 mg/kg - ciężkie uszkodzenie wątroby (100%)

• Dzieci

125 -150 mg/kg - możliwe uszkodzenie wątroby

ACETAMINOFEN

Objawy kliniczne zatrucia

• nudności, wymioty ( po 4-5 godzinach)

badania czynnościowe wątroby w normie

• ból i tkliwość w okolicy wątroby (do 24 godzin)

> aktywności ALT, AST, wydłużenie wsk. protrombinowego, hipoglikemia

• Żółtaczka, objawy skazy krwotocznej (24-48 godzin) kwasica metaboliczna, hiperosmolalność

• Oliguria, senność, śpiączka (72 h)

ACETAMINOFEN
Badania laboratoryjne

• Monitorowanie czasu i wsk. protrombinowego (co 4-6h)

• Stężenie glukozy i elektrolitów we krwi oraz RKZ - (co 12h lub stosownie do potrzeb)

• Stężenie acetaminofenu we krwi po 10h od rozpoczęcia i po zakończeniu terapii NAC

• AST,ALT, kreatynina,mocznik, amonemia, proteinogram (co 24h)

• Badanie ogólne moczu (co 24h)

ACETAMINOFEN
Leczenie

• Płukanie żołądka ( do 1 godziny od zatrucia)

• Węgiel aktywowany (jeżeli NAC zastosowano dożylnie)

• Leczenie specyficzne - podanie odtrutki (NAC)

• Leczenie zachowawcze (uzupełnianie płynów i elektrolitów, leczenie kwasicy, wymiotów, hipoglikemii, zaburzeń koagulologicznych-osocze, vit.K)

ACETAMINOFEN
Leczenie c.d.

• Przeciwdziałanie i leczenie encefalopatii wątrobowej -antybiotyki p/ bakteryjne i p/grzybicze (np..ceftazidim 3x1g, neomycyna 4x0.5 g), fosfolipidy, laktuloza, ornityna, mannitol (0.5g/kg - pod kontrolą osmolalności), żywienie pozajelitowe (płyny „Hepa”)

• Blokery receptorów H2 (Ranigast i.v)

• Hemodializa (tylko w przypadku wystąpienia ONNN)

• Unikać stosowania benzodiazepin (przyspieszają wystąpienie śpiączki) NLPZ (krwawienia z przewodu pokarmowego)

ACETAMINOFEN

Dawkowanie dożylne acetylocysteiny

• Dorośli

-150 mg/kg w 200 ml 5% glukozy (15 minut)

-50 mg/kg w 500 ml 5% glukozy (4 godziny)

-100 mg/kg w 1000 ml 5% glukozy (16 godzin)

• Dzieci

-150 mg/kg w 150 ml 5% glukozy (15 minut)

-50 mg/kg w 250 ml 5% glukozy (4 godziny)

-100 mg/kg w 500 ml 5% glukozy (16 godzin)

ACETAMINOFEN
Wskazania do leczenia NAC

• Nieznana dawka acetaminofenu i nieznany czas od zatrucia

• Przyjęcie jednorazowe lub w krótkim odstępie czasu dawki:

- powyżej 6 g (dorośli)

- powyżej 140mg/kg (dzieci)

• Stężenie acetaminofenu we krwi wyższe od 140µg/ml ( po 4 h od zatrucia !) lub 38 µg/ml (po 12 h)

• Brak możliwości oznaczenia ilościowego w surowicy

ACETAMINOFEN
Powikłania terapii NAC

• Reakcja anafilaktyczna (3-9%)

- zaczerwienienie skóry

- ból w klatce piersiowej

- tachykardia

- obrzęk naczynioruchowy

- spadek RR

-skurcz oskrzeli

• Zapaść sercowo-naczyniowa (casus)

• Udar mózgowy (casus)

ACETAMINOFEN
Wskazania do przeszczepu wątroby

• Czas protrombinowy <10%

• Kreatynina >3.4mg/dL (300µmol/L)

• III/IV0 encefalopatii

• pH 7.3 ( niezależnie od stopnia encefalopatii)

wg.Lee WM. N Engl J Med . 1994, 330,584E

jelito

Muchomor sromotnikowy
Toksykokinetyka amanityn i faloidyn

Muchomor sromotnikowy
Toksykodynamika ၡ-amanityny

DNA

DNA

Polimeraza II

Polimeraza III

ၡ-amanityna

mRNA

tRNA

Synteza białek

Białka strukturalne

Enzymy

VLDL apoproteina

Jądro

Rybosom

Muchomor sromotnikowy
Obraz kliniczny zatrucia

• Okres bezobjawowy (12 - 18 h)

• Okres objawów żołądkowo- jelitowych

(12-24h)

spastyczny ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie, dyselektrolitemia, tachykardia, bóle łydek

• Okres utajenia (12-24h)

dotyczy około 20% chorych

• Okres uszkodzeń narządowych

bolesność wątroby, żółtaczka, anuria, encefalopatia wątrobowa

Muchomor sromotnikowy
Diagnostyka laboratoryjna

• Badanie mykologiczne popłuczyn żołądkowych i kału

• Wskaźnik protrombinowy

(< 10% -złe rokowanie)

• Aktywność ALT i AST

(narasta gwałtownie zwykle w 2-3 dobie

• Bilirubina i mocznik w surowicy

• W kolejnych dobach - stosownie do wskazań

Muchomor sromotnikowy
Leczenie zatrucia

• Płukanie żołądka

( na zakończenie zabiegu podać zawiesinę węgla aktywowanego w dawce 0.5g/kg)

• Leki przeczyszczające

(np. polietylenoglikol)

• Wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych

• Penicylina krystaliczna (1mln/kg)

• Sterydy (?)

Muchomor sromotnikowy
Leczenie zatrucia c.d.

• Leki osłaniające miąższ wątroby (fosfolipidy, ornityna, arginina)

• Forsowna diureza

( nie ma uzasadnienia po upływie 3 doby)

• leczenie zaburzeń koagulologicznych

(przetoczenia świeżego osocza, wit.K)

• Dieta ścisła lub węglowodanowa

(w zależności od stanu chorego)

• Przeszczep wątroby

Stężenie amatoksyn w surowicy w różnym czasie od zatrucia

Autor	Liczba pacjentów	Czas od zatrucia h	Wyniki dodatnie %	Stężenie toksyny ng/ml	Uwagi
Busi 1977	16	24	56.3 (9 osób)	Wynik dodatni	Wartości poniżej oznaczalności metody
				36		18.7 (3 osoby)	Wynik dodatni
		Velvaert 1982	9	12		66.6 (6 osób)	0.3 -12
				24		44.4 (4 osoby)	0.5
Vesconi 1985	29	30	62 (18 osób)	0.5 -25	Tylko u 4 osób stężenie > 3ng/ml
Jaeger 1993	43	24	9.3 (4 osoby)	12.2- 190	Niewydolność nerek
				48		4.6 (2 osoby)	15.9 -120

---