Baseny płynowe organizmu

łożysko naczyniowe (krew krążąca, 7%, ok. 5 l)

płyn pozakomórkowy (ok.25% masy ciała)

w tym:

woda treści jelitowej, jam surowiczych, PMR (3%)

płyn międzykomórkowy (18%)

płyn wewnątrzkomórkowy (35%)

Całkowita zawartość wody w organizmie: ok. 70%

Bierna dyfuzja:

zgodna z gradientem stężeń

nie wymaga nakładu energii

szybkość zależy od zdolności przejścia przez błonę

przebiega zawsze jako proces I rzędu

Biodostępność:

Stopień wchłaniania z miejsca podania do dużego krążenia

a.bierne przejście przez ścianę jelita

pKa

wielkość cząsteczki

b.ściana jelita:

cytochromy w ścianie

białka transportowe

c.wątroba

enzymy, głównie CYP

Wybrane leki metabolizowane przez izoenzym CYP3A4

Przeciwzakrzepowe Inne

acenokumarol alfentanil

anisindion bromokryptyna

dikumarol cisaprid

fenprokumon cyklosporyna

warfaryna dihydroergotamina

Przeciwhistaminowe diltiazem

astemizol dizopiramid

desloratadyna ergotamina

ebastyna estradiol

feksofenadyna felodipina

loratadyna karbamazepina

terfenadyna klozapina

Statyny kwas walproinowy

atorwastatyna lidokaina,

ceriwastatyna newirapina

fluwastatyna nifedipina

lowastatyna pimozyd

prawastatyna prednizolon

simwastatyna prednizon

Anksjolityki sertralina

alprazolam sibutramina

buspiron sildenafil

diazepam sirolimus

midazolam takrolimus

triazolam tamoksyfen

teofilina

testosteron

tretinoina

trimetreksat

werapamil

winblastyna

Częstość podawania leku a realizacja zleceń lekarskich

Dokładność realizacji zleceń (tzw. compliance) zależy m.in. od liczby dawek podawanych w ciągu doby. Optymalne jest stosowanie leku 1 raz na dobę. Leki podawane częściej są przyjmowane z większą liczbą pomyłek, leki przyjmowane rzadziej często chory zapomina przyjąć.

Jednak przedłużone dzuiałanie ma wady: w razie przedawkowania stężenie leku utrzymuje się długo, co utrudnia ratowanie pacjenta, zmiany dawki stosunkowo późno wpływają na stężenie, zaś stan stacjonarny ustala się po długim czasie, co zmusza do długotrwałego obserwowania pacjenta.

Czynniki, które mogą zaburzać pasaż żołądkowy

u chorych w ciężkim stanie

Wcześniejsze

cukrzyca

przebyta wagotomia

miażdżyca

przewlekłe zaparcie

miopatie/dermatomyositis

Świeże

uraz głowy

oparzenia

operacje na jamie brzusznej lub uraz

uszkodzenie rdzenia

zapalenie trzustki

Zaburzenia biochemiczne

hiperglikemia

hipokaliemia

Leki

opioidy

cholinolityki

erytromycyna

Stres

ból

sepsa

Drogi podania leku

Doustna

Działanie stosunkowo powolne, znaczna część leku umyka

głównie jelito cienkie, mniej - żołądek, jelito grube

obecność treści pokarmowej

adsorbcja leku na różnych substancjach

wpływ treści na wchłanialność leku:

w tym rozkład leku lub wiązanie do postaci nierozpuszczalnej

szybkość wchłaniania emulsji

szybkość pasażu

przenikalność nabłonka jelit

efekt I przejścia

Doodbytnicza

Działanie szybsze, niektóre leki lepiej wykorzystywane

warunek: mała objętość, pKa zasadowe (pH= ok. 8.0)

ominięcie krążenia wrotnego

kłopoty natury "towarzyskiej"

możliwość nasilania odruchu defekacyjnego

Dyfuzja ułatwiona

Bierna dyfuzja, realizowana poprzez związanie cząsteczki z nośnikiem, umożliwiającym przeniesienie przez błonę komórkową. Wszystkie inne cechy charakterystyczne są identyczne jak dla dyfuzji biernej.

Dysocjacja związków o różnym pK_a

w różnych wartościach pH

Oznacza to, że w pH równym pK_a

(pH-pK_a =0) dysocjuje 50% związku.

Dystrybucja (distribution):

rozmieszczenie leku w różnych obszarach organizmu

miernik:

objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji (rzeczywista):

objętość w jakiej rozmieszczony jest lek w organizmie

Ponieważ w różnych obszarach lek występuje zwykle w różnych stężeniach, taka wielkość nie niesie w sobie żadnej sensownej informacji .

Pozorna objętość dystrybucji:

(apparent volume of distribution)

Objętość, w jakiej należy rozpuścić dawkę leku, wchłoniętą do krążenia obwodowego, aby uzyskać stężenie takie, jak w surowicy.

(zwykle bezpośredniej obserwacji dostępne są tylko stężenia w surowicy)

Efekt pierwszego przejścia (first pass effect):

Przemiana części wchłoniętego leku przed dostaniem się do krążenia obwodowego, zwykle do postaci nieczynnej.

Niektóre leki są metabolizowane w tak znacznym stopniu, że dla ich działania konieczne jest podanie drogą omijającą krążenie wrotne.

Eliminacja (elimination)

Proces prowadzący do zakończenia działania leku, który może polegać na zmianie jego struktury (biotransformacja), na usunięciu poza organizm (wydalanie) lub na obu tych sposobach.

Eliminacja wątrobowa

Zmiany przepływu wątrobowego - modyfikacja efektu pierwszego przejścia i biotransformacji. Brak szczegółowych danych u człowieka

Znaczne zmiany dotryczą leków o znacznym efekcie pierwszego przejścia

wczesna faza posocznicy - wzrost przepływu wątrobowego, wzrost klirensu wątrobowego

późna faza - spadek przepływu, zahamowanie eliminacji (jeśli lek jest w znanczym stopniu eliminowany w wątrobie

modyfikacja aktywności enzymatycznej (np. cytochromy i endotoksyna)

urazy: nasilenie procesów I fazy (oksydacyjnych)

Farmakokinetyka:

Farmakokinetyka jest nauką o czasowym przebiegu stężeń leku i jego metabolitów w różnych płynach, tkankach i wydzielinach organizmu oraz o zależnościach matematycznych, niezbędnych dla konstrukcji modeli umożliwiających interpretację tych danych.

(Gibaldi/Perrier)

Farmakokinetyka sensu stricto jest nauką czysto formalną, abstrahującą od biologicznego podłoża badanych procesów.

Biologiczne podłoże procesów farmakokinetycznych:

transport leku

procesy enzymatyczne

Faza dystrybucji

reakcja stresowa - septyczna :

Wzrost rzutu serca

efekt: wzrost przepływu wątrovowego

Zmiana przenikalności ściany naczyń

Wzrost objętości łożyska naczyniowego

Wzrost objętości kompartmentu pozakomórkowego

Nasilenie katabolizmu, zwłaszcza białek

Wzrost glukoneogenezy

Hamowanie syntezy albumin w wątrobie

efekt: spadek ciśnienia onkotycznego

wzrost objętości dystrybucji

Fazy farmakokinetyczne

1.Uwalnianie leku z postaci farmaceutycznej (liberation)

Proces prowadzący do rozpadu postaci w której podano lek , uwolnienia kryształów substancji czynnej i jej rozpuszczenia w płynie otaczającym.

mierniki:

szybkość

zakres

Wchłanianie (absorption):

transport leku z miejsca podania do krwi

mierniki

szybkość

zakres

Dystrybucja (distribution):

rozmieszczenie leku w różnych obszarach organizmu

miernik:

objętość dystrybucji

Eliminacja (elimination)

Proces prowadzący do zakończenia działania leku, na który może składać się zmiana jego struktury (biotransformacja), usunięcie poza organizm (wydalanie) lub oba te procesy.

miernik:

szybkość

Farmakokinetyka a skuteczność

1. Zależności lek-gospodarz

Stężenia w ognisku zakażenia a stężenie w surowicy.

3 modele penetracyjne.

Brak pełnych danych kinetycznych dla większości tkanek

2. Zależności lek-drobnoustrój

Działanie zależne od stężenia maksymalnego

aminoglikozydy

chinolony

Działanie zależne od czasu

beta-laktamy

makrolidy

Hamowanie cytochromów w ściane jelita

a wzrost pola pod krzywą

Simwastatyna	16x (9.0-37.7)
Lowastatyna	15x (5.7-26.3)
Buspiron	9.2x (3.0-20.4)
Felodipina	2.9x
Nifedipina	¨147%
Amlodipina	do 116%
Midazolam	do 152%
Sakwinawir	do 146%
Karbamazepina	do 140%
Cisaprid	1.4x
Terfenadyna	do 154 (metabolity)
Cyklosporyna	do 160%
Kofeina	10-30%

Kanon 1.

Podwojenie dawki przedłuża działanie leku o 1 okres półtrwania

Kanon 2.

Lek gromadzi się po tej stronie bariery, po której jest bardziej zdysocjowany

Kanon 3.

Powierzchnia pola pod krzywą opisana przez stężenia uzyskiwane po podaniu postaci leku różniących się jedynie szybkością wchłaniania jest identyczna.

Klirens (współczynnik oczyszczania):

objętość krwi, "oczyszczana" ze związku w jednostce czasu

Klirens ogólnoustrojowy jest równy sumie klirensów narządowych.

Kompartment

Obszar organizmu jednorodny farmakokinetycznie, o cechach kinetycznych wyróżniających go spośród innych obszarów organizmu.

Przyjmuje się, że zmiany stężenia leku zachodzą w całym kompartmencie jednocześnie (choć jest to oczywiste uproszczenie); zarówno wejście leku do kompartmentu jak i wyjście z niego jest możliwe tylko po pokonaniu określonej bariery lub pod warunkiem posiadania przez cząsteczkę określonych właściwości.

Drogi podania leku

Doustna

Działanie stosunkowo powolne, znaczna część leku umyka

głównie jelito cienkie, mniej - żołądek, jelito grube

obecność treści pokarmowej

adsorbcja leku na różnych substancjach

wpływ treści na wchłanialność leku:

w tym rozkład leku lub wiązanie do postaci nierozpuszczalnej

szybkość wchłaniania emulsji

szybkość pasażu

przenikalność nabłonka jelit

efekt I przejścia

Doodbytnicza

Działanie szybsze, niektóre leki lepiej wykorzystywane

warunek: mała objętość, pKa zasadowe (pH= ok. 8.0)

ominięcie krążenia wrotnego

kłopoty natury "towarzyskiej"

możliwość nasilania odruchu defekacyjnego

Przedłużone działanie leku

1. Budowa cząsteczki umożliwiająca intensywne wchłanianie zwrotne, powolne przesączanie (np. przez silne wiązanie z białkami surowicy) itp. Metoda pewna, jednak kosztowna i czasochłonna, bo każda cząsteczka musi być od początku badania

2.Metoda "farmaceutyczna": opracowanie postaci, umożliwiającej wchłanianie rzędu 0 (o stałej szybkości).

Skonstruowanie tabletki, która nie rozpada się w przewodzie pokarmowym, ale rozpuszcza się np. tylko "od czoła" umożliwia rozpuszczanie się leku ze stałą szybkością, zależną od właściwości masy tabletkowej, wielkości powierzchni itp. W ten sposób w niedługim stosunkowo czasie po zażyciu leku o jego stężeniu w surowicy nie decyduje stała szybkości wchłaniania, ale szybkość rozpuszczania w soku żołądkowym lub jelitowym. Krzywa Batemana przybiera kształt odmienny od zwykłego: po ramieniu wstępującym pojawia się plateau, które trwa tak długo jak długo tabletka ulega rozpuszczaniu.

W tej metodzie cząsteczka leku jest niezmieniona, a badania które trzeba wykonać ograniczają się do właściwości farmakokinetycznych nowej postaci.

Penetracja antybiotyku do ogniska zakażenia

Wyjście z łożyska naczyniowego

Wielkość perfuzji tkankowej

Specyficzne warunki:

model penetracji:

łącznotkankowy

gruczołowy

jama wypełniona płynem

inne warunki lokalne (naciek????)

Faza wchłaniania w wieku podeszłym

Żołądek - jelito cienkie

zwolnienie poasażu i perystaltyki (mieszanie)

zniany przenikalności ściany jelita- niestabilne wchłanianie

obecność sondy - zwolnienie pasażu

rola uszkodzeń nabłonka jelit dla nasilonegio wchłaniania

Okoliczności sprzyjające szerzeniu oporności

1.Nadużywanie antybiotyków w sytuacjach, gdy ich

stosowanie nie przynosi korzyści

(np.wirusowe zakażenia dróg oddechowych, nietóre zakażenia

przewodu pokarmowego, stosowanie miejscowe)

2.Zbyt długi czas leczenia

3.Zbyt krótki czas leczenia

4.Zbyt niskie dawki

5.Długotrwałe utrzymywanie się stężeń subinhibicyjnych

(np.zbyt rzadkie podawanie beta-laktamów lub makrolidów)

6.Niewłaściwy wybór antybiotyku

a.częste stosowanie antybiotyków o znacznym potencjale szerzenia

oporności

b.nadużywanie antybiotyków o szerokim zakreseie działania

c.nadużywanie antybiotyków szerzących oporność "w dół"

d.stosowanie w terapii empirycznej antybiotyków, które powinny

być stosowane wyłącznie w terapii celowanej (np.antybiotyki

"ostatniej szansy": wankomycyna, linezolid; "wysokie"generacje

cefalosporyn)

Parametry farmakokinetyczne:

zespół wielkości, charakteryzujących właściwości farmakokinetyczne leku w populacji lub u indywidualnego pacjenta

Parametry podstawowe:

biodostępność (EBA)

stała szybkości wchłaniania (K_abs)

(pochodna: okres połowicznego wchłaniania)

pozorna objętość dystrybucji (V_d)

stała szybkości eliminacji (K_el)

(pochodna: okres połowicznej eliminacji lub okres półtrwania, t_0.5)

Podstawowe procesy determinujące losy leku w ustroju

Przemieszczanie leku w organizmie lub poza organizm

Zmiana struktury chemicznej leku

Procesy nośnikowe (dyfuzja ułatwiona, transport czynny) różnią się od procesów nienośnikowych (dyfuzja bierna, filtracja) tym, że czynnikiem determinującym ich szybkość jest - oprócz gradientu stężenia - dostępność wolnych nośników. Przy pełnym wysyceniu nośników transport jest niemożliwy nawet mimo znacznego gradientu stężenia.

Procesy rzędu I i 0

Jako procesy I rzędu przebiegają:

Bierna dyfuzja (zawsze)

Inne rodzaje transportu, gdy stężenie substratu nie wiąże

wszystkich nośników

Reakcje enzymatyczne gdy aktywność enzymu jest wysoka

Jako procesy rzędu zerowego przebiegają:

Transport nośnikowy (dyfuzja ułatwiona, transport czynny), gdy

stężenie wiąże wszystkie nośniki

Reakcje enzymatyczne, gdy stężenie związku wiąże wszystkie

cząsteczki enzymu

Przedłużone działanie leku

1. Budowa cząsteczki umożliwiająca intensywne wchłanianie zwrotne, powolne przesączanie (np. przez silne wiązanie z białkami surowicy) itp. Metoda pewna, jednak kosztowna i czasochłonna, bo każdy związek musi być od początku badany

2.Metoda "farmaceutyczna": opracowanie postaci, umożliwiającej wchłanianie rzędu 0 (o stałej szybkości).

Skonstruowanie tabletki, która nie rozpada się w przewodzie pokarmowym, ale rozpuszcza się np. tylko "od czoła" umożliwia rozpuszczanie się leku ze stałą szybkością, zależną od właściwości masy tabletkowej, wielkości powierzchni itp. W ten sposób w niedługim stosunkowo czasie po zażyciu leku o jego stężeniu w surowicy nie decyduje stała szybkości wchłaniania, ale szybkość rozpuszczania w soku żołądkowym lub jelitowym. Krzywa Batemana przybiera kształt odmienny od zwykłego: po ramieniu wstępującym pojawia się plateau, które trwa tak długo jak długo tabletka ulega rozpuszczaniu.

W tej metodzie cząsteczka leku jest niezmieniona, a badania które trzeba wykonać ograniczają się do właściwości farmakokinetycznych nowej postaci.

Pułapka jonowa (ion trapping)

Związek gromadzi się po tej stronie bariery, po której jest bardziej zdysocjowany

Słabe kwasy i słabe zasady organiczne

AK  A+K

Dysocjacja związków kwaśnych nasila się w miarę zmiany pH od kwaśnego do zasadowego. Dla związku zasadowego zależność ma kierunek przeciwny.

Miernikiem zasadowości lub kwasowości związku jest współczynnik pK_a (wielkość pH,w której dysocjacji ulega 50% związku)

Stan stacjonarny stężenia leku

Wielkość, do której asymptotycznie dąży stężenie leku podawanego regularnie w jednakowych dawkach dobowych. Stężenie to ustala się teoretycznie po czasie nieskończenie długim.

W praktyce -

po 1 okresie półtrwania ustala się 50% stężenia stacjonarnego

po 2 50+25=75

po 3 75+12.5=87.5

po 4 87.5+6.25=93.75

po 5 93.75+3.125= 98.875

itd

Czas ustalenia się stężenia stacjonarnego nie zależy od dawki leku, jeśli jego eliminacja przebiega zgodnie z kinetyką 1 rzędu.

Dawka leku determinuje wielkość stężenia w stanie stacjonarnym.

Częstość podawania kolejnych dawek określa wielkość wahań między stężeniem maksymalnym a minimalnym (bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki).

Transport błonowy

(procesy ważne z perspektywy farmakokinetyki)

bierna dyfuzja

dyfuzja ułatwiona

transport czynny

filtracja

Transport czynny

przenoszenie związku niezależnie od gradientu stężenia

może prowadzić do koncentracji związku

wymaga nakładu energii

ma charakter nasycalny (wysycenie nośników prowadzi

do przejścia w proces rzędu 0)

W jednokompartmentowym modelu eliminacji wydaleniu leku z krwi towarzyszy szybkie jego przechodzenie z tkanek do łożyska naczyniowego. Dlatego stężenie leku w tkankach nadąża za stężeniem w surowicy.

W modelu dwukompartmentowym eliminacja leku z surowicy jest szybsza niż przechodzenie leku z tkanek do łożyska naczyniowego. Dlatego spadek stężenia tkankowego opóźnia się w stosunku do wartości w surowicy.

Uwalnianie leku z postaci farmaceutycznej (liberation)

Proces prowadzący do rozpadu postaci w której podano lek , uwolnienia kryształów substancji czynnej i jej rozpuszczenia w płynie otaczającym.

W procesach biernych (dyfuzja biern a) szybkość transportu zależy od gradientu stężenia (różnicy stężeń po obu stronach bariery). Jest to zależność od pierwszej potęgi stężenia, a proces taki nazywany jest procesem I rzędu.

W procesach nośnikowych, gdy wszystkie nośniki są wysycone, powiększenie gradientu stężenia nie może przypieszyć transportu, a więc jego szybkość jest stała w czasie i nie zmienia się wraz z gradientem. Można to określić jako zależność od zerowej potęgi stężenia (x⁰ = 1). Procesy takie nazywane są procesami rzędu zerowego.

Wchłanianie (absorption):

transport leku z miejsca podania do krwi

Mierniki wchłaniania:

szybkość (stała szybkości wchłaniania)

zakres (współczynnik biodostępności)

Wchłanianie rzędu pierwszego polega na szybkim rozpadzie postaci leku i przejściu całej dawki do roztworu. Cała ilość leku jest dostępna wchłanianiu, zaś szybkość transportu leku przez błonę śluzową jest proporcjonalna do gradientu stężenia.

Jeśli postać leku nie ulega rozpadowi, a lek przechodzi do roztworu ze stałą szybkością (na przykład gdy tabletka rozpuszcza się tylko od powierzchni czołowych), w niedługim czasie po podaniu szybkość wchłaniania będzie zależała nie od szybkości przejścia przez błonę śluzową, ale od szybkości uwalniania leku z jego postaci. Ponieważ uwalnianie zachodzi ze stałą szybkością, wchłanianie przybiera charakter procesu rzędu zerowego. Stężenie leku w surowicy narasta aż do chwili gdy stała szybkość wchłaniania zrówna się z szybkością wydalania. Od tego czasu stężenie będzie utrzymywało się na stałym poziomie (plateau) aż do czasu gdy postać leku ulegnie całkowitemu rozpadowi.

Wydalanie nerkowe

przesączanie kłębuszkowe

zagęszczanie moczu (wzrost stężenia związku wydalanego)

czynne wydzielanie kanalikowe

wchłanianie zwrotne związku wydalanego (dyfuzja)

Zasada równoważności pól pod krzywą

Powierzchnia pola pod krzywą opisana przez stężenia postaci leku różnej szybkości wchłaniania, ale identycznych pozostałych parametrach farmakokinetycznych jest identyczna.

20

---