Gen - najmniejsza jednostka dziedziczności. Odcinek kwasu dezoksynukleinowego (DNA) kodujący jeden łańcuch polipeptydowy lub jedną cząsteczkę kwasu rybonukleinowego (RNA)
GEN - odcinek DNA kodujący jeden łańcuch polipeptydowy
gen zajmuje stałe miejsce LOCUS w chromosomie homologicznym
DNA -------------> replikacja ------------->DNA
DNA -------------> transkrypcja -------------> RNA(m,t,r,sn-RNA)
RNA -------------> translacja -------------> białko
Genom człowieka
46 chromosomów
2,6 metra DNA
3 miliardy par nukleotydów
30 - 40 tysięcy genów
gen = 1000 - 200 000 par nukleotydów
5% DNA koduje białka
genotyp - allele obecne w jednym locus, cała informacja genetyczna zawarta w genach danej komórki lub organizmu
homozygota - osoba z parą identycznych alleli w chromosomach homologiczny
heterozygota - osoba z dwoma różnymi allelamiw chromosomach homologicznych
hemizygota - mężczyzna posiadający tylko jeden allel genu zlokalizowanego na chromosomie płciowym X
Gen dominujący - gen ujawniający się u homozygoty, jak i u heterozygoty
Gen recesywny - gen ujawniający się fenotypowo tylko u homozygoty
Kodominacja - ujawnianie się w fenotypie heterozygoty obu alleli
Dominacja częściowa - fenotyp heterozygoty pośredni pomiędzy fenotypami obu homozygot
Prawa Mendla
I - prawo czystości gamet (w diploidalnej komórce znajdują się dwa allele jednego genu; w czasie tworzenia komórek rozrodczych do każdej gamety przechodzi losowo tylko jeden allel z danej pary).
II - prawo niezależnego dziedziczenia cech (allele dwóch różnych genów dziedziczą się niezależnie od siebie).
H- allel dominujący, h- allel recesywny
W heterozygotach wyniki działania alleli recesywnych są ukryte, podczas gdy allel dominujący wykazuje efekty swojego działania zarówno w homozygotach (HH), jak i heterozygotach (Hh)
Dziedziczenie autosomalne dominujące charakteryzuje się pionowym przekazywaniem fenotypu choroby, brakiem występowania „ominiętych” pokoleń i mniej więcej równą liczbą chorych mężczyzn i kobiet. Można zaobserwować przekazywanie choroby z ojca na syna.Ryzyko ponownego wystąpienia choroby w przypadku zaburzeń autosomalnych dominujących wynosi 50%. Według zasady niezależności, ten stopień pozostaje stały, bez względu na to, ile dzieci urodzi się chorych lub zdrowych.
Pląsawica Huntingtona
Zespół Marfana (15, fibrylina 1)
Pląsawica Huntingtona - mutacja punktowa w genie HD kodującym białko huntingtynę, położonym na chromosomie 4. Mutacja polega na ekspansji trójki nukleotydowej CAG (glutaminę). Powoduje to, że w sekwencji aminokwasowej huntingtyny pojawia się długi ciąg glutamin. Jeśli powtórzeń trójki CAG jest więcej niż 35, mutacja staje się niestabilna, i przy kolejnych podziałach komórkowych ilość powtórzeń się zwiększa. W związku z tym w kolejnych pokoleniach ciąg glutamin w białku jest coraz dłuższy, a objawy choroby pojawiają się wcześniej (postać Westphala) i są silniejsze (antycypacją). W chorobie Huntingtona ekspansja trójnukleotydów jest znacząco większa przy przekazaniu mutacji od ojca. Nieprawidłowe białko gromadzi się w komórkach nerwowych, powodując ich śmierć. Przypuszcza się, że neurotoksyczność zmutowanej huntingtyny wiąże się z dysfunkcją mitochondriów. Zmiany dotyczą przede wszystkim jądra ogoniastego, skorupy i kory mózgowej.
Objawy
* niekontrolowane ruchy (ruchy pląsawicze)
* pojawienie się drżenia rąk i nóg
* zmniejszenie napięcia mięśni (nie dotyczy postaci młodzieńczej, w której napięcie mięśni jest wzmożone)
* zaburzenia umysłowe, otępienie, postępujące zaburzenia pamięci
* zmiany osobowości, depresja.
Dziedziczenie autosomalne recesywne charakteryzuje się występowaniem fenotypu chorobowego u rodzeństwa, ale choroba nie objawia się u rodziców ani ich przodków. Zwykle obserwuje się równą liczbę chorych kobiet i mężczyzn. Rodzice mogą być spokrewnieni.Ryzyko wystąpienia choroby dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny wynosi zwykle 25%. Pseudodominujące dziedziczenie, o ryzyku ponownego wystąpienia równym 50%, jest obserwowane, gdy chora homozygota wchodzi w związek z heterozygotą.
fenyloketonuria
Mutacją położonego na chromosomie 12 (12q22-q24.1) genu kodującego hydroksylazę fenyloalaninową, która katalizuje przekształcanie w organizmie fenyloalaniny w tyrozynę. We krwi zaczyna gromadzić się fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym niedoborze tyrozyny. Skutkiem przemian biochemicznych jest uszkodzenia mózgu.
Objawy
pogłębiające się zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi,
znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego
zaburzenia chodu, postawy, hipotonia mięśniowa, ruchy atetotyczne, zesztywnienie stawów
"mysi" zapach potu oraz częste występowanie wysypek
Dziedziczenie recesywne związane z płcią charakteryzuje się występowaniem fenotypu chorobowego u rodzeństwa, ale choroba nie musi objawia się u rodziców ani ich przodków. Zwykle obserwuje się objawy wyłącznie u jednej płci. Każdy syn matki nosicielki ponosi 50% ryzyko wystąpienia choroby, a córka 50% prawdopodobieństwo nosicielstwa, tak jak jej matka. Nie ma przekazywania choroby z ojca na syna. U kobiet, aby powstał zmieniony fenotyp, zwykle oba chromosomy X muszą być zmienione. Heterozygotyczne córki mogą wykazywać łagodne objawy choroby, gdy wystąpi nielosowa inaktywacja chromosomu X.
Hemofilia
Hemofilia A (OMIM+306700) - spowodowana mutacją w locus Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego)
Hemofilia B (OMIM+306900) - mutacja w locus Xq27.1-q27.2, niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa).
Choroba w 1/3 przypadków jest wynikiem mutacji de novo.
Hemofilia C (OMIM+264900) - autosomalne recesywne; mutacja w locus 4q35, niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich
Hemofilia nabyta/wtórna
Objawy
krwawienia wewnętrzne
krwawienia zewnętrzne
Zespół łamliwego chromosomu X (Martina-Bella). Mutacja w genie FMR1. Jest to mutacja dynamiczna - polega na powieleniu segmentu genu o sekwencji nukleotydów CGG. 65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję do "wydłużania się" w kolejnych pokoleniach. Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja. Białko FMRP, kodowane jest niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy uczenia się i zapamiętywania.
Objawy
zaburzenia rozwoju umysłowego
nieśmiałość, utrudniony kontakt wzrokowy, ale ADHD
autyzmu (autoagresja, trzepotanie rękami)
obniżone napięcie mięśniow
pociągła twarz, wypukłe czoło
duży obwód czaszki (powyżej 50. centyla)
odstające uszy, zez, wystająca żuchwa (prognatyzm)
nadmierna ruchomość w stawach, płaskostopie, skolioza, lejkowata klp
makrorchidyzm - duże jądra (powyżej 25 ml u dorosłych)
dodatkowe schorzenia: zespół wypadania płatka zastawki mitralnej, przewlekłe zapalenia zatok i ucha środkowego, refluks żołądkowo-przełykowy, napady padaczkowe
chłopcy 1:1200-3600, dziewczynki 1:4000-6000; nosicielki 1:259 kobiet
U osób obciążonych premutacją FMR1 po 50. roku życia może dojść do rozwoju schorzenia zwanego zespołem drżenia i ataksji związanym z łamliwym chromosomem X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS).
Objawy przypominają chorobę Parkinsona:
ataksja
drżenie
zaburzenia równowagi
ubytki pamięci
Zespół Lowe'a (zespół oczno-mózgowo-nerkowy, ang. oculocerebrorenal syndrome, Lowe syndrome). Mutacją w genie OCRL w locus Xq26.1 (chorobę Denta)
Objawy:
wrodzona zaćma,
jaskra,
hipotonia mięśni szkieletowych,
upośledzenie umysłowe,
zespół Fanconiego (aminoacyduria, kwasica kanalikowa).
Zespół Börjesona-Forssmana-Lehmana (zespół Börjesona, BFLS). Mutacja w genie PHF6.
Objawy:
upośledzenie umysłowe,
padaczka,
hipogonadyzm,
hipometabolizm,
zaznaczona otyłość,
obrzęk tkanki podskórnej twarzy,
wąskie szpary powiekowe,
duże i mięsiste małżowiny uszne.
Choroba oczu Wysp Alandzkich (albinizm oczny typu Forsiusa-Erikssona). Mutacja w genie CACNA1F w locus Xp11.23.
Objawy:
hipopigmentacja dna oka,
obniżona ostrość wzroku,
oczopląs, astygmatyzm,
postępująca krótkowzroczność
upośledzona adaptacja wzroku do ciemności.
Zespół ATR-X (zespół alfa talasemia-opóźnienie umysłowe o dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X) - mutacje w genie ATRX.
Objawy:
pourodzeniowe zahamowanie wzrostu, mikrocefalia
aplazja zatok czołowych, hipoplazja środkowego piętra twarzy
małe uszy, lub nisko osadzone bądź zrotowane do tyłu
czuciowo-nerwowa utrata słuchu (rzadko)
hiperteloryzm oczny, zmarszczki nakątne
niski grzbiet nosa, nos o trójkątnym kształcie, przodopochylenie nozdrzy
"rybie usta", pełne wargi
glossoptosis, szeroko rozstawione górne siekacze
ubytek przegrody międzykomorowej
przepuklina pępowinowa
refluks żołądkowo-przełykowy
wygładzona moszna, małe prącie, spodziectwo, wnętrostwo
agenezja nerki, wodonercze
kifoskolioza, półkręgi
kolana koślawe, klinodaktylia
stopa końsko-szpotawa
opóźnienie umysłowe, drgawki (35%), atrofia mózgu
hipotonia mięśniowa, później spastyczność
łagodna niedokrwistość mikrocytowa hipochromiczna
Zespół Kallmanna - mutację w genie KAL1 w przypadku dziedziczenia związanego z chromosomem X; KAL1 koduje białko zbliżone budową do cząsteczek adhezji komórek neuronowych.Nieprwidlowe wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu, wtórne w stosunku do zaburzenia migracji neuronów wydzielających gonadoliberynę z opuszki węchowej do mózgu i agenezji receptorów węchowych.
Objawy:
opóźnionym dojrzewaniem lub niepełnym rozwojem cech płciowych.
U mężczyz: małe jądra, małe prącie i wnętrostwo.
U kobiet brak rozwoju piersi.
upośledzenie powonienia
nieprawidłowości układu kostnego (zrost palców, skrócony dalszy koniec
kości śródręcza, asymetria twarzoczaszki);
zaburzenia linii środkowej (rozszczep warg lub podniebienia, daltonizm,
agenezja nerek, głuchota nerwowa);
nieprawidłowa rotacja trzewi;
wrodzona wada serca;
objawy neurologiczne (ruchy mimowolne, niemożność płynnego śledzenia
wzrokiem i dysfunkcja móżdżku).
rybią łuską
upośledzeniem umysłowym
niskim wzrostem (eunuchoidalne proporcje budowy ciała)
rozpiętość ramion może przewyższać wzrost o 6 cm
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X dominujące - choroba częściej ujawnia się u córek, ale zazwyczaj ma lżejszy przebieg niż u synów. Ma to związek z posiadaniem przez kobiety także drugiego chromosomu X od zdrowego rodzica. Synowie chorują ciężej, ponieważ ich jedyny chromosom X niesie ze sobą mutację. Niektóre allele X mogą być letalne. W kolejnym pokoleniu synowie chorych ojców są zdrowi - ich chromosom X pochodzi od matki. Córki chorego ojca są zawsze chore, gdyż jeden z ich chromosomów X jest odziedziczony po ojcu. Każde dziecko chorej matki ponosi 50% ryzyko wystąpienia choroby.
matka
X X
X XX XX
Y XY XY
Zespół Alporta - postępujące schorzenie nerek, charakteryzujące się hematurią, często skojarzoną z neurogenną głuchotą i zmianami w obrębie narządu wzroku. Choroba może być dziedziczona w sposób dominujący w sprzężeniu z chromosomem X i w sposób autosomalny recesywny (autosomalne dominujące to zespół Epsteina lub Fechtnera
COL4A5 (locus Xq22.3) - koduje łańcuch alfa-5 kolagenu błony podstawnej
(kolagen typu IV), jego mutacja jest najczęstszą przyczyną zespołu Alporta;
COL4A3 (locus 2q36-q37) - koduje łańcuch alfa-3 kolagenu błony podstawnej;
COL4A4 (locus 2q36-q37) - koduje łańcuch alfa-4 kolagenu błony podstawnej;
COL4A6 (locus Xq22.3) - mutacje odpowiadają za 50% przypadków zespołu sprzężonego z X, w których nie znaleziono mutacji w genie COL4A5;
Objawy:
krwinkomoczem lub białkomoczem, wałeczki i leukocyturią
nawracającymi epizodami krwiomoczu makroskopowego, bólu głowy lub obrzęku twarzy, który towarzyszy chorobom infekcyjnym wieku dziecięcego czy zwykłym przeziębieniom we wczesnym dzieciństwie; te objawy mogą niemal zniknąć, lecz powracają, wyraźniejsze, podczas kolejnych infekcji
nadciśnienie
stopniową obustronną neurogenną głuchotą (30-50% przypadków), nieobecną w okresie niemowlęctwa,
ale pojawiającą się najpóźniej około 30. roku życia; początkowo głuchota dotyczy wyższych tonów
zmiany oczne: zaćmą tylną podtorebkową, stożkowatością przednią soczewki, kulistością soczewki,
oczopląsem, barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, ślepotą; głuchota (15% przypadków);
nieprawidłowości ultrastrukturalnymi błony podstawnej kłębuszków
polineuropatią.
GENETYCZNE UWARUNKOWANIE CHOROBY CZŁOWIEKA
chromosomowe (chromosomopatie)
jednogenowe
autosomalne recesywne
autosomalne dominujące
sprzężone z chromosomem X recesywne
sprzężone z chromosomem X dominujące
wieloczynnikowe (wielogenowe)
mitochondrialne
mutacje komórek somatycznych (nowotwory)
zaburzenia ekogenetyczne i farmakogenetyczne
CHOROBY JEDNOGENOWE
Utrudniona diagnostyka: efekt fenotypowy może być spowodowany zarówno defektami róznych pojedynczych genów, jak też uwarunkowany wieloczynnikowo.
ZESPÓŁ MARFANA
1:20 000 urodzeń
nieprawidłowa budowa fibryny, zaburzenia w budowie tk. Łącznej
poziom inteligencji w normie
Objawy kliniczne:
nieproporcjonalna sylwetka
nadmieran ruchomość stawów
długa, szczupła twarz
długie, szczupłe kończyny i palce
skrzywienie kręgosłupa
Rozpoznanie:
na podstawie objawów klinicznych
Dziecko osoby chorej: ryzyko wystąpienia 50%.
ALBINIZM
choroba autosomalna recesywna, mutacje w genie tyrozynazy (TYR)
Tyrozynaza - enzym przekształcający prekursor melaniny w barwnik - melaninę.
białe włosy
niezdolność do opalania się
upośledzenie wzroku
zaróżowiona skóra
FENYLOKETONURIA
choroba recesywna
mutacje w genie PAH - produkowany jest wadliwy enzym, który nie jest w stanie rozłożyć fenyloalaniny
fenyloalanina pochodzi z pozywienia, nierozłożona gromadzi się i uszkadza mózg
jeżeli tylko jeden allel jest recesywny osobnik jest zdrowy, lecz jest nosicielem
dzieci pozornie zdrowych rodziców mogą być chore
Rozpoznanie:
nadmiar fenyloalaniny w moczu i krwi
Rokowanie:
badania u noworodków, kobiet ciężarnych
dostosowanie diety
DIAGNOSTYKA PRENATALNA
techniki badawcze wykorzystywane w celu oceny rozwoju zarodka i płodu oraz służące rozpoznaniu chorób
wskazania do wykonania badań z powodu ryzyka stwierdza się u 8% ciężarnych kobiet
Badania:
Inwazyjne
Nieinwazyjne
INWAZYJNE:
AMIOCENTEZA
pobieranie płynu owodniowego między 16 a 18 tyg ciąży
określenie płci płodu
badanie poziomu stężenia enzymów - wykrycie 100 chorób
biochemia płynu owodniowego - wykrycie alfa-fetortoproteiny (AFP) - ciąży bliźniaczej, obumarciu ciąży, lub wadach cewy nerwowych płodu (bezmózgowie, rozszczep kręgosłupa)
analiza DNA płodu - mukowiscydoza, talasemia, hemofilia, dysmorfia miotyczna
BIOPSJA TROPOBLASTU
pobiera się 5-30 mg tkanki kosmówki
możliwe badania genetyczne
przeprowadzane jest od 10 tyg ciąży pod kontroloą USG
KORDOCENTEZA oraz BIOPSJA SKÓRY LUB WĄTROBY
Wskazania:
zakażenie płodu
potencjalnie uleczalne wady wrodzone
hemofilia
niedokrwistość sierpowato-krwinkowa
Kordocenteza: pobranie krwqi płodu lub dokonanie transfuzji dopłodowej. Można pod kontroloą USG nakłuć żyłę pępowinową.
NIEINWAZYJNE
BADANIE ULTRASONOGRAFICZNE PŁODU
bezpieczne dla płodu i matki
pozwala wykryć:
bezczaszkowie
wodogłowie
rozszczep kręgosłupa
wady serca
przepuklinę przeponową
deformację kończyn
zrośnięcie dwunastnicy
wielotorbielowatość nerek
matka
ojciec
X
Y
X
X
XX
XX
XY
XY