1. GENETYKA JAKO NAUKA O ZMIENNOŚCI LUDZI

I. DZIEDZICZNE PODOBIEŃSTWA I RÓŻNICE CZŁOWIEKA

Genetykę człowieka określa się najczęściej jako naukę o mechanizmach, przy pomocy których cechy, czy właściwości człowieka przenoszone są z pokolenia na pokolenie. Genetyka jest nauką o dziedziczeniu różnic, a nie podobieństw. Nigdy jednak nie wiadomo które z dostrzegalnych różnic są dziedziczne, a które wynikają z wpływów środowiska. Takich czynników jak odżywianie, zakażenia i zarażenia, infekcje czy też bodźce psychiczne.

Przedmiotem genetyki człowieka są więc wszystkie różnice między osobnikami, czy grupami osobników, których często egzogenny charakter budzi wątpliwość. Jeżeli charakter egzogenny jakiejkolwiek różnicy dostrzeganej budzi wątpliwość, co do pochodzenia środowiskowego, że jest egzogenny, to wtedy taka różnica musi być przedmiotem genetyki.

Człowiek podlega tym samym prawom i zasadom, co wszystkie inne organizmy żywe, mimo iż zajmuje wyjątkowe stanowisko wśród organizmów żywych. Człowiek jest jedynym gatunkiem na świecie, który poznał swoją przeszłość. Powstawał on na drodze pewnego procesu, nad którym nie panował, ale poznał ten proces i potrafi na niego wpływać. Stąd wynika wniosek, że człowiek, dzięki znajomości tegoż procesu, może decydować o swojej przyszłości. Przez to ciąży na nim odpowiedzialność za losy wszystkich organizmów, o których będzie chciał on zadecydować.

Człowiek podlega tym samym prawom i mechanizmom dziedziczenia. Poznał je i może je kontrolować - na tym polega wyjątkowość homo sapiens. Ogólne prawa dziedziczenia zawierają się w zasadach mendelizmu i morganizmu.

Różnice między osobnikami określamy mianem zmienności. Jest to zmienność biologiczna, fenotypowa, danej obserwowanej cechy. Zmienność można podzielić na dwie klasy:

• genetyczną, czyli dziedziczną (źródłem jej jest segregacja genów i ich współdziałanie oraz mutacje)

• niegenetyczną, czyli środowiskową (źródłem są wszystkie czynniki wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe, które modyfikują działanie genów).

W rzeczywistości każdy fenotyp musi powstawać na drodze sterowania genetycznego, ale w pierwszej kategorii zmienności są to bezpośrednio czynniki genetyczne. W drugim typie zmienności jest to bodziec płynący ze środowiska, który modyfikuje działanie genów. Ta zmienność, czyli różnice między ludźmi są ogromne. Wynika to z faktu, że każdy człowiek jest złożoną heterozygotą.

Na przykład: każdy człowiek jest heterozygotą w odniesieniu do 16% posiadanych grup krwi (jest ich bardzo dużo), a dokładniej do locii, które wyznaczają te grupy. Jest heterozygotą z wyjątkiem bliźniąt jednojajowych. Ale i u nich może występować różnorodność genetyczna, polegająca na występowaniu różnej liczby chromosomów. Podczas zaburzeń w pierwszych podziałach mitotycznych zarodek może posiadać populację komórek o prawidłowej i nieprawidłowej liczbie chromosomów. Jest to tzw. mozaikowatość chromosomowa (miksoploidalność) dotycząca pewnych zespołów, jak np. zespół Turnera (XO). Lecz jeśli to zjawisko nastąpi przed podziałem zarodka, to urodzą się bliźnięta o różnym materiale genetycznym. Dlatego też nie ma dwóch ludzi na świecie, którzy byliby identyczni pod względem składu genetycznego. Tak więc potomstwo pary heterozygotycznej musi być również różne.

Współdziałanie genów w różnych kombinacjach i jego różny charakter tworzy olbrzymią zmienność typów fizycznych i psychicznych. Jeszcze jeden przykład: używając 17 surowic i badając 475 mieszkańców Londynu, uwzględniając tylko niektóre antygeny grupowe (Al, A2, B, H, L, S, s, grupy Rh, Kell, Laserent, Levis), wykazano istnienie 269 fenotypów odmiennych, z których aż 211 występowało u pojedynczych osób, a 58 fenotypów odpowiadało grupom ludzi powyżej jednej osoby. Najbardziej liczna grupa identycznych pod względem grup krwi ludzi nie przekraczała 10 osób.

Podobnie wygląda różnorodność enzymów. Szansa, że dwie osoby będą zgodne pod względem tych nielicznych grup krwi wynosi l : 200. Tu widać, jak wielka jest zmienność człowieka. Inne badania wykazały, że około 30% (spośród 50 tysięcy) wszystkich locii u człowieka wykazuje polimorfizm genetyczny, czyli wielopostaciowość (jednoczesne występowanie w obrębie badanej populacji dwóch lub więcej form o odmiennych genotypach, między którymi nie ma form przejściowych); na zasadzie “albo albo”, tzn. albo A albo B, nigdy A i B.

W związku na zmniejszającą się liczbę chorób wywoływanych wpływem środowiska, narasta zapotrzebowanie na przewidywanie przyszłości, czyli na poradnictwo, związane z chorobami dziedzicznymi. Pojawiają się coraz częściej pytania o ryzyko urodzenia dziecka chorego rodziców zdrowych, jeśli niespodziewanie pierwsze dziecko rodzi się z defektem. Jaka jest szansa na zdrowe dziecko? Inne pytania będą dotyczyły potomstwa rodziców, którzy u swoich pokoleń dostrzegali pewne defekty, a nie chcieliby narażać na nie swoich dzieci.

Będą również pytania o ryzyko w małżeństwach spokrewnionych, np. kuzynostwo. Porady dotyczące spraw dziedzicznych powinny być zawsze podawane w formie przypuszczenia, a nie pewności.

Ważny jest fakt, że około l z 30 ciąży prowadzi do urodzenia dziecka z odchyleniami, które pojawiają się przy porodzie albo we wczesnym okresie życia. Należą do nich takie cechy, jak: zajęcza warga, rozszczepienie kręgosłupa, wrodzone choroby serca, ułomności psychiczne. Pojęcie wrodzony oznacza rozpoznawalny przy urodzeniu, a nie dziedziczny.

Sytuacje, które mają całkowitą pewność wystąpienia dotyczą nielicznych przypadków, tzn. tych, które mają charakter mendlowski, np.:

• choroby powodowane przez autosomalne geny dominujące (pląsawica Huntingtona - prawdopodobieństwo wystąpienia tej choroby, gdy jeden z rodziców ma ten gen wynosi 1:2, to ryzyko jest podobne również dla dalszego rodzeństwa),

• choroby dotyczące cech recesywnych (torbielowatość włóknista, ryzyko l :4),

• spowodowane translokacją (zespół Downa, ryzyko jest mniejsze niż 1:4),

• choroby związane z recesywnym genem sprzężonym z chromosomem X (hemofilia).

Drugą grupę chorób stanowią choroby o niskim ryzyku, ale mające charakter empiryczny (istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia jakiegoś zjawiska, które jest oparte raczej na uprzednim doświadczeniu, niż na jakiś przewidywaniachwynikających z ogólnych teorii). W takich przypadkach, mimo, że choroba ma charakter genetyczny, przenoszenie na następne pokolenie nie jest wyraźnie określone. Powody tego niewyraźnego przenoszenia mogą być różne. Są to choroby wywoływane przez wiele genów, tzw. dziedziczenie wielogenowe (przerostowe zwężenie odźwiernika, wrodzone zwichnięcie biodra, wysokie ciśnienie tętnicze), częściowy wpływ środowiska, tzw. dziedziczenie wieloczynnikowe (ASP - Anencephalia cum Spina Piphida, bezmózgowie i rozszczep kręgosłupa), choroba może mieć różne pochodzenie, czyli może być heterogeniczna (celiakia, czyli choroba trzewna - biegunka powodowana nadwrażliwością na gluten).

II. GENOTYP, FENOTYP, PENETRACJA, EKSPRESYWNOŚĆ

Fenotyp człowieka nie jest określony jako stan “albo albo” dlatego, że genotyp jest najczęściej modyfikowany przez czynniki środowiska, nawet w takich przypadkach, gdy cecha jest wyznaczana przez jedną parę genów.

Przykład: całkowity daltonizm, polegający na rozróżnianiu jedynie barw czarno - białych. Tak długo, jak długo środowisko nie zadziała, ten człowiek nie jest chory. Gdyby przebywał on w środowisku barw czarno - białych nie będzie chory, gdyż nie potrzebuje odróżnić barw czerwonej, zielonej, itd. Ten przykład wskazuje na ścisły związek cechy dziedzicznej z wpływami środowiska.

Zmienność skupiająca się dookoła średniej, jaka jest wyznaczona przez określony gen, jest powodowana przez czynniki środowiska. Genotyp determinuje (wyznacza) zakres fenotypowych możliwości i w tym zakresie może pojawić się cecha danego osobnika. Genotyp wyznacza zakres, a nie całą cechę. Jednak jest możliwość, że dana cecha nie wystąpi, choć istnieje jej gen (całkowity daltonizm).

W takim przypadku mówimy, że w ogóle nie wystąpi ekspresja (ujawnienie się) danego genu występującego w efektywnej dawce (jeden gen dominujący, ale dwa recesywne). Fenotyp może mieć charakter cechy fizjologicznej i dlatego jest obserwowalny w sensie biochemicznym (zmutowany enzym o większej wydajności).

Podstawą materialną genotypu jest DNA, a większości własności fenotypowej - drobina polipeptydów. Można przyjąć, że granica między genotypem a fenotypem to granica między DNA a polipeptydem. Większości fenotypów nie da się prześledzić biochemicznie, od genu aż do cechy.

Ten łańcuch przyczynowy między genotypem a fenotypem jest bardzo złożony i dlatego jest tam miejsce na działanie środowiska. Jeżeli gen warunkuje zawsze określoną cechę, powoduje zawsze powstanie takiej cechy, to wtedy mówimy, że posiada 100% penetrację (przenikliwość) czyli penetrację całkowitą. Jeśli cecha się nie ujawni, wtedy gen nie posiada penetracji (penetracja zerowa). Jeśli gen powoduje powstanie cechy w mniej niż 100%, to ma on penetrację niezupełną. Inaczej mówiąc, penetracja genu mierzona jest ilościowo. Penetracja jest zależna od środowiska i od pozostałych genów. Rzadko się zdarza, żeby gen działał samodzielnie i niezależnie od innych genów. Penetracja nie jest stałą właściwością danego genu, ale jest funkcją pozostałych genów i czynników środowiska. Gen dominujący będzie miał całkowitą penetrację, jeżeli cecha przez niego wywoływana ujawni się zawsze u nosiciela danego genu. W wypadku genu recesywnego penetracja uzyska 100%, jeżeli wystąpi u osobnika noszącego podwójny gen.

Ekspresywność (wyrazistość) polega na ilościowych różnicach w przejawianiu spodziewanego genotypu. Gen może posiadać nawet 100% penetrację u każdego osobnika, ale stopień ekspresji tego genu może być różny u poszczególnych osobników. Mówimy wtedy, że dany gen posiada zmienną ekspresywność. W wypadku dominujących genetycznych zaburzeń występują cięższe przypadki choroby obok lżejszych przebiegów, ale choroba taka występuje. Ekspresję ujawnia gen, a ekspresywność jest obserwacją opartą na wielu osobnikach, u których występuje pewna cecha, lecz w różnym nasileniu (polega na zmienności ujawniania się cechy). W komórce występują dwa geny, które na siebie działają, ale to działanie może być silniejsze lub słabsze. Zjawisko ekspresywności może przechodzić w zjawisko penetracji, gdy np. objawy choroby są już tak słabo wyraźne, że umykają możliwości kontroli klinicznej.

GENETYKA JAKO NAUKA O ZMIENNOŚCI LUDZI

Streszczenie:

Człowiek podlega pewnym prawom, które rządzą wszystkimi organizmami żywymi, a więc również temu, że jest on, jako gatunek, zmienny. Nie tylko w sensie czasu ewolucji, ale także w tym, że ludzie nie są podobni do siebie. Nie ma praktycznie na świecie dwóch identycznych ludzi pod względem genotypu, uwzględniając nawet bliźnięta jednojajowe, u których też występują pewne zmiany, czy różnice. Zmienność można podzielić na genetyczną i niegenetyczną. Genotyp komórki zawsze wyznacza jej przyszłe cechy, ale ich ujawnienie się jest pod silnym wpływem środowiska. Inaczej mówiąc: środowisko umożliwia ujawnienie się genotypu. Tu jednak następują pewne odchylenia i dlatego wprowadza się pojęcie ekspresywności i penetracji. Ekspresja genu dotyczy zjawisk dostrzeganych u konkretnych osobników, czyli ujawnienie się obecności genu w komórce w postaci cechy. Ekspresywność należy do pojęć całej populacji, a nie do jednego osobnika.

III. POJĘCIE GENU

Gen (definicja obowiązująca do roku 1940) jest jednostką strukturalną chromosomu, która jest niepodzielna w zjawisku crossing - over (krzyżowej przemienienie struktury informacji genetycznej (CO)), tzn. uważano, że CO zachodzi tylko między genami, tymi jednostkami, a nie w obrębie samych genów. Zgodnie z tym poglądem różne miejsca mutacyjne genu nie mogły rekombinować, mapować tylko w tym samym, jednym lokusie.

Obecnie już wiemy, że CO ma miejsce na granicy genów, między nimi i w ich obrębie. Co więcej, różne miejsca mutacyjne mogą być również rozdzielane w zjawisku CO. Jednak tym pojęciem genu lat 40 posługujemy się i dziś, np. wyjaśniając prawa Mendla.

Genetyka klasyczna określa gen jako podstawową jednostkę:

• dziedziczną, niepodzielną w rekombinacji genetycznej, w zjawisku CO, w czasie zmiany struktury chromosomu,

• zróżnicowania fenotypowego, która jest związana z jedna pierwotną i niepodzielną funkcją,

• mutacji genowej, która po przekształceniu jest odtwarzana w tej przekształconej formie.

Współczesne pojęcie genu i genotypu: Specyficzny układ nukleotydów w kwasie nukleinowym (DNA lub RNA). Jest to jednostka funkcjonalna, która dzięki zawartej w sobie informacji genetycznej:

• określa kolejność nukleotydów w cząsteczce RNA,

• określa kolejność aminokwasów w polipeptydzie,

• określa jakąkolwiek kolejność, która chociaż nietranskrybowana, spełnia rolę sygnałów regulacyjnych i przystankowych.

Gen jest więc jednostką budującą pojedynczy polipeptyd.

Drobna podmiana jednego nukleotydu w tym genie kodującym polipeptyd, zmienia układ informacyjny i prowadzi do wytworzenia takiego typu drobiny białkowej, która różni się jedną

cząsteczką aminokwasową.

Gen funkcjonalny to nie jest to samo, co gen powodujący mutację, gdyż gen funkcjonalny to ten, który steruje powstaniem całej informacji. Natomiast gen powodujący mutacje to ten, który zmienia kolejność sekwencji aminokwasów kodujących białka zmieniając ich charakter. Gen funkcjonalny musi się składać z wielu genów mutacyjnych, gdyż w jego pojęciu mieszczą się podjednostki genów mutacyjnych

Kodon - najkrótsza sekwencja nukleotydów w kwasie nukleinowym (DNA lub RNA, jeśli ten ostatni jest nośnikiem pierwotnej informacji genetycznej), wyznaczająca miejsce danego aminokwasu w łańcuchu polipeptydowym. Kodon w każdym genie składa się ze swoistej sekwencji trzech nukleotydów (tripletów).

Obie nici w DNA są komplementarne, czyli każda niesie odmienną informację a więc tylko jedna z nici każdego z tych genów będzie kopiowana w czasie przenoszenia informacji i tylko jedna z nici będzie tłumaczona na swoistą sekwencję łańcucha polipeptydowego. I ta nić, od której zależy określona struktura polipeptydu zwana jest nicią sensu.

Cistron - każdy funkcjonalny region DNA odpowiedzialny za produkcję określonego łańcucha polipeptydowego, który może być oznaczony przy pomocy testu cis -trans (test komplementacji). Cistron można uznać za gen złożony z trzy razy większej liczby par nukleotydów dla liczby aminokwasów w kodowanym łańcuchu polipeptydowym (np. 100 aminokwasów musi być kodowane przez 300 nukleotydów). Należy jednak dodać do tej jednostki strukturalnej, do cistronu, sygnał startowy, zatrzymujący i te wszystkie nukleotydy, które nie są transkrybowane.

W genetyce pojęcia cistron i gen są zazwyczaj synonimami. Każdy cistron jest podzielny i dlatego można wprowadzić dalsze pojęcia:

• Muton - najmniejszy odcinek DNA zdolny do mutacji, czyli para nukleotydów (bo podwójna nić). Można zatem powiedzieć, że cistron składa się z wielu miejsc mutacyjnych, z wielu mutonów. Oczywiście zmiana mutacyjna może mieć różny charakter (sensowny (kodon sensowny inny kodon sensowny) lub nonsensowny (kodon sensowny kodon nonsensowny).

• Rekon - najmniejszy odcinek kwasu DNA, który może ulec rekombinacji. Jest to też jedna para nukleotydów. CO może wystąpić w obrębie genu funkcjonalnego, cistronu. Z doświadczeń wynika, że w obrębie tripletu może mieć miejsce tak mutacja, jak i rekombinacja. Mamy więc jednostkę, w której nie następuje mutacja, ale rekombinacja.

• Operon - zbiór sąsiadujących nukleotydów, który obejmuje jeden lub kilka genów kodujących pojedynczą drobinę mRNA i stanowiący jednostkę transkrypcji genetycznej. U eukariotów taki model operonu nie występuje. Geny kodujące analogiczne enzymy, które u bakterii tworzą operony, w komórkach eukariotycznych są rozmieszczone w różnych miejscach tego samego chromosomu lub w różnych chromosomach. Mimo ich odmiennego rozmieszczenia podlegają one skoordynowanej regulacji, kodując powstanie określonego enzymu. I dlatego te jednostki u eukariota nazwano regulonami.

W komórkach eukariotycznych opisano zgrupowanie powiązanych ze sobą funkcjonalnie genów, które tworzą bloki mające wiele cech operonu, choć z pewnymi różnicami. Najbardziej znane jest zgrupowanie pięciu genów - tzw. AROM. Ten zespół koduje enzymy związane z biosyntezą aminokwasów aromatycznych. W obrębie tego złożonego lokusu otrzymano mutacje, które sugerują, że powstanie w efekcie działania tych genów tylko jeden transkrypt (produkt transkrypcji odcinka DNA). Badania enzymatyczne wykazały, że w wyniku translacji powstanie wielofunkcjonalne białko o określonej masie (w przypadku AROM pięciofunkcjonalne o masie 120 kdaltonów). AROM różni się od klasycznego operonu tym, że transkrybuje informację o jednym białku, ale pięciofunkcjonalnym. Natomiast w operonie klasycznym na policistronowym mRNA przebiega oddzielnie translacja poszczególnych białek, a więc powstawałoby pięć odmiennych białek. Takie złożone locii, jak AROM, nazwano genami zespolonymi.

2. GENOM EUKARIOTA

Genom jądrowy (jenom mitochondrialny)

Genom chloroplastowy ( lub plastydowy )

Pochodzenie plazmonów - dowody na migrację genów miedzy plazmonami i genomem Genom u organizmów eukariotycznych informacja genetyczna zawarta w DNA jądrowym ; haploidalny zespół chromosomów wraz z zawartymi w nich genami .

Ze względu na to , ze w przypadku organizmów eukariotycznych DNA występuje również pozachromosomowo wyróżnia się:

• Genom jądrowy

• Genom mitochondrialny = suma genów pozachromosomowych zawartych w jednej kolistej cząsteczce DNA .

• Genom chloroplastowy ( plastydowy ) = suma genów pozachromosomowych zawartych w jednej cząsteczce DNA.

Plazmon genom mitochondrialny + chloroplastowy ; wykazuje wieje cech genomu organizmów prokariotycznych co DNA kolisty. Niewielka ilość genów (12S ) nie tworzy kompleksów z histonami; mitDNA u człowieka i dwuniciowa kolista cząsteczka o wielkości ok. 16 pz zawiera gł. niepowtarzalne sekwencje DNA. Charakterystyczna cechą jest duża oszczędność organizacji genomu (prawie każda para zasad zaangażowana jest w kodowanie białka lub RNA , geny zachodzące na siebie ) Plazmony maja wiele cech przypominających genom organizmów prokariotycznych , co ma istotne implikacje odnośnie ich pochodzenia .

Mitochondria pochodzą od bakterii z gr. Proteobacteria , które dostały się do kom. eukariontow na drodze fagocytozy i stały się endosymbiontami przystosowanymi do dostarczenia energii wyzwolonej w procesie oddychania ok. l mln. lat temu .

Chloroplasty (i inne rodzaje plastydów) - pochodzą od pierwotnych cyjanobakterii, które dostały się do kom. heterotroficznych w procesie endocytozy i w wyniku dalszej ewolucji stary się endosymbiontami do fotosyntezy (utraciły one samodzielność).

Chloroplasty I mitochondria powstały w wyniku symbiozy organizmów będących przodkami eukariontow z organizmami zbliżonymi do obecnych cyjanobakterii (chloroplasty) i bakterii purpurowych (mitochondria).

Fagocytoza rodzaj endocytozy polegający na pobraniu z otaczającego środowiska dużych cząstek organicznych lub nieorganicznych : wchłonięty materiał zostaje otoczony przez wypustki plazmatyczne i zamknięty w wakuoli zwanej fagosomem. Wymaga aktywnego uczestnictwa mikrofilamentów aktynowych.

Endocytoza ogólnie jest to proces pobrania przez kom. niewielkiej porcji płynu lub rożnego rodzaju makrocząsteczek ze środowiska; polega na wpukleniu się błony komórkowej i otoczeniu pobranych cząsteczek błoną.

DOWODY NA MIGRACJĘ GENÓW MIEDZY PLAZMIDAMI A GENOMEM JĄDROWYM

Większość białek chloroplastowych (80-90%) i mitochondrialnych (95%) jest kodowana przez genom jądrowy. Doświadczalnie wykazano możliwość wymiany genów miedzy mitochondrialnym a genomem jądrowym

W rożnych organizmach ten sam gen może być kodowany przez genom jądrowy i mitochondrialny ; np.: podjednostka δ kompleksu ATP-azy jest kodowana przez mitDNA

Jaki jest biologiczny sens istnienia plazmonów ? Dlaczego kom. utrzymują tak kosztowne energetycznie odrębne systemy replikacji, transkrypcji i translacji genów znajdujących się w tych organellach?

Geny kodujące białka mitochondrialne migrowały w czasie ewolucji do jądra , w przeszłości i obecnie zachodzi wymiana genów między genomem , a plazmonem. Geny mogą być kodowane przez geny z plazmogenu lub jądra . Delecja większości genów u symbiontów stały się organellami. Przypuszczalnie plazmony stanowią ślepy zaułek ewolucji, bo niektóre białka uczestniczące w fotosyntezie i oddychaniu nie mogą przechodzić przez błony organelli muszą być syntetyzowane od wewnątrz.

Funkcje metaboliczne , których dostarczyły symbionty (oddychanie tlenowe i fotosynteza) są czasem niezbędne dla organizmu gospodarza; większość genów kodujących białka uczestniczy w obu tych procesach, przemieściła się do jądra komórkowego symbionty przemieściły się w organelle komórkowe; mRNA i tRNA także mogą być transportowane do wnętrza organelli i dlatego redukcja plazmonów; przenoszenie się genów z organelli do jądra kom. musiało w pewnym czasie się zatrzymać. Chloroplasty i mitochondria są reliktami wczesnej inwazji.

Wielkość genomu Procariota kilka tys. par zasad u wirusów, kilka mln u bakterii.

Wielkość genomu Eucariota jest bardziej zróżnicowana - od kilku min par zasad do kilkudziesięciu mln par zasad = całkowita zawartość DNA w chromosomach , która obejmuje nie tylko geny ale i bardzo rozmaite sekwencje powtarzalne.

Czy morfologiczna złożoność organizmu musi odzwierciedlać ilość DNA zawartego w haploidalnym genomie ?

Genom pałeczki okrężnicy ma ok. 4,7 min pz. , koduje 3 tyś. produktów białkowych. Genom człowieka jest 638 razy > niż genom E. Coli, koduje ok. 30 - 40 tyś. białek, czyli tylko 10 -12 razy więcej niż gen struktury bakterii. Ilość DNA nie jest skorelowana z miejscem jakie zajmuje organizm na drabinie ewolucji.

Paradoks zawartości DNA ( c-value paradox ) Ilość DNA w genomie często nie jest skorelowana ze złożonością organizmu , czy pozycja jaką zajmuje na drabinie ewolucyjnej. Np. genom ryby płucodysznej jest 10 - 15 razy większy niż ssaków, jeszcze większy genom mają salamandry .

Czy kontrola ekspresji genów u Eucariota jest bardziej złożona niż u Procariota ? Czy sekwencje powtarzalne, introny, transpozony I pseudogeny, które stanowią większość całkowitej ilości DNA w genomie Eucariotow są śmieciowym DNA , czy odgrywają rolę w ekspresji genów ?

Samolubny DNA jego hipoteza zakłada że istnieją sekwencje DNA, które są lub były zdolne do rozprzestrzeniania się w genomach , stanowią one rodzaj pasożytów molekularnych, które namnażają się kosztem aparatu replikacyjnego komórki. Samolubny DNA nie kodując żadnej funkcji jest “pasażerem bez biletu” w ewolucji .

Dawenis, twórca teorii samolubnego genu uważa, że paradoks zawartości DNA jest pozorny. DNA nie istnieje po to, aby sprawować nadzór nad metabolizmem komórki i dziedziczeniem jej cech , lecz jedyną funkcją DNA jest przeżycie i replikowanie się, natomiast metabolizm , struktura komórki i całego organizmu żywego, są jedynie środkami do tego celu i wytworzone przez ewolucyjny DNA .

Śmieciowy DNA nie ulega ekspresji fenotypowej, ale i nie podlega selekcji wewnątrzgenowej, co może doprowadzić do wzrostu liczby pewnych typów sekwencji DNA, które są w stanie efektywnie zaśmiecać genomy.

Odcinki kodujące. W genomie Eucariota niewielki % stanowią geny strukturalne, resztę stanowią sekwencje o niewyjaśnionej funkcji, w tym wiele powtarzających się setki i tysiące razy. Genom człowieka jest jak ocean, a geny stanowią jedynie niewielkie wyspy . Sprzężone geny są podzielone (sprzężenie = łączne przekazywanie genów zlokalizowanych w tymi samym chromosomie lub cząsteczce kwasu nukleinowego). Na przykład: rodzina genów kodujących globiny Aδ i Gδ człowieka jest przedzielona niekodującymi sekwencjami DNA o dł. 3 tyś par zasad. Przeciętnie odległość między genami ssaków wynosi ok. 35000 par zasad. Dla zakodowania cząsteczki białka złożonej z.300 aminokwasów wystarczy 900 nukleotydów w DNA [.= gen struktury (cistron ) kodujący dany polipeptyd składa się z ± 1000 nukleotydów ].

DNA haploidalnej kom. człowieka zawiera ok. 3 mld pz, czy to oznacza , że kom. człowieka może oferować informacje dla 3 min rożnych łańcuchów polipeptydowych ? NIE ! Liczba genów u człowieka to ok. 30 tyś. < 5% całkowitej ilości DNA . Ok. 97% genomu człowieka nie ulega ekspresji.

Większość sekwencji powtarzalnego DNA jest rozproszona w całym genomie, niektóre z nich grupują się w specyficznych rejonach chromosomów 20-50% większości zwierzęcych genomów.

Rodziny wielogenowe

Rodziny wielogenowe seria genów powiązanych (spokrewnionych) sekwencyjnie, które posiadają wspólnego przodka. Przedstawiciele rodziny wielogenowej mogą kodować identycznie powiązane ze sobą, ale również ...

W jądrowym genomie wszystkich wielokomórkowych Eucariota powtarzalne sekwencje DNA cechują się :

1. Liczbą par zasad na sekwencję

2. Swoistym uporządkowaniem par zasad w sekwencji

3. Liczbą kopii sekwencji na genom

Geny struktury stanowiące wielogenowe rodziny mogą występować albo w ułożeniu tandemowym ( podwojone odcinki w tym samym chromosomie przylegające do siebie), albo mogą być rozrzucone pojedynczo.

Do powtarzalnych tandemowo rodzin wielogenowych należą m.in. geny kodujące histony, globiny, cząsteczkę rRNA. Stopień powtarzalności tych sekwencji jest rożny u rożnych grup organizmów.

Geny kodujące rRNA różnią się od pozostałych tym, że: są powtórzone tandemowo u niemal wszystkich Eucariotow. Jest > niż 100 kopii genów w pewnych fazach życia mogą ulec amplifikacji, proces ten jest niezbędny do bardzo szybkiej biosyntezy białka. Większość genów rRNA znajduje się w miejscach chromosomów , które są związane z jąderkiem. Mutanty pozbawione jąderka syntetyzują bardzo mało rRNA i dlatego nie są

zdolne do życia.

Częstość powtórzeń genów kodujących histony jest różna u różnych organizmów , np. u Jeżowca morskiego 300-1000 kopii, u drożdży 2 kopie. Rola powtórzeń sekwencji niekodujących jest nieznana.

Jeżeli odgrywają, rolę w regulacji ekspresji genu oraz procesach transkrypcji i rekombinacji to czemu większość z nich jest usuwana w procesie dojrzewania RNA ( = nie pełnią one żadnych funkcji w dojrzałej RNA)?

U kręgowców w odróżnieniu od genów kodujących inne białka, geny histonów nie zawierają intronów, histonowy mRNA nie ulega poliadenylacji . Brak intronów i ogona poli (A) histonowy mRNA jest bardzo szybko tworzony i transportowany do cytoplazmy

Geny kodujące globiny poszczególnych hemoglobin są powtarzane kilka razy w genomie człowieka , ułożenie genów globin odpowiada kolejności ich ekspresji podczas rozwoju:

1. Hemoglobina embrionalna

2. Hemoglobina płodowa

3. Hemoglobina dorosłych

Każda globina zbudowana jest z 2 łańcuchów (alfa i beta), geny łańcuchów α tworzą zespół na innym chromosomie niż beta. W zespole genów kodujących łańcuch α lub β gen kodujący embrionalny łańcuch, geny łańcuchów hemoglobiny płodowej i dorosłych ułożone są w kolejności ich ekspresji.

Dlaczego geny ułożone są w kolejności ich ekspresji ?

W trakcie ewolucji geny alfa i beta uległy duplikacji i zróżnicowaniu na kilka genów występujących dziś u człowieka. Z zespołów genów kodujących globiny α i β zawierają pseudogeny. Bliskie sąsiedztwo genów wskazuje na możliwość przełączenia genów oraz odzwierciedla historię ich ewolucji.

Pseudogeny sekwencje przypominające geny struktury , ale nie kodujące funkcjonalnych produktów. Liczba rożnie pomiędzy ich DNA wskazuje, że pochodzą od wspólnego pragenu hemoglobiny, który uległ duplikacji, a następnie zróżnicował się dając geny α i β

globin ( 500 min lat temu ).

Na przykład: gen reduktazy dihydrofolianowej - kluczowy enzym w syntezie deoksytymidylanu ulega amplifikacji na skutek działania subtelnymi dawkami leku. Wpływ na strategię chemoterapii nowotworów oporność na lek może powstawać w wyniku działania na komórkę subtelnymi dawkami leku.

Powtarzalne sekwencje genów struktury odgrywają na ogół ważną rolę w produkcji związków potrzebnych komórkom w dużej liczbie cząsteczek .

Nagłe powiększenie się genów może mieć tragiczne skutki dla nosiciela.

Zespół łamliwego chromosomu X przyczyną jest mutacja polegająca na niestabilnej długości fragmentu powtarzającej się sekwencji CGG. Mutacja, której wynikiem jest mała liczba tych powtarzających się sekwencji może przebiegać bez objawów lub może być odpowiedzialna za niektóre objawy chorobowe, dalszy wzrost liczby powtórzeń CGG przejawia się upośledzeniami umysłowymi. U normalnych osób gen FMR-1 obejmuje do 60 tandemowych powtórzeń na jednym z końców długiego ramienia chromosomu X . U zdrowych nosicieli ten gen może wystąpić w 200 powtórzonych kopiach , u osób chorych ten odcinek powtórzeń jest dłuższy o wiele setek, lub tyś. kopii, co powoduje, że ta część chromosomu X jest połączona z resztą cienką nicią DNA .

Paradoks Shermana zmutowane geny wydłużające się w kolejnych pokoleniach, ujawniają się w nasilających się objawach chorobowych w kolejnych pokoleniach.

Powtarzalne sekwencje DNA są ważne w procesach ewolucji. W ewolucji genomu Eucariota rolę odgrywały duplikacje genów lub całych genomów. Ponieważ nieraz w komórkach występuje duże zapotrzebowanie metaboliczne na produkty niektórych genów, to nie ulegały one dywergencji i utrzymały swoją początkową funkcje. Zduplikowane kopie mogły dostać się pod kontrolę odmiennych mechanizmów regulacyjnych. Na skutek odmiennej ekspresji biorą udział w procesach różnicowania się tkanek część genów stała się nowymi jakościowo cenami.

Przemieszczające się elementy dziedziczne.

W genomie istnieją ruchome elementy dziedziczne

Transpozony u Procariota l Eucariota to jakikolwiek rodzaj rożnych odcinków DNA zdolnych do zmiany miejsca położenia w genomie na drodze procesu transpozycji, jest on niezależny od ogólnej zdolności rekombinacyjnej nosiciela. Proces transpozycji związany z wycinaniem i integracją transpozonów jest wynikiem rekombinacji DNA między niehomologicznymi sekwencjami. Uczestniczą w nim specyficzne enzymy transportazy .

Retrotranspozony podobnie jak retrowirusy przechodzą w cyklu transpozycji przez RNA , a następnie w wyniku działania odwrotnej transkryptazy RNA jest przepisywany na DNA ; mają na obu końcach powtórzone sekwencje terminalne, które umożliwiają ich integrację w rożnych miejscach DNA. W odróżnieniu od retrowirusow , nigdy nie (...)

Klasyczne transpozony grupa złożonych przemieszczających się elementów dziedzicznych, składających się z genu lub grupy genów funkcjonalnie związanych z transpozycją, a które nigdy nie są zajęte przez 2 identyczne lub prawie identyczną sekwencje insercyjne (IS ).

Sekwencje insercyjne odcinki DNA krótsze niż 2 pz. Zawierają geny nie związane z samą funkcją wstawek , same mają zdolność przemieszczania się w genomie powodując zmianę ekspresji genu po wstawieniu elementu IS. Jeśli dwie sekwencje IS znajdują się blisko siebie , to mogą przemieścić także odcinek DNA znajdujący się. miedzy nimi , gdy w takim odcinku znajda się funkcjonalne geny, to stanowią one transpozony

Przemieszczające się elementy dziedziczne geny skaczące.

Ruchome elementy w obrębie genomu jądrowego mogą:

- Podwyższać tempo mutacji różnych genów zwiększają zmienność i przyczyniają się do podniesienia możliwości adaptacyjnej populacji rożnych organizmów.

- Powodować powstanie rożnych polimorfizmów zwiększają zdolności adaptacyjne populacji

- Pełnić rolę elementów rożnych systemów regulatorowych

Istnieją możliwości przenoszenia genów :

A) z mitochondriów i chloroplastów do jądra i odwrotnie ;

B) z jednego organizmu do drógiego , z komórki do komórki;

Na przykład: uzyskane oporności bakterii na antybiotyki lub sulfonamidy nie na drodze mutacji plazmidy.

Plazmidy autonomiczne, koliste, samoreplikujące się drobiny DNA, występujące u większości bakterii poza genoforem (odpowiednik fizyczny chromosomu u Procariota) lub u niektórych Eucariota poza chromosomami ; mają zdolność czasowego włączania się do genomu żywicielskiej komórki; u bakterii mogą przenosić zestawy genów odpornościowych.

Możliwe jest przenoszenie informacji genetycznej miedzy osobnikami eucariotycznymi z pominięciem drogi rozmnażania płciowego.

C) Wektorami przenoszącymi informację genetyczną poza plazmidami są;

- wirusy zwierzęce

- bakteriofagi oraz tworzone in vitro za pomocą enzymów

- wektory i czynniki za pomocą których DNA wprowadzane jest do komórki bakteryjnej lub eucariotycznej.

Geny podzielone = nieciągłe

1978 r. Wiele genów struktury ma budowę mozaikową, sekwencje DNA kodujące informacje genetyczną (egzony) są poprzedzielane sekwencjami niekodującymi (introny).

Egzon każda cześć genomu podzielonego , której ekspresja ujawnia się w postaci produktu - białka lub RNA.

Intron każda z sekwencji w genach mozaikowych, która przerywa sekwencję kodującą i jest transkrybowana jako cześć prekursorowych RNA ( pre-m-RNA ), długości od 10000 par zasad. Introny są transkrybowane na mozaikowy prekursorowy RNA, a potem wycinane enzymatycznie podczas obróbki RNA.

Geny podzielone stwierdzono u wszystkich wyższych Eucariota w genomie jądrowym , brak ich w genomie mitochondrialnym człowieka ( występują w genomie mit. drożdży ). Z reguły brak ich u bakterii właściwych; rzadko występują u niższych Eucariota .

U ssaków przeważająca większość genów jądrowych kodujących białka to geny podzielone (wyjątek stanowią geny histonów, interferonów, oraz geny aktywowane w czasie szoku hypertermicznego).

Z reguły introny stanowią przeważającą część genu.

Na przykład: gen prokolagenu ma długość 38000 par zasad i zawiera 50 intronów długości 80 - 2000 pz = 85% całego organizmu.

W 1986 r. zlokalizowany w chromosomie X człowieka gen wywołujący dystrofię mięśniową Duchenn'a gen DMD produkt białkowy - dystrofina , największy z opisanych dotąd genów Eucariota - dł. 2,5 miliona pz , 1% DNA chromosomu X , 0,001% genomu człowieka. 75 egzonów podzielonych jest intronami o śr. dł. 35 tyś. par zasad. DNA genu dystrofiny jest stosunkowo mały, zawiera ok. 14 tyś. pz (pierwsze 11386 pz koduje białko , a reszta jest regionem nie ulegającym transkrypcji).

Lokalizacja intronów w genomie jest rożna . M.in. oddzielają od siebie egzony kodujące strukturalne lub funkcjonalnie odrębne fragmenty białka tzw. domeny.

Związek miedzy egzonami, a domenami białkowymi (lizozym , globiny, owomukoid, kolagen, hemoglobina), np.: geny kodujące immunoglobiny , każda z odrębnej części łańcucha ciężkiego Ig (hydrofobowy lider, część zmienna, poszczególne domeny części stałej) jest kodowana przez inny egzon.

Sekwencje intronów nie są podobne :

- w obrębie tego samego genu ;

- w genach rożnych gat. (np. w genach kodujących α i β - globiny) w których egzony są podobne, ale introny zachowują identyczną dla wszystkich gatunków lokalizację w obrębie genu.

Gen ACE enzym konwertujący angiotensynę ( bierze udział w regulacji ciśnienia krwi ) składa się z 26 egzonów i 25 intronów, chromosom 17g w locus 23. 1993 - introny mogą odgrywać rolę w regulowaniu ekspresji genu. Charakteryzuje się polimorfizmem insercyjno - delecyjnym obejmującym 287 pz w 16 intronie. W populacji występują 3 genotypy genu : D/D , I/I oraz I/D; w porównaniu do genotypu I/I, genotyp D/D ma 100% zwiększoną aktywność konwertazy angiotensynowej, genotyp pośredni poziom ACE ; wykrywanie zmian w obrębie 16 intronu możliwość rozpoznania ludzi zagrożonych chorobami naczyń, czy zawałem serca.

Pochodzenie genów podzielonych.

Ewolucyjnie stare (powszechność występowania u eucariotow , podobieństwo lokalizacji w genach pokrewnych np.: kodujących alfa , beta - globiny ) 500mln. Lat temu.

Prawdopodobna hipoteza - geny praorganizmow z których wywodzą się współczesne Procariota i Eucariota miały już strukturę podzielona , geny podzielone tRNA występują u archeobakterii ( posiadają introny ) i w mitochondriach drożdży (geny jądrowe drożdży nie zawierają wielu intronów). Pierwotnym materiałem genetycznym był RNA (zdolność samoskładania się RNA oraz kataliczna endonukleotyczna aktywność RNA).

Znaczenie genów podzielonych w ewolucji Eucariontów: wykazano związek między egzonami i domenami białek pojedynczy egzon reprezentuje prymitywna formę minigenu wielokrotne duplikacje gen podzielony; istnienie genów zawierających egzony kodujące wyspecjalizowane fragmenty polipeptydowe możliwość przyspieszenia ewolucji białek.

Egzony z rożnych części genomu mogą też prowadzić do rożnych kombinacji nowe jednostki dziedziczne bez utraty dotąd przekazywanej informacji dziedzicznej.

Nowe kombinacje egzonów są bardziej efektywną i szybszą drogą ewolucji niż mutacje sekwencji nukleotydów lub proces podwajania odcinków DNA.

Dlaczego introny nie zostały wyeliminowane w przebiegu ewolucji zgodnie z zasadą, że prostsze, energetyczne I bardziej wydajne struktury winny podlegać selekcji pozytywnej?

Procariota mają ciągłą strukturę genu, przodkowie procariontów pozbyli się intronów na pewnym etapie ewolucji bardzo wydajny i szybki rozwój (oszczędność w wydatkowaniu energii, intensywne podziały komórek, itp.) utrata potencjału ewolucyjnego genów podzielonych.

Ta selekcja odzwierciedla ciągłą strukturę występującą u Procariota. Z form, które nie utraciły intronów rozwinęły się organizmy wyższe. Przyczyną braku tendencji do eliminowania intronów u organizmów wyższych jest uzyskanie przez introny rożnych funkcji w procesie ewolucji .

Działa wiele mechanizmów regulujących (np.: elementy regulacyjne DNA, determinujące poziom występowania ekspresji genu). Introny mogą zawierać tzw. sekwencje identyfikujące odpowiedzialne za uaktywnianie genów w centralnym układzie nerwowym .

Geny zachodzące na siebie

1976 Borrel i wsp. - geny zachodzące na siebie występują u bakteriofagów, wirusów roślinnych i zwierzęcych, w niektórych genach mitochondrialnych oraz w mniejszym stopniu w genomach

bakteryjnych .

Maksymalizacja pojemności kodowania przy minimalnym udziale replikacji.

Każda z par zachodzących się na siebie produkuje 2 rożne polipeptydy. Geny zachodzące na siebie stwierdzono również w mitochondriach człowieka. Charakterystyczną cechą ludzkiego genomu mitochondrialnego jest oszczędność w jego organizacji. Niemal każda para zasad jest zaangażowana w kodowanie białka lub RNA, a niektóre odgrywają podwójną rolę - służąc jako ostatnia zasada jednego genu I pierwsza następnego .

Działanie genów

Pewien fragment DNA posiada 5375 pz , przeciętny gen -1000 pz 5 lub 6 genów , w rzeczywistości ma 9 genów jest 9 rożnych rodzajów białek . Porównano kompletną sekwencję nukleotydów w 9 łańcuchach białka - geny nie mają unikalnych pozycji. 2 pary genów zachodzą na siebie (A B oraz DE).

Przykładowe zadania testowe.

Dla każdego z poniżej niekompletnych stwierdzeń podano odpowiedź (1-4 ), z której jedna lub więcej są prawidłowe. Wybierz właściwy zestaw:

A) jeśli l, 2 ,1 i są prawidłowe •;

R) jesli 1 i 3 są prawidłowe

C) jeśli 2 i 4 są prawidłowe

D) jeśli wszystkie odpowiedzi są prawidłowe

l Elementy ruchowe genomu mogą :

1. Podwyższać tępo mutacji różnych genów ;

2. Powodować powstawanie polimorfizmów w obrębie populacji;

3. Przemieszczać się miedzy osobnikami Eucariota , z pominięciem drogi rozmnażania płciowego ;

4. Przemieszczać się między jądrem , a mitochondrium ;

-> Wszystkie poprawne .

2 Genom Eucariota charakteryzuje się

1. Niewielką ilością odcinków kodujących ;

2. Obecnością licznych genów zachodzących na siebie ;

3. Z reguły licznymi sekwencjami powtarzalnymi;

4. Nielicznymi elementami ruchomymi DNA

-> l I 3 są poprawne

-> Każdy podany poniżej temat składa się z twierdzenia i przesłanki podzielonych

ponieważ. Wybierz waściwą odpowiedź .

TWIERDZENIE JEST PRZESLNKA JEST

1. prawdziwa istnieje związek prawdziwa

2. prawdziwa brak związku prawdziwa

3. prawdziwa fałszywa

4. fałszywa prawdziwa

5. fałszywa fałszywa

. Genom mitochondrialny człowieka posiada genomy Procariota

ponieważ

genom mit. Człowieka podobnie jak genom Procariota stanowi najmniej zwarty i oszczędny układ informacji genetycznej . Odp. C

. Zjawisko ustępowania objawów niektórych chorób dziedzicznych w kolejnych pokoleniach ( np.; zespół - łamliwego chromosomu X) można uznać za paradoksalne

ponieważ

następowanie zmian chorobowych w kolejnych pokoleniach jest skutkiem nienormalnego powiększanie się powtórzeń danego zmutowanego genu.

- Nie prawdziwe ! Nieprawdziwe

Organizacja materiału genetycznego u procariota

- jest zwarta i oszczędna

- geny są ułożone ściśle jeden za drugim, rzadko podzielone krótkimi sekwencjami

- przeważającą większość genomu stanowią sekwencje kodujące, niektóre geny (kodujące rRNA i tRNA ) są zwielokrotnione ( mała liczba kopii)

- elementy ruchome DNA, ale też nieliczne

- występują geny zachodzące na siebie (u bakteriofagów wirusów oraz w mniejszym stopniu w genomach bakteryjnych)

3. ZMIENNOŚĆ I DZIEDZICZNOŚĆ

Wzrost i rozwój normalnego, zdrowego, dojrzałego człowieka z pojedynczej komórki (zygoty) wymaga udziału tysięcy genów związanych ze wzrostem i różnicowaniem licznych rozmaitych typów kom. dojrzałego organizmu. Odmienność komórek jest zakodowana w genomie zygoty: ujawnia zaprogramowane wzorce ekspresji genów

Geny w genomie człowieka są wysoce wzajemnie powiązane i zaburzenia w ekspresji nawet jednego z nich przerywają cały proces rozwoju. Jeżeli gen koduje podstawową funkcję organizmu, jego zaburzona ekspresja jest śmiertelna. W wielu innych przypadkach dotyczących ważnych lecz niekoniecznie zasadniczych genów, takie zaburzenie prowadzi do „niezdrowego” lub nieprawidłowego fenotypu. Często defekt l genu daje całą serię odchyleń fenotypowych = zespoły chorobowe (syndromy)

Ile jest chorób genetycznych?

Prawdopodobnie ogólna liczba dorównuje ogólnej liczbie genów, które odgrywają istotną rolę w procesach wzrostu i rozwoju. Jednym z zadań społeczeństwa jest utrzymanie tempa mutacji i obciążenia genetycznego w puli genów człowieka na znośnym poziomie. Można tego dokonać m.in. poprzez zmniejszenie zanieczyszczenia środowiska.

Tempo mutacji - średnia częstotliwość mutacji genu w danym locus przypadająca na generację i jednostkę biologiczną ( wirus, kom, org.)

Obciążenie genetyczne - upośledzenie zdolności przystosowawczych danego osobnika (populacji) w stosunku do teoretycznej wartości optymalnej na skutek występowania genów o działaniu niekorzystnym (np. genów letalnych lub semiletalnych )

Pula genowa - cała informacja genetyczna zakodowana we wszystkich genach populacji mendlowskiej w danym czasie.

Rodzice i dzieci nie są w pełni podobni do siebie

- w przypadku chorób dziedzicznych uwarunkowanych genami recesywnymi dzieci nie są z reguły podobne do rodziców.

- choroba dziedziczna może wystąpić na skutek mutacji u dziecka

- podobieństwo między rodzeństwem wynika z posiadania tych samych podobnych genów i tych samych warunków środowiskowych

- brak podobieństwa między rodzeństwem mimo wspólnych warunków środowiskowych wskazuje wyraźnie na znaczenie mechanizmów dziedziczenia.

Podobieństwo i zmienność to pojęcia ściśle ze sobą powiązane. Zmienność i różnice świata żywego na podłoże dziedziczne uwarunkowania. W zależności od warunków zewnętrznych organizmy o idealnym genotypie mogą różnić się między sobą fenotypowo lub mogą warunkować sytuacje w których dziedziczona nie ujawni się.

Zmienność = występowanie dziedzicznych i niedziedzicznych różnic.

1. W stałych strukturach komórek (zmienność wewnątrzosobnicza)

2. Między osobnikami tej samej populacji (zmienność indywidualna osobnika)

3. Między populacjami (zmienność grupowa)

Zmienność fenotypowa = całkowita zmienność biologiczna danej cechy

Zmienność ciągła = zmienność fenotypowa nie wykazująca naturalnych braków ciągłości (cechy ilościowe lub metryczne np. rozkład wzrostu ludzi)

Zmienność nieciągła = (skokowa, alternatywna), dotyczy cech jakościowych, które można podzielić na wyraźne, przeciwstawne klasy.

ZMIENNOŚĆ

- Niedziedziczna - środowiskowa

- Dziedziczna - rekombinacyjna

- Mutacyjna - mutacje chromosomowe, genowe

strukturalne, liczbowe

Zmienność genetyczna

pierwotne źródło - mutacje nowe allele genów

wtórne źródło - rekombinacje nowe kombinacje genów (nowe genotypy)

Zmienność środowiskowa (niedziedziczna, fluktuacyjna) to zmiany fenotypu pod wpływem środowiska.

Zmienność fenotypowa = zmienność genetyczna + zmienność środowiskowa (wpływ środowiska + efekt współdziałania miedzy genotypem a środowiskiem) przekazywane na następne pokolenie; różnice między osobnikami wpływ środowiska, stadium rozwojowego, wieku lub sezonu wegetacyjnego. Pomiar zmienności: analizy wariancji Vp = Vg + Ve

Zmienność genetyczna cześć zmienności fenotypowej wywołana segregacją i współdziałaniem genów. Ma wyłącznie charakter dziedziczny. Ta część nazywana jest odziedziczalnością i jest podawana w %.

- im mniejszy % tym większy wzrost środowiskowego składnika danej cechy

- odziedziczalność decyduje o stopniu podobieństwa miedzy rodzicami a potomstwem

- odziedziczalność = 100% cała zmienność jest wynikiem czynników genetycznych.

Zmienność genetyczna w populacji jest kontrolowana przez :

1) dopływ nowej informacji genetycznej wskutek mutacji i przepływu genów

2) odchylenia na skutek działania selekcji i błędów próby

3) utrwalanie skumulowanej zmienność przez mechanizmy cytofizjologiczne i ekologiczne.

Źródła zmienności cech spokrewnionych organizmów :

różnice genowe ( mutacje genów lub ich nowe uporządkowanie )

różnice indukowane działaniem czynników środowiska (jedynie okresowe zmiany fenotypu)

W organizmach l-kom. wszystkie zmiany w DNA są dziedziczone. W organizmach wielokomórkowych dziedziczone są mutacje, które następują w DNA kom. germinalnych. Mutacje kom. somatycznych oraz mutacje letalne nie są dziedziczone.

Zmienność środowiskowa (niedziedziczna) - przez wszystkie wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe czynniki, które mają wpływ na ekspresję genów:

1) Wszystkie uchwytne efekty czynników środowiskowych

2) Statystycznie nieuchwytna pozostałość („błąd”) i efekty współdziałania miedzy genotypem i środowiskiem.

Różnice miedzy ludźmi mogą być olbrzymie człowiek jest złożoną heterozygotą (heterozygota = osobnik zawierający odmienne allele w danym locus)

Potomstwo pary ludzi różnorodne; współdziałanie genów różnych kombinacji i różny charakter tego współdziałania do olbrzymiej zmienności typów fizycznych i psychicznych.

Wśród bliźniąt jednojajowych może wystąpić zmienność materiału

genetycznego

Na skutek zaburzeń mitotycznego podziału chromosomów, w czasie pierwszych podziałów zygoty zarodek zawiera populację komórek z prawidłową liczbą chromosomów i populację z liczbą odchyloną do prawidłowej.

Mozaikowość (miksoploidalność) - obecność u danej osoby dwóch lub więcej linii komórkowych, które powstały z pojedynczej zygoty.

Jeżeli po ówczesnym błędzie w rozdziale chromosomów — podział zygoty na 2 zarodki = bliźnięta jednojajowe mogą być różne pod względem liczby chromosomów: mozaikowość w zespole Turnera i zesp. Downa.

Znaczenie różnic dziedzicznych dla zdrowia, charakteru i losu poszczególnych osób staje się tym większe, im bardziej staje wspólny wszystkim ludziom sposób odżywiania, higiena, wychowanie, wykształcenie lub szanse zawodowe.

Wpływ środowiska na zmienność człowieka.

Zmienność występowania cech niezależnych od środowiska oraz uszkodzeń w okresie życia płodowego jest niezwykle istotna.

Wpływ matki na dziecko w macicy. Niektóre dziedziczone lub częściowo dziedziczone cechy matki mogą działać na płód jako czynniki środowiskowe - korelacja wagi i wysokości noworodków z wagą i wysokości matki (nie lub w małym stopniu z wagą i wysokością ojca)

Mutageny - czynniki które uszkadzają DNA lub chromosomy co może prowadzić do wystąpienia choroby dziedzicznej (mutacja - w kom. rozrodczych) lub choroby nowotworowej (mutacje w kom. somatycznych)

Teratogeny - czynniki które mogą spowodować trwale zaburzenia struktury lub funkcji organizmu, jeżeli narażenie na ich działanie wystąpi w okrasie życia embrionalnego lub płodowego, przyczyna ok. 10% wszystkich zespołów wad wrodzonych. Teratogenami są:

- używki (alkohol), narkotyki

- zaburzenia równowagi metabolicznej u matki np. cukrzyca, fenyloketonuria czynniki infekcyjne np. różyczka, kiła, HIV lub inwazyjne np. Toxoplazma gondi

- promieniowanie jonizujące np. radioterapii chorób nowotworowych

- leki

- heroina, kofeina i LSD tylko przy przedawkowaniu

Cukrzyca insulinozależna u kobiety ciężarnej - ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci 2-3x większe.

Najczęściej wady serca (2-3%) wady cewy nerwowej (1-2% rzadziej wady układu kostnego (kręgosłupa w danym odcinku lędźwiowym i krzyżowym), wiele wad można wykryć w badaniach prenatalnych.

Fenyloketonuria (dziedziczona autosomalnie recesywnie) fenyloalanina nie może być zdegradowana do tyrozyny co prowadzi do uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego i upośledzenia umysłowego. Fenyloketonuria u kobiety ciężarnej pozostającej na diecie bez eliminacji fenyloalaniny prowadzi do uszkodzenia płodu (>stężenie fenyloalaniny we krwi matki).

Często poronienia, noworodki prawie zawsze rodzą się z upośledzeniem umysłowymi, małogłowiem i innymi wadami (najczęściej serca); dzieci matek z poziomem fenyloalaniny > 20mg/dl mają IQ=<90

Nadczynność przytarczyc = (hyperparathyreoidismus) u kobiety ciężarnej tężyczka u noworodków z hipokalcemią (niższy poziom Ca w surowicy)

Jeżeli kobieta w czasie ciąży ulegnie zakażeniu lub zarażeniu to czynniki infekcyjne lub inwazyjne mogą uszkodzić zarodek lub płód.

Kiła - u kobiet ciężarnych obumieranie lub różnego typu zmiany skórne u dziecka, zapalenie opon mózgowych i mózgu.

Matka w późnej fazie kiły II rzędowej - płód żywy ale chory m. inn. kiłaki skóry, obrzmienie węzłów chłonnych i śledziony, choroba Parrota (porażenie rzekome objawy ogniskowgo uszkodzenia mózgu, zapalenie chrząstek nasadowych kończyn z wtórnym unieruchomieniem).

Matka w schyłkowej fazie kiły II -rz. - dziecko pozornie zdrowe, choroba ujawnia się ok. 15 roku życia, kiłaki, zmienione zęby (siekacze), zapalenie rogówki, głuchota.

Różyczka powoduje u płodu małogłowie, upośledzenie umysłowe, zaćmę lub głuchotę (zaćma i głuchota = fenopie)

Toxoplazma gondi toksoplazmoza wrodzona bezobjawowa lub objawowa (zapalenie naczyniówki i siatkówki, wodogłowie, małogłowie, zwapnienie śródczaszkowe, upośledzenie umysłowe)

Promieniowanie lub leki mogą wpływać na powstanie wad wrodzonych.

Promieniowanie jonizujące uszkodzenie DNA lub zaburzeń rozwoju embrionalnego. Stosowanie radioterapii u kobiet ciężarnych do małogłowia, upośl. umysłowego lub zaćmy (=fenokopia wrodzonej zaćmy) u dziecka.

Promieniowanie UV (solarium) rozkład kwasu foliowego — wady rozwojowe cewy nerwowej, kilka przypadków bezmózgowych dzieci.

Androgeny - (męskie hormony płciowe stosowane w leczeniu raka sutka ) wirylizacja płodu żeńskiego.

Wirylizacja (maskulinizacja) = występowanie u osobników żeńskich niektórych fizycznych i psychicznych cech męskich.

Używki i narkotyki mogą niekorzystnie wpływać na zachowanie matki oraz rozwój płodu.

Alkoholizm kobiety ciężarnej (90ml spirytusu/dzień = ok. 6 szklanek piwa, wina, drinków) powoduje u dziecka klasyczny zespół alkoholowy. Objawy: krótkie szpary powiekowe, niedorozwój części środkowej twarzy, długa płaska rynienka nosowo-wargowa. wąska czerwień wargi górnej, wady serca, zaburzenia morfologiczne mózgu. Nie ustalono bezpiecznej dawki alkoholu wypijanej w czasie ciąży.

Kokaina odklejenie łożyska i przerwanie rozwoju naczyń krwionośnych zniszczenie tkanki mózgowej płodu.

Wdychanie rozpuszczalników organicznych uszkodzenie mózgu płodu.

Nie udowodniono szkodliwego działania na rozwijający się płód marihuany, heroiny ,LSD, kofeiny jeżeli nie zostaną przedawkowane!

Zasady dziedziczenia oraz dziedziczenie jednogenowe

1 prawo Mendla: do tworzącej się gamety trafia po jednym allelu z. danej pary.

2 prawo Mendla: określa sposób dziedziczenia się alleli wielu genów, segregacja alleli takich genów jest niezależna od siebie - w tworzących się gametach kombinacje alleli różnych genów są przypadkowe ale z danej pary do gamety może trafić tylko l allel.

Odstępstwa od mendlowskiej zasady niezależnej segregacji i dziedziczenia:

- sprzężenie genów.

- dziedziczenie wieloczynnikowe, dziedziczenie cech warunkowanych mutacjami w mitDNA. (??)

Sposób dziedziczenia danej cechy uzależniony jest od położenia gonu. który ja determinuje.

Gen jest zlokalizowany na autosomie - dziedziczenie autosomalne.

Gen jest zlokalizowany na chromosomie płciowym - dziedziczenie sprzężone z płcią.

Heterozygota - osobnik co ma 2 różne allele w tym samym locus (allele = alternatywna forma genu w danym locus).

Homozygota - osobnik co ma 2 identyczne allele w rym samym locus (oba mogą być prawidłowe bądź nieprawidłowe).

Nosiciel - osoba posiadająca prawidłowy l allel i l zmutowany.

Zaburzeniu jednogenowe - stan. w którym obecność pojedynczych zmutowanych genów wpływa na zdrowie człowieka.

Cecha warunkowana dominująca - obecność pojedynczego allelu określonego genu jest wystarczająca dla ujawnienia się cechy zarówno u hetero- jak i homozygot.

Cecha warunkowana recesywnie - dla ujawnienia cechy konieczna jest obecność alleli recesywnych w obu chromosomach (tylko u homozygot).

Cecha kodominujaca - wpływ obu alleli można dostrzec u heterozygoty.

Dominacja kompletna -w organizmie heterozygotycznym Fl efekt genu dominującego całkowicie warunkuje obecność jego recesywnego allelu, a forma heterozygotyczna jest fenotypowo identyczna lub prawie identyczna z formą homozygotyczną dominującą. Stosunek fenotypowy = 3:1.

Między kompletną dominacją i kompletna recesywnością istnieją stopnie dominacji: połowiczna, warunkowa, domniemana, zmienna, uzależniona od płci.

Dominacja i recesywność nie są właściwościami genów - mogą być modyfikowane przez czynniki środowiska lub przez inne geny danego genotypu.

Przekształcenie fenotypowego stosunku 3:1.

Dominacja połowiczna (częściowa niekompletna) = heterozygoty stanowią fenotypowo postać pośrednią miedzy obu postaciami homozygotycznymi (fenotypowy stosunek liczbowy 1:2:1)

Liczbowy stosunek fenotypowy - kompletnej dominacji czy dominacji połowicznej zależy od poziomu na jakim dokonano analizy, np.: ilość enzymu u heterozygoty = połowie tej wartości jaka cechuje homozygotę dominującą = stosunek liczbowy 1:2:1 - dominacja połowiczna; ale ilość enzymu zmniejszona o połowę jest dostateczna dla ujawnienia makroskopijnego efektu (= prawidłowego przebiegu reakcji), takiego samego - w dominacji kompletnej = liczbowy stosunek = 3:1. Dominacja kompletna w organizmie heterozygotycznym F, efekt genu dominującego całkowicie matuje recesywność jego recesywnego allelu, a forma heterozygotyczna (recesywność) jest wywołana całkowitym lub częściowym zanikiem aktywności genu.

Przeciwciała matczyne

Przechodzenie przez łożysko przeciwciał matki ma olbrzymie znaczenie.

Trombocytopenia i miastenia zależne do autoprzeciwcial. Objawy zazwyczaj wygasają w okresie niemowlęctwa.

Trombocytopenia - małopłytkowość = zmniejszona liczba płytek krwi.

Miastenia = przewlekła choroba autoimmunologiczna, osłabienie mięśni.

Anemia hemolityczna płodu (erythroblastosis fetałis ) uzależniona od antygenów układu grupowego krwi Rh.

Fenotypowe:

Fenokopia - niedziedziczne modyfikacje fenotypu wywołane czynnikami środowiskowymi, które naśladują zmiany fenotypu uwarunkowane genetycznie.

Genokopia - identyczny fenotyp wytworzony jednak przez inne geny.

Wrodzona zaćma może być dziedziczna cechą recesywna jak i następstwem różyczki u matki lub promieniowania we wczesnym okresie ciąży. Nie są znane fenokopie, które by przypominały dominujące zespoły wadliwej budowy takie jak określone typy

- syndaktylii ( zrosty 2 lub więcej palców rąk lub nóg ),

- brachydaktylii (skracanie dl. palców rąk, nóg ),

- ekrodaktylii, widlaste ręce (zniekształcenia ręki. szczypce homara)

- akrocefalosyndaktylii (czaszka stożkowata + syndaktylia wszystkich kończyn zespół Aperta)

- zespołu dyzostozy obojczykowo-czaszkowej (patologiczne kostnienie chrząstek u płodu obejmujące kości czaszki, całkowity lub częściowy zanik obojczyków)

Wyjątek - TALIDOMID - deformacja przypomina zmiany dziedziczne w dominującym zespole Oram-Halta (niedorozwój, zanik) kości promieniowej i kciuka, fokomelia (brak proksymalnych części kończyn ) przetrwały otwór owalny w przegrodzie przedsionkowej, dziedziczenie autosomalne ominujące ze zmienną ekspresją fenotypową. Talidomid (przyjmowany w l trymestrze ciąży) zaburzeń rozwoju. Lek został wycofany.

Ekspresja genu a penetracja i ekspresywność

Genotyp determinuje tylko zakres fenotypowych możliwości w obrębie którego może pojawić się cecha danego osobnika. Ekspresja genów jądrowych w postaci cytoplazmatycznego produktu genu obejmuje:

1 transkrypcję genetyczna

2 proces dojrzewania RNA

3 genetyczną translację transkryptu (geny struktury)

Penetracja (przenikliwość) - częstość (%) z jaką gen lub kombinacje genów (allel dominujący albo allele recesywne w układzie homologicznym) ujawniają się w fenotypie nosicieli danego genu. Penetracja = 100%= całkowita - jeśli wszyscy nosiciele mają fenotyp charakterystyczny dla danego genu. Penetracja zredukowana = gdy < niż 100% nosicieli danego genotypu ujawnia fenotyp charakterystyczny dla tej kategorii.

Dominujący gen - cecha występuje w wielu pokoleniach. Jeżeli częstość tej cechy u spokrewnionych osób nie odpowiada zjawisku dominacji penetracja.

Przykłady:

- pewien typ syndaktylii między 3 a 4 palcem ręki cecha dziedziczona przez wiele pokoleń, przypadkowo może się nie ujawnić

- dominujące przedwczesne dojrzewanie płciowe tylko u pici męskiej może być w pewnych przypadkach przez mężczyznę u którego nie było przedwczesnego dojrzewania

Penetracja danego genu może być taka sama lub różna u obu pici, w skrajnych przypadkach ograniczona do l pici. Penetracja nie jest stalą właściwością genu; zależy od pozostałych genów i/lub czynników środowiskowych.

Penetracja dotyczy częstości występowania cech (lub choroby) u nosicieli genu. Gen posiadający 100% penetrację może mieć różny stopień ekspresji u poszczególnych osobników (często w dominujących zaburzeniach dziedzicznych) obok ciężkich przypadków przypadki o lżejszych objawach prawidłowy allel może mieć różne właściwości np. pląsawica Huntingtona objawy (mimowolne drżenie mięśni i postępująca degeneracja psychiczna) mogą występować w różnym wieku (30-60 r.ż.), większość chorych może mieć potomstwo.

Przyczyny różnic w penetracji i ekspresywności mogą mieć charakter genetyczny albo środowiskowy lub mogą być kombinacją obu przyczyn.

Zjawisko ekspresywności może zjawisko penetracji, np. gdy choroba tak słabo się objawia, że przestaje być klinicznie rozpoznawana.

TESTY

Zmiany u dzieci wywołane alkoholizmem matki nie są ważnymi fenokopiami

PONIEWAŻ

Nie jest znany bardzo podobny przykład zmian dziedzicznych.

Różnice między ludźmi nie są wielkie

PONIEWAŻ

Zazwyczaj ludzie są organizmami homozygotycznymi

Penetracja nie jest stałą właściwością danego genu

PONIEWAŻ

Penetracja danego genu jest zależna do pozostałych genów

Penetracja to:

1 częstość % z jaką dany gen ujawnia się w fenotypie nosiciela

2 danego genu nigdy nie jest zależna do wpływu środowiska

3 danego genu może być różna u różnych płci

4 danego genu jest jego stałą właściwością

Fenokopia to

1 niedziedziczna modyfikacja fenotypowa

2 cecha spowodowana przez szczególny układ czynników środowiskowa

3 cecha identyczna z cecha uwarunkowaną genetycznie

4 identyczny fenotyp wytworzony przez geny nie będące allelami

Dominacja - na poziomie makroskopowym nie maskuje cechy recesywnej (jak jest to w przypadku dominacji kompletnej).

Kodominacja - u heterozygot oba geny pary allelicznej biorą udział w ujawnieniu fenotypu w ten sposób, że taki fenotyp jest mieszaniną obu cech wytwarzanych przez oba osobniki heterozygotyczne.

Dominacja zależna od płci - dominacja danego allelu jest różna u obu płci.

Geny letalne = geny, których obecność w genotypie hamuje normalny rozwój osobnika przed osiągnięciem przez niego dojrzałości płciowej.

Allele wielokrotne - geny występujące w populacji w więcej niż w 2 allelicznych formach - na skutek mutacji.

Pseudoallele - każdy ze anulowanych genów, które są alleliczne w sensie funkcjonalnym lecz nie strukturalnym. Ich stopień rekombinacji genetycznej jest niski. Stopień rekombinacji genetycznej = wartość crossing over = częstość występowania crossing over między 2 genami wyrażona w procentach.

Dziedziczenie jednogenowe u człowieka

Każdy gen jest przekazywany przez heterozygoty zawsze średnio połowie potomstwa. Ujawnienie się przekazywania genów kolejnym pokoleniom ma inny przebieg w przypadku genów dominujących i recesywnych. Przechodzenie genu przez pokolenia zależy od zasad prawdopodobieństwa oraz od tego, czy ten gen upośledza lub wzmaga zdolność przeżywania i reprodukowania nosiciela genu lub czy jest dla niego obojętny.

Anomalia Pelger-Huet = polega na tym. że segmentowane jądra leukocytów obojętnochłonnych u heterozygot mają kształt pałeczek, hantli lub okularów, a u homozygot są kuliste, maja strukturę gruboziarnistą: dominujący gen wywołujący zmianę kształtu jąder leukocytów me niesie żadnych zaburzeń ani korzyści-jest przenoszony przez wiele pokoleń.

W medycynie pojęcie dominacji nie jest stosowane w dokładnym klasycznym znaczeniu, ponieważ w przypadku większości genów, które wywołują choroby w układzie heterozygotycznym stan homozygotyczny nie jest znany - patogeniczne geny dominujące są znacznie rzadsze (ok. 100 razy) niż recesywne.

W języku lekarskim genami dominującymi nazywa się te, które wywołują chorobę, zniekształcenie lub inne dostrzegalne cechy bez względu na to czy stan homozygotyczny jest znany i fenotypowo zgodny ze stanem heterozygotycznym. -Ciężkie przypadki chorób dominujących obserwuje się u dzieci, których rodzice byli chorzy (rodzice blisko spokrewnieni).

W chorobach dziedzicznych dominujących nie stwierdza się całkowitego (prawie całkowitego) braku enzymu regulującego dany proces. Geny w układzie heterozygotycznym nie prowadza do bloku enzymatycznego.

Blok enzymatyczny, metaboliczny lub genetyczny = osłabienie aktywności enzymu w wyniku mutacji genu.

W dominujących chorobach dziedzicznych zmienione są te białka, których zadaniem jest tworzenie struktur komórek, a nie regulacja procesów metabolicznych.

Układ grupowy krwi M i N i SS

Człowiek nie produkuje przeciwciał przeciw tym antygenom - nie mają one znaczenia przy transfuzji. M N - dziedziczenie zależne jest od pary wspóldominujących genów S i s lub M i N.

Osoby o fenotypie M są homozygotami MM ; fenotyp N = homozygota NN, fenotyp, MN = heterozygota MN.

Rodzice są heterozygotami = grupa MN - u ich dzieci występowanie MM., MN, NN w stosunku 1:2:1-lypowym dla kodominacji.

Jeżeli genotyp MM odpowiada za produkcje antygenu M, a genotyp NN za produkcję antygenu N, to heterozygota MN produkuje zarówno antygen M jak i N, a nie substancję pośrednią.

Wśród ludzi istnieją populacje polimorficzne oraz zmienność częstościwystępowania fenotypu np.:

- w Polsce fenotyp M = 35%, MN = 49%. N= 16%.

- eskimosi fenotyp M>60%, N<3%

- Australia - najczęściej fenotyp N polimorficzny - występuje w obrębie populacji 2 lub wielu form danej cechy.

Para antygenów S i s jest silnie sprzężona z M i N. U człowieka albo antygen S albo s lub oba = przykład kombinacji.

Dziedziczenie jednogenowe uwarunkowane allelami wielokrotnymi - układ grupowy krwi A-B-0.

Dziedziczenie tego układu polega na:

-występowaniu powierzchniowych antygenów erytrocytów -izoaglutynogenów (I) reagujących z przeciwciałami surowicy krwi (aglutyninami)

- osobniki potomne - antygen A, gdy co najmniej l z rodziców ma antygen A

- osobniki potomne - antygen B gdy co najmniej l z rodziców ma antygen B

- osobniki potomne z grupą O. gdy rodzice maja antygen A i/lub B

- rodzice: /. grupa. O - potomstwo grupa O - recesywność genu grupy O

- małżeństwa z grupa, A i B - cześć dzieci posiada grupę AB - kodominacja genów decydujących o tworzeniu antygenów A i B

Układ grupowy krwi A-B-0

Uzależniony od serii genów allelicznych = 3 główne allele (J^{A, B} , I^{A, B}, i). Allele J oraz I są kodominujace oraz kompletnie dominujące do i (J = I >i)

-hierarchiczna zależność kompletnej dominacji A

-antygeny, których powstawanie uwarunkowane jest istnieniem genu I, występują w postaci izoaglutynogenów co najmniej w 4-ch formach allelicznych (allele wielokrotne ) A_l A₂ A₃ A₄

-istnieją co najmniej 3 odmiany A B

A1	A2	A3	A1B	A2B	A3B	B	0
J^A1J^A1	J^A2J^A2	J^A3 J^A3	J^A1J^B	J^A2J^B	J^A3J^B	J^BJ^B	i i
J^A1J^A2	J^A2J^A3	J^A3I				J^B i
J^A1J^A3	J^A2 i
J^A1 I

Substancje antygenowe układu grupowego A-B-O są zbudowane z białka i łańcucha cukrowcowego (=glikoproteiny). Swoistość immunologiczna zależy od reszt cukrowca, przyłączenia do łańcucha H, zależna od określonego enzymu (transferazy).

Polimorfizm substancji układu grupowego

Za właściwość antygenowe A odpowiada N-acetylo-D-galaktoza, a za właściwości antygenowe B - D-galaktoza. W grupie 0 miejsce nie jest zajęte (właściwości 4-fruktozy). Reszta fruktozy związana jest z enzymem, którego synteza jest regulowana obecnością genu (jego czwarty allel jest recesywny „h” i amorficzny - gen ten jest niealleliczny z genami grupy krwi) - mukopolisacharydowego prekursora.

Allele amorficzne, nieaktywne = nic dające dostrzegalnego efektu

morfologicznego.

Geny Se, se są odpowiedzialne za produkcje antygenów A, B i H - w postaci wydzieliny oczu, nosa. ślinianek, żołądka i w pocie = zjawisko dominacji całkowitej.

Osoby wydzielające antygeny rozpuszczalne w wodzie - wydzielaczami (78% ludzi).

Osoby, których antygeny są. rozpuszczalne wyłącznie w alkoholu - niewydzielaczami.

Na powierzchni erytrocytu ok.: 500 tyś. miejsc antygenowych A i B oraz > 20 miejsc dla innych układów grupowych (czynnik Kidd, Coitiwight. Kell, Levis). Określają podgrupę A oraz. B i innych - znaczenie w sprawach prawnych, medycynie sądowej m.in. w dochodzeniu ojcostwa. Testy nie mogą wykazać, że dany mężczyzna jest ojcem, lecz czasem mogą wykazać, że ojcem być nic może.

Stosując tylko grupy układu A-B-0. MN, Rh prawdopodobieństwo wykluczenia ojcostwa wynosi ok.: 0.53 + układ Keil. Lutheran, Duffy i Kidd oraz H = 0,71.

Przykład ilustrujący występowanie pseudoalleli u człowieka.

Układ grupowy krwi Rh - od serii co najmniej trzech silnie sprzężonych loci.

Częstość Rh⁺ - 85% Europejczyków, na erytrocytach od 10 do 20 tyś. miejsc antygenowych

Landsteiner i Wiener : Rh dominujący - para genów R; para genów r Rh - recesywny.

Teoria Wienera:. w l locus l chromosomu występuje co najmniej 10 alleli wielokrotnych. Często występują: r, r',.r^'',.R¹, R², R^Z, R⁰;

gen r = gen amorficzny.

Plejotropia - jeden gen odpowiada za wiele ważnych cech.

Teoria Fishera - występują co najmniej 3 silnie sprzężone allele =

pseudoallele D/d C/c E/e.

Dowody potwierdzające występowanie serii D-C-E:

-występowanie mieszanych antygenów

-pojedyncze przypadki crossing over

-przypadki efektu położenia

Efekt położenia - efekt pozycji - zmiana efektu fenotypowego l lub więcej genów, spowodowane przesunięciem jego pozycji w stosunku do innych genów- w genotypie.

Antygeny Rh - istotne dla transfuziologii i kliniki, najważniejszy antygen D; osoby, których erytrocyty antyglutynuja z surowicą odpornościowa anty-D Rh⁺. Osoby nie produkujące antygenu D Rh^-.

Surowica odpornościowa = surowica otrzymana z krwi ozdrowieńców oraz krwi zwierząt uodpornionych czynnie szczepionkami. Zawiera czynne przeciwciała.

Tworzenie przeciwciał anty-Rh u ciężarnych - anemia hemolityczna płodu: u kobiet nie ciężarnych we krwi nie stwierdzono przeciwciał anty-Rh.

Choroby dziedziczące się autosomalnie, recesywnie.

U ludzi zidentyfikowano 1730 cech dziedziczonych w sposób recesywny.

CHOROBA	CZĘSTOTLIWOŚĆ/1000 urodzeń
mukowiscydoza	0.5
głuchota wrodzona	0.2
fenyloketonuria	0,1
rdzeniowy zanik mięśni	0,1
ślepota recesywna	0,1
OGÓŁEM	2

Kryteria:

- ujawnia się tylko u homozygot recesywnych niezależnie od płci

- z reguły rodzice i krewni są wolni od tej choroby

- występuje częściej u potomstwa spokrewnionych rodziców

- szansa urodzenia dziecka z daną chorobą to 25% jeśli rodzice są heterozygotami

- choroba nie ujawnia się u potomstwa pochodzącego ze związku heterozygoty Aa z homozygotą AA 50% potomstwa będzie nosicielem genu recesywnego a - warunkującego rozwój choroby.

Choroba Tay Sachsa - choroba bloku metabolicznego. Blok metaboliczny - patologiczny metabolizm określonych związków chemicznych - brak lub nieprawidłowa struktura enzymów regulujących poszczególne szlaki metaboliczne. -Śmiertelna i nieuleczalna; u dzieci homozygotycznych (aa) - zaburzenia przemiany lipidowej, objawy upośledzenia ruchowego ok.: 5. m-ca życia - szybka i postępująca degradacja neurologiczna - niedorozwój umysłowy, degeneracja siatkówki, ślepota, śmierć 3-4 lata. Przyczyna - wiele mutacji - niezdolność produkcji enzymu beta-heksozaminozy A - gromadzenie się gangliozydów w komórkach nerwowych - degeneracja centralnego układu nerwowego. Częsty wśród Żydów aszkenazyjskich - l : 25; l : 40 osób jest nosicielem, dzieci pochodzą z małżeństw między heterozygotami.

Śmierć przed uzyskaniem dojrzałości płciowej

Anemia sierpowata - przyczyna - odmienna budowa hemoglobiny - mutacja polega na zmianie reszty kwasu glutaminowego w pozycji 6-tej od koca aminowego w łańcuchu beta m

Walinę = hemoglobina HbS (prawidłowa HbA) - stwierdzono po raz pierwszy u Amerykanów pochodzenia afrykańskiego z ciężką anemią hemolityczną;

Przyczyna - nieprawidłowa struktura Hb - erytrocyty o kształcie sierpa - zatory w krążeniu sierpowatość krwinek jest podstawą wielu różnych zmian chorobowych:

- niszczenie krwinek - anemia związana z osłabieniem, złym rozwojem fizycznym, odkształceniem czaszki, zaburzoną czynnością umysłową, niewydolnością, serca.

- agregacja krwinek i zaburzenie krążenia powoduje zmiany i uszkodzenia miejscowe (mózg, płuca i nerki, przewód pokarmowy).

- skupianie odkształconych krwinek w śledzionie - powiększenie, zwłóknienie.

Anemia sierpowata - zespól wielu objawów (różnych cech) = przykład plejotropii (jeden gen lub para genów jest przyczyną wielu nieprawidłowości fenotypowych). W mechanizmie dziedziczenia anemii sierpowatej - dwa allele - HbA i HbS.

- U osób posiadających allele zmutowane (HbS i HbS) - objawy ciężkiej anemii.

- U osób o heterozygotycznym układzie (HbA HbS - nosiciele) - zdrowi, lecz erytrocyty wykazują tendencje odkształcania (skaza sierpowata). U heterozygot mogą wystąpić powikłania w przypadku silnych zmian sercu, przewlekłym alkoholizmie i po narkozie.

Recesywne geny anemii sierpowatej występują często u ludzi w Afryce Wschodniej - heterozygoty są chronieni przed inwazja plasmodium falcipanun (malaria tropikalna) homozygoty HbS HbS giną z powodu anemii, a homozygoty HbA HbA z

powodu malarii = przykład faworyzowania zmutowanych heterozygot przez środowisko.

Mukowiscydoza - dawna nazwa = zwłóknienie (torbielowate) trzustki CF - cystic fibrosis, stąd gen CF. Najczęstsza w Europie 4-5% populacji jest nosicielem genu CF. Choroba występuje u 1/2000 żywo urodzonych noworodków. Prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka w rodzinie „ ryzyka genetycznego” ≈ 25%. Słona skóra na czole dziecka jest jednym z najwcześniejszych objawów mukowiscydozy.

„BIADA DZIECKU, KTÓREGO CAŁOWANIE W CZOŁO POZOSTAWA SMAK SOLI NA USTACH. PADŁ NA NIE UROK l WKRÓTCE MUSI UMRZEĆ.”

Powodem jest defekt genetyczny prowadzący do upośledzenia funkcji gruczołów zewnątrzwydzielniczych ,(lepki. gęsty śluz - zaburzenia z powodu trudności w jego wydzielania).

objawy - postępująca niewydolność układu oddechowego (tzw. postać płucna), upośledzenie funkcji układu trawiennego (niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki = niedobór enzymów) w postaci biegunek, podwyższenie Cl^-. Na⁺ w pocie. Zaburzenia - wyniszczenie. Choroba jest nieuleczalna, a długość przeżycia zależy od nasilenia objawów i postępowania lekarskiego.

Przy systematycznym leczeniu możliwe jest doczekanie wieku dojrzałego, ale średnio chory żyje 28 lat. Gen koduje białko CFTR - regulator przewodnictwa błonowego jest specyficzny dla mukowiscydozy, bezpośrednio lub pośrednio wpływa na przepływ jonów Cl^-. Najczęstszą przyczyną mukowiscydozy (ok. 70%) jest delecja 3 nukleotydów z genu - w produkcie białkowym, w pozycji 508 brakuje jednego aminokwasu - fenyloalaniny, nieprawidłowe białko nie jest wbudowywane w ścianę komórki (ulega degradacji) - zaburzenia transportu wewnątrzkomórkowego. Testy genetyczne na nosicielstwo tej choroby badają efekt, czyli zaburzenia transportu komórkowego. Można również sprawdzić, czy rozwijający się płód odziedziczył 2 kopie anulowanego genu.

Dotychczas nie jest znana skuteczna terapia. Terapia genowa jest na etapie prób (wprowadzenie prawidłowego renu CFTR).

TESTY

1.Dziedziczenie grup krwi u człowieka nic wiąże się z:

a)zjawiskiem recesywności

b)zjawiskiem dominacji częściowej n

c)zjawiskiem kodominacji

d)występowaniem alleli wielokrotnych

e)występowaniem kodominacji kompletnej

2. Anemia sierpowata - obie choroby. Choroba Tay-Sachsa - żadna z w.w. chorób.

a - jest chorobą bloku metabolicznego

b- wywołuje autosomalny gen recesywny

c-występuje szczególnie w Afryce

d-ujawnia się dopiero w okresie dojrzałości

3.Przykłady dziedziczenia jednogenowego u człowieka z poważaniem cech silnie genetycznie sprzężonych są układy rupowe krwi:

a)ABO i MN b)ABO i Rh

c)ABO i Ss d)MN i Rh e)MN i Ss#

Choroby jednogenowe dziedziczące się autosomalnie dominująco .

U ludzi poznano 4458 dominujących cech autosomalnych

KRYTERIA

1. Choroba przekazywana z pokolenia na pokolenie , każde dziecko ma chorego rodzica (wyjątek - nowa mutacja)

2. Niektóre choroby ujawniają się w późnym wieku

3. Przy skojarzeniu chorej heterozygoty z zdrową homozygotą 50% potomstwa jest chora , a 50% jest zdrowa

4. Zjawisko zmniejszonej penetracji - zjawisko wyciszenia lub braku typowych objawów chorobowych

Choroba Huntingtona Pląsawica

Spowodowana wybiórczym obumieraniem neuronów jądra ogoniastego mózgu częstość wącha się od 1/10 tyś. do 1/100 tyś. urodzeń. Objawy kliniczne ( z reguły w 40 roku życia.):

- pląsawicze zaburzenia ruchu

- postępująca utrata aktywności umysłowej zgon w ciągu 15 lat od pojawienia się choroby

W chorobie Huntingtona występuje zależność między stopniem penetracji, a wiekiem:

Wiek/ lata	>30	>40	>50	>60	>70
penetracja %	10	30	60	85	95

Genetyczne podstawy odkryto w 1993 r.

lokalizacja zmutowanego genu : blisko telomeru na chromosomie 4p. Mutacja polega na niestabilności sekwencji powtarzalnych CAG

Choroba	Czest. Na 1000 urodzeń
Dziedziczny rak okrężnicy	75
dziedziczny rak sutka	75
Rodzinna hipercholesterolemia	2
Choroba Huntingtona	0.5
Ślepota dominująca	0.1
Głuchota dominująca	0.1

Porównanie najważniejszych cech dziedziczenia autosomalnego dominującego i recesywnego
Dziedziczenie autosomalne dominujące	Dziedziczenie autosomalne recesywne
Choroba występuje u heterozygot	Choroba występuje u homozygot
Przeciętnie 50% potomstwa jest chore	małe ryzyko dla potomstwa
Jednakowa częstość i ciężkość objawów u obu płci	Jednakowa częstość i ciężkość objawów u obu płci
Zmienna ekspresja	Stała ekspresja

Dziedziczenie wielogenowe cech jest wyznaczane przez liczne geny z różnych par alleli .

Epistaza współdziałanie genów nieallelicznych , w których l gen działa na 2 geny (lub więcej genów) w ten sposób, że fenotyp jest uwarunkowany przez tylko l gen.

Hipostaza zjawisko dopełniające epistazę = zjawisko odpowiadające „recesywności” jednego genu przez inny niealleliczny gen .

Cechy poligeniczne (ilościowe) ich ekspresja jest kontrolowana przez wiele genów (poligeny), których efekt działania na fenotyp jest niewielki, wykazują zmienność ciągłą, duży udział czynników środowiskowych.

Poligeny (geny kumulatywne, wielokrotne, polimeryczne ) geny działające wspólnie, ich efekt się kumuluje ( sumuje ) i ujawnia się w postaci cechy ilościowej, ich działanie jest silnie uzależnione od czynników środowiska dziedziczenie wieloczynnikowe .

Transgresja ( zmienność transgresyjna) pojawienie się wśród potomstwa pokolenia F2 osobników , których cechy przekraczają zakres zmienności każdego pokolenia rodzicielskiego jak i pokolenia F1, dotyczy cech ilościowych uwarunkowanych przez kilka , lub wiele par alleli. Np. dzieci mogą być wyższe lub niższe niż rodzice lub dziadkowie

Dziedziczenie wielogenowe ( wieloczynnikowe ) u człowieka .

Barwa oczu

Ludzie różnią się zawartością pigmentu w tęczówce oka, tzn. barwą oczu. Gradacja barwy oczu : od jasno-niebieskiej do ciemno-brązowej. Wiele klas (co najmniej 9 klas fenotypowych) tworzących zmienność ciągłą dowód dziedziczenia poligenicznego .

Zasada - liczba klas fenotypowych jest o l większa od podwójnej liczby par poligenów 9 klas fenotypowych jest wynikiem działania 4 par genów .

• 8 alleli w genotypie =7 oczy ciemno-brązowe

• 7 alleli brązowe

• 6 alleli jasno-brązowe

• S alleli piwne

• 4 allele zielone

• 3 allele szare

• 2 allele ciemno-niebieskie

• l allela niebieskie

• brak alleli jasno-niebieskie

Iloraz inteligencjj (IQ)

IQ jest złożoną skalą, mierzącą przeciętną wielu podstawowych zdolność (werbalna, rozumowania, zapamiętywania i odtwarzania przedmiotów w przestrzeni). Udział podstawowych zdolności we względnym IQ może się wahać u poszczególnych osób zdolności te nie są wzajemnie powiązane , IQ określonej osoby ma charakter wieloczynnikowy.

Osoby z zespołem Turnera ( 45 , XO ) - IQ jest obniżony (wskutek trudności orientacji przestrzennej) ale występuje normalna lub podwyższona zdolność werbalna, problemy z percepcja przestrzenna (prawo-lewo), rozkład częstości ogólnego IQ ma charakter rozkładu Gaussa cecha ilościowa, poligeniczny sposób / dziedziczenie, wysoka korelacja wyników miedzy bliźniętami jednojajowymi, wpływ środowiska.

Determinacja płci

Determinacja płci zróżnicowanie organizmów seksualnych uwarunkowane procesami, które w komórkach , narządach lub u osobników albo :

• przesuwają biseksualną potencję w kierunku żeńskości lub męskości;

• wpływają na równowagę między genami męskości lub żeńskości ( = realizatory płci).

Są dwa podstawowe typy mechanizmów determinowania płci u organizmów rozdzielnopłciowych :

Chromosomowy mechanizm determinowania płci

U gatunków rozdzielnopłciowych płeć związana jest z dymorfizmem chromosomów.

Allosomy (heterochromosomy) = chromosomy płci - chromosomy różniące się wielkością, kształtem lub zachowaniem się od innych chromosomów (autosomów ) tego zespołu .

- U ssaków -> układ XX - XY ; samice XX , samce XY ; komórki jajowe posiadają X , a 1/2 plemników ma X, a druga polowa Y

- U owadów -> układ XX - X0 ; samice są X , a samce O ; komórki jajowe są X , a plemniki dwojakiego rodzaju X lub O

Samice są homogenetyczne, samce - heterogenetyczne.

Mechanizm determinacji płci w układzie XX-XY - polega na tym , że chromosom Y płci heterogenetycznej bierze czynny udział w determinacji płci. Inny układ chromosomów określających płeć u ptaków , motyli I niektórych ryb (samice są heterogenetyczne , a samce homogenetyczne, chromosomy płci określa się jako Z i W, samice są ZW , a samce ZZ).

Determinacja płci u człowieka .

• płeć potomstwa jest zdeterminowana w momencie zapłodnienia. Komórka jajowa zapłodniona plemnikami z chromosomem X osobnik żeński, a z chromosomem Y osobnik męski.

Płeć męska u człowieka będzie zawsze w przypadkach , w których występuje chromosom Y , niezależnie od liczby chromosomów X.

Sygnałem wyzwalającym determinację płci męskiej jest chromosom Y i gen SRY.

Gen SRY nadrzędny gen regulatorowy; w okresie płodowym aktywuje kaskadę genów wykształcenie męskich narządów płciowych.

Istnieją wyjątki od tej reguły determinacji płci u człowieka ; mężczyźni XX ( częstość występowania 1/20000 ) są normalni, ale bezpłodni, są także kobiety XY. W procesie wytwarzania plemników zdarza się nieprawidłowy crossing-over odcinek z genem SRY zostaje przemieszczony z chromosomu Y do X niepłodny mężczyzna XX ( z genem SRY ) lub kobieta XY ( Y bez genu SRY ).

Chromosom Y 1,8 m., grupa 6, aksocentryczny (centromer blisko końca l ramię chromosomu jest bardzo krótkie , drugie jest bardzo długie, nie posiada satelitów, poza determinacją płci ma niewielkie znaczenie w warunkowaniu innych cech: indukuje w niezróżnicowanych zawiązkach gonad rozwój blasten (embrionalne komórki nabłonka płciowego) w pierwotne komórki płciowe , które na początku okresu dojrzewania stają się spermatogoniem , przy braku chromosomu Y z blasten pierwotne komórki jajowe otoczone komórkami nabłonkowymi.

Na krótkim ramieniu Y jest gen SRY (gen męskości) koduje czynnik determinujący rozwój jąder (TDF testis-determining factor). Gen SRY występuje u ssaków.

TDF wysoce konserwatywne białko łączące się z DNA - reguluje ilość produkowanego RNA tym samym białka; zapoczątkowuje proces różnicowania się płci.

Pseudogen sekwencja DNA w dużym stopniu homologiczna (75% - 80% ) z funkcjonalnym genem , która jest jednak na tyle zmienna , że wyklucza to normalną funkcje .

Na chromosomie Y jest gen determinujący czynnik zgodności tkankowej H-Y; nie jest determinantem płci; obecność antygenu H-Y tylko na powierzchni leukocytów mężczyzn i nigdy kobiet; leukocyty mężczyzn z 2 Y (zespół Klinefeltera) mają więcej antygenu niż leukocyty normalnych mężczyzn.

Antygen H-Y powierzchniowy komponent komórki samców odpowiedzialny za odrzucanie miedzyszczepowych przeszczepów od samców do samic. Genetyczny marker wskazujący na różnicę genetyczną między samcami, a samicami wysoce wsobnego szczepu . Produkt genu kieruje morfogenezę (niezróżnicowanych zarodkowych gonad kręgowców).

Izochromosom chromosom , którego oba ramiona są identyczne pod względem morfologicznym i genetycznym ( są lustrzanymi odbiciami), powstaje na wskutek nieprawidłowego podziału centromeru ( poprzecznego ). Osoby z izochromosomem krótkiego ramienia Y -> płeć męska , osoby z izochromosomem długiego ramienia Y -> płeć żeńska , nie wykazują anomalii chromosomowych.

Chromosom X średnio długi, submetacentryczny ( centromer prawie pośrodku), grula C, częściowo odpowiada za cechy ilościowe ( np. za formowanie zębów , kości).

Lyonizacja losowa inaktywacja ojcowskiego lub matczynego chromosomu X we wczesnym rozwoju żeńskiego zarodka. Osobniki żeńskie w odniesieniu do genów zlokalizowanych w chromosomie X są mozaikami (osobnik zbudowany z tkanek genetycznie niejednorodnych):

- odbarwienia skóry (incontinentia pigmenti = depigmentatio ),

- ogniskowy niedorozwój skóry ( hypoplasia cutis focalis ),

- zmiany skórne w chondrodystrofii sprzężonej z chromosomem X (chondrodystrofia calcificans )

Wzory na skórze u kobiet, wzór prążków (smuga) odpowiada kierunkowi podziału komórek i nie przekraczają one linii środkowej ciała.

Inaktywacja jednego z chromosomów X u samic ssaków jest odwracalna samice przekazują potomstwu chromosomy X w postaci funkcjonalnej.

Pojedynczy chromosom X każdego z synów musi by aktywny zawiera liczne geny warunkujące wzrost i rozwój . Reaktywacja matczynego chromosomu X zachodzi przed oogenezą oba chromosomy X w oogoniach są już aktywne.

Niekompletna I nieprawidłowa reaktywacja chromosomów X może być częściowo odpowiedzialna za zmiany wrodzone u człowieka; np. za zespół łamliwego chromosomu - ojciec jest bezobjawowym nosicielem u córek nie będzie objawów. Objawy zależą więc tylko od obecności łamliwego miejsca ( odcinek Xq27 chromosom X , q - długie ramię , 27 prążek lub segment od centromeru ), ale też od czynnika wyzwalającego objawy ; ez. występuje wyłącznie u kobiet.

Naznaczanie (piętnowanie) genów genomowe piętno rodzicielskie, zjawisko zróżnicowanej ekspresji genów, w zależności od tego czy geny są dziedziczone od matki czy od ojca (dotyczy mniejszości genów ), aktywność genetyczna danego locus zależy od rodzicielskiego pochodzenia , jak i od jego budowy allelicznej.

Piętnowanie genów jest odbiciem czynnościowych zmian w genie bez zmiany sekwencji DNA .

Naznaczanie chromosomów proces na skutek którego l z 2 genetycznie homologicznych chromosomów ulega zmianie, tzn. zostaje zdeterminowany do pełnienia funkcji odmiennej od tej, jaką pełnił jego homolog , w kolejnym stadiu rozwoju .

Piętnowanie genów prawdopodobnie różny stopień metylacji DNA = geny z dużą ilością grup metylowych cechują się mniejszą ekspresją; pojawia się wkrótce po zapłodnieniu; jest przekazywane do wszystkich komórek potomnych; działa do chwili tworzenia własnych gamet. 3 geny cechujące się naznaczaniem :

* gen dla insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF2)

* gen kodujący receptor dla tego czynnika

* gen MTG dodając rnRNA o nieznanej dotychczas funkcji

Różnice w zachowaniu się genów ojca i matki zależą od tkanki, w której ujawniają ekspresję genom ojca wywiera wpływ na rozwój mózgu, nie ma natomiast znaczenia w rozwoju szkieletu ( wpływ genomu matki). Naznaczanie genów wyjaśnia trudno wytłumaczalne sytuacje kliniczne np. w przypadku dominującej choroby dziedzicznej nie ujawniającej się u potomstwa.

Zespół Pradera - Will hiperaktywność, niedorozwój umysłowy, otyłość, oba chromosomy 15 pochodzą od matki.

Zespół łamliwego chromosomu u kobiet l z chromosomów X wyłączony jest za pomocą piętnowania; u nosicieli łamliwego chromosomu X mutacja może uniemożliwić usunięcie piętna z łamliwego chromosomu X 1/2 synów zdrowej nosicielki otrzyma X z częścią na stałe zinaktywowaną podobnie jak wiele córek efekty ujawniają się u dzieci rozszerzające się z pokolenia na pokolenie mutacje mogą być wtórnym efektem następującego napiętnowania i tłumaczy paradoks Sherrnana .

Przykładowe zadania testowe

-> Każdy podany poniżej temat składa się z twierdzenia i przesłanki podzielonych ponieważ. Wybierz właściwą odpowiedź .

TWIERDZENIE JEST PRZESŁANKA JEST

1. prawdziwa istnieje związek prawdziwa

2. prawdziwa brak związku prawdziwa

3. prawdziwa fałszywa

4. fałszywa prawdziwa

5. fałszywa fałszywa

1. Mimo, że pląsawica Huntingtona jest wywołana u człowieka przez dominujący gen letalny , może jednak być dziedziczona przez potomstwo

ponieważ

pląsawica Huntingtona nieznacznie skracając życie nie wpływa na możliwość posiadania potomstwa . Odp. l

2. W zjawisku dominacji częściowej heterozygoty mają fenotypowo postać pośrednią miedzy obu homozygotami

ponieważ

w zjawisku dominacji częściowej geny alleliczne działają w ten sposób , że fenotyp stanowi mieszaninę cech obu homozygot. Odp.3

3. Naznaczanie genów działa do momentu tworzenia własnych gamet

ponieważ

od czasu utworzenia własnych gamet powstaje nowe ich naznaczanie odpowiednie dla płci nosiciela .

odp.1

- Dla każdego z poniżej niekompletnych stwierdzeń podano odpowiedź (1-4 ), z której jedna lub więcej są prawidłowe. Wybierz właściwy zestaw :

A) jeśli l, 2 ,1 3 są prawidłowe

B) jeśli 1 i 3 są prawidłowe

C) jeśli 2 i 4 są prawidłowe

D) jeśli 4 jest prawidłowe

E) jeśli wszystkie są prawidłowe

4 Mechanizm determinacji płci u człowieka polega na tym, że:

1. przy braku chromosomu Y rozwija się zawsze osobnik żeński

2. osoby posiadające dwa chromosomy X są zawsze płci żeńskiej

3. osoby posiadające chociaż jeden chromosom Y są zawsze płci męskiej

4. powstanie określonej płci jest wynikiem współdziałania allosomów i autosomów Odp. D

TESTY

Zmiany u dzieci wywołane alkoholizmem matki nie są ważnymi fenokopiami

PONIEWAŻ Nie jest znany bardzo podobny przykład zmian dziedzicznych. (A)

Różnice między ludźmi nie są. wielkie

PONIEWAŻ Zazwyczaj ludzie są organizmami homozygotycznymi (E)

Penetracja nie jest stalą właściwością danego genu

PONIEWAŻ Penetracja danego genu jest zależna do pozostałych genów (A)

Penetracja to:

1 częstość % z jaką dany gen ujawnia się w fenotypie nosiciela

2 danego genu nigdy nie jest zależna do wpływu środowiska

3 danego genu może być różna u różnych płci

4 danego genu jest jego stałą właściwością Fenokopia to

1 niedziedziczna modyfikacja fenotypowa

2 cecha spowodowana przez szczególny układ czynników środowiskowa

3 cecha identyczna z cecha uwarunkowaną genetycznie

4 identyczny fenotyp wytworzony przez geny nie będące allelami

Polimorfizm genów sprzężonych z chromosomem X

Polimorfizm genów sprzężonych z chrom. X - przyczyna biologiczna przewagi płci żeńskiej. Człowiek ma 50 - 80 tyś: genów, ch. X = 50% haploidalnego genomu - na chromosomie X jest ok. 2.5 tyś genów ( =5% z 50 tyś) ok. 30% wszystkich loci u człowieka wykazuje polimorfizm na chromosomie X jest ok. 50 polimorficznych genów - u płci żeńskiej heterozygotyczność genów sprzężonych z chromosomem X jest częstsza.

Polimorfizm i heterozygotyczność selektywna korzyść mniejsza

umieralność osobników żeńskich we wszystkich przedziałach wiekowych, większe możliwości przystosowawcze (np. podczas choroby, zatruć, błędów

żywieniowych, przechłodzenia lub przegrzania); większa odporność na głód, promieniowanie jonizujące i obciążenia emocjonalne.

Małżeństwa spokrewnionych rodziców zmniejszona heterozygotyczność

genów sprzężonych z chromosomem X, tylko u płci żeńskiej większa umieralność wśród dziewcząt niż chłopców.

Różnice Płci

U organizmów rozdzielnopłciowych pierwotne różnice płciowe dotyczą rodzajów gamet oraz narządów płciowych, które produkują gamety.

każda płeć wtórne cechy płciowe.

Różnice płciowe nie sprowadzają się jedynie do płci chromosomalnej (genetycznej). Od płci chromosomalnej uzależniony jest dalszy przebieg rozwoju hormonalnie zróżnicowanie gonad dalsze różnicowanie narządów płciowych = złożony proces polega na uaktywnianiu genów na chromosomach płci i na autosomach

RÓŻNICOWANIE SIĘ PŁCI NIE JEST ZWIĄZANE TYLKO Z JEDNYM

GENEM ( SRY ) NA CHROMOSOMIE Y

Pleć genetyczna (chromosomalna )

Kobiety maja XX, mężczyźni XY, żeńskość lub męskość determinują geny

znajdujące się na tych chromosomach (płeć genet. wiąże się ściśle z determinacją płci). Bezpośrednio i pośrednio genetycznie zróżnicowana jest znaczna liczba cech wykazujących dymorfizm za te cechy odpowiadają geny zawarte w autosomach.

Płeć gonadalna (gruczołowa)

Induktory produkowane przez embrionalne komórki XX działają na cześć korową niezróżnicowanych gonad; doprowadzając do rozwoju tkanki jajnika. W zarodkach XY induktory stymulują rozwój rdzeniowej części różnicowanych gonad = tworzenie jąder. O rozwoju gonad w kierunku określonej płci decyduje chrom, płci; p. genetyczna XX - jajnikowa p. gonadalna; p. genetyczna XY - jądrowa p. gonadalna.

Od heterochromosomu nie zależy bezpośrednie dalsze różnicowanie wew. i zew. narządów płciowych.

Pleć genitalna (narządowa)

Embrionalne gonady hormony determinują morfologię zew. i wew. narządów płciowych

Płeć genitalna męska

Kom. Leydiga testosteron rozwój przewodu Wolffa w męskie wew. narządy płciowe (najądrza, nasieniowody, pech. nasienne); koniec procesu w 14 tyg. ciaży

Zewnętrzne narz. płciowe są początkowo niezróżnicowane (guzek płciowy, wały moczowo-płciowe i fałd moczowo- płciowy)

W tkance jądrowej następuje konwersja testosteronu w dihydrotestosteron DHT rozwój zewnętrznych narządów płciowych męskich są całkowicie rozwinięte w 14 tyg. ciąży

- guzek moczowo-płciowy żołądź prącia

- wały moczowo-płciowe moszna

- fałd moczowo-płciowy prącie

Płeć genitalna żeńska

W zarodkach o płci genet żeń. przy braku chrom. Y lub genu SRY jądra się nie rozwijają; gonada jajnik w 50 dniu rozwoju;

czy inicjacja rozwoju jajnika jest procesem czynnym?

Przy braku substancji pochodzącej z jąder przewody Mullera kontynuują rozwój jajowody, macica, górna część pochwy. W zarodkach płci męskiej przewody Mullera zanikają (narządy szczątkowe). W zarodkach płci żeńskiej zanikają przewody Wolffa brak testosteronu - brak androgenów niezróżnicowane narządy płciowe zew. brak wzrostu w linii pośrodkowej

- guzek moczowo-płciowy łechtaczka

- wały moczowo-płciowe wargi sromowe większe

- fałdy moczowo-płciowe wargi sromowe mniejsze

Żeńskie narządy płciowe zew. są rozwinięte 14-16 tyg. ciąży

Pleć somatyczna

Produkcja hormonów w gruczołach płciowych narasta pojawienie się III

rzędowych cech płciowych (okres dojrzewania ) = płeć somatyczna - wtórne cechy płciowe ilość i rozmieszczenie owłosienia (twarz, okolica łonowa, pachy); wymiary miednicy ogólne proporcje ciała rozmieszczenie tkanki tłuszczowej w okolicy bioder i ud rozwój piersi u kobiet dłuższej krtani i niższego głosu u mężczyzn.

Pleć psychosocjologjcznia - poczucie przynależności i orientacji psychoseksualnej człowieka; większość osobników ma prawidłowa płeć genetyczną i gonadalna, narządową i somatyczna; zazwyczaj są wychowywane zgodnie z płcią, niektóre osoby ujawniają niezgodność na tym poziomie płciowości transseksualizm - niewłaściwa identyfikacja seksualna, identyfikowanie z płcią przeciwną, transwestytyzm ( eonizm lub metatropizm) polega na upodabnianiu: noszenia strojów płci odmiennej, często wiąże się z homoseksualizniem.

Hermafrodytyzm (obojnactwo)

Zaburzenia rozwoju płci, polega na powstaniu niezgodności miedzy płcią genetyczna, gonadalną, genitalna, somatyczna pośrednie formy budowy narządów płciowych miedzy żeńskimi a męskimi lub część narządów jest męska a cześć żeńska.

Obojnactwo prawdziwe - zew. narządy płciowe są trudne do zidentyfikowania (rozszczepiona moszna czy powiększone wargi sromowe; małe prącie czy powiększona łechtaczka) 2/3 przypadków genotyp 46 XX; 1/3 46 XX/47 XXY (mozaiki) i bezpłodni.

Obojnactwo rzekome - niecałkowite zróżnicowanie narządów płciowych wew. lub zew. w kierunku męskim lub żeńskim u osobnika posiadającego jeden rodzaj gonady (jądra lub jajniki).

obojnactwo rzekome męskie (zespół feminizujących jąder ) - płeć genetycznie męska (jądro ) lecz niedostatecznie rozwinięte narządy płciowe w kierunku męskim

obojnactwo rzekome żeńskie - płeć genetycznie żeńska ale w czasie życia

płodowego doszło do wirylizacji ( maskulinizacji) zewnętrznych narządów

płciowych na skutek wrodzonego przerostu nadnerczy.

Dziedziczenie cech nawiązujących do płci

Chromosomy X i Y nie zawierają genów wywołujących te same cechy i posiadają pewne geny odmienne wrodzone cechy nawiązujące do płci - geny występujące tylko na chromosomie X są w podwójnej liczbie u płci żeńskiej a w pojedynczej u płci męskiej ujawnienie tej samej cechy u osobnika z genem recesywnym wystąpi częściej u mężczyzn .

Dziedziczenie z płcią

Geny sprzężone z płcią - geny zlokalizowane wyłącznie na jednym typie

chromosomów

Geny sprzężone z X geny wyłącznie na chrom. X; prawie wszystkie pary sprzężone z płcią są genami sprzężonymi z X

Geny sprzężone z Y - geny holandryczne geny mające loci tylko na chrom. Y, spotykane wyjątkowo, dotyczą niektórych cech męskich; nie stwierdzono chorób sprzężonych z chrom. Y

Częściowe lub niepełne sprzężenie z płcią geny mają loci na chrom. X i Y w odc. które koniugują = możliwość wymiany w crossing - over geny nie w pełni sprzężone z płcią

Zupełne sprzężenie z płcią geny mają loci wyłącznie na odcinkach chromosomów X, które nie są homologiczne z Y (nie ulegają rekombinacji w crossing - over) = geny sprzężone z X. Większość genów sprzężonych z chrom. X to geny recesywne.

Dominujące cechy sprzężone z X - są przekazywane przez ojca na wszystkie córki, nigdy nie na synów:

- chory mężczyzna ma tylko chore córki

- chore kobiety heterozygoty ½ córek, ½ synów

- chore kobiety homozygoty wszystkie dzieci

Dominujące geny sprzężone z X:

- krzywica oporna na wit. D powiązana z hypofosfatemią

- jeden z ubytków szkliwa zębowego

- anomalia mieszków włosowych (rogowacenie przymieszkowe kolczyste)

- heterozygotyczne chore kobiety mniej nasilone objawy od chorych mężczyzn, bo mężczyźni posiadają tylko nieprawidłowy gen, a kobiety heterozygotyczne obok zmutowanego genu mają drugi normalny

Dominujące geny sprzężone z X o letalnym działaniu u hemizygotycznych męskich zarodków.

Hemizygota - organizm posiadający w genotypie jak u haploidów - pojedyncze geny w miejscach par alleli (mi w pewnych odcinkach chrom, płci)

Powodują obumieranie męskich płodów, anomalie mogą ujawnić się tylko u płci żeńskiej, bardzo rzadko mogą być dziedziczone przez 2-3 pokolenie linii żeńskiej:

- zespół oralno - twarzowo - palcowy ( OFD )

- odbarwienie skóry

- ogniskowy niedorozwój skóry

- jedna z postaci chondrodystrofii

Recesywne geny sprzężone z X

Geny sprzężone z X określać jako recesywne u heterozygotycznych kobiet nie wywołują żadnych lub wyraźnych fenotypowych cech ujawniają się tylko u homozygotycznych kobiet lub u hemizygotycznych mężczyzn - dziedziczenie jest charakterystyczne choroba występuje tylko u płci męskiej lecz przekazywana jest przez zdrowe heterozygotyczne nosicielki genu - dziedziczenie z ojca na syna jest niemożliwe - u płci żeńskiej recesywne geny sprzężone z X ujawniają się u homozygot (ojciec - hemizygota a matka - heterozygota ) lub gdy wystąpi nowa mutacja.

Daltonizm - wiele zaburzeń rozróżniania barw (głównie czerwonej i zielonej):

barwa czerwona - niedowidzenie = protanomalia, skrajna ślepota = protanopia

barwa zielona - niedowidzenie = deuteranomalia, skrajna ślepota = deuteranopia

barwa niebieska - niedowidzenie = tritanomalia, skrajna ślepota = tritanopia

Daltonizm jest najczęściej występująca cechą sprzężoną z płcią (ok. 8% mężczyzn 1/4 protanopii, a 3/4 deuteranopii). Częstość występowania genu = 0,08 - prawdopodobieństwo wystąpienia genu w obu X kobiet = 0,08 x 0,08 = 0,0064 (0,64 % ) lecz jest mniejsze = ok. 0,4% - 0,5% geny w dwóch różnych loci na chromosomie X:

Kobieta l gen protanomalii -t-1 gen deuteranomalii = widzenie barw prawidłowe.

Tylko kobiety homozygotyczne pod względem obu par afleli są daltonistkami.

Częstość genu niedowidzenia b. zielonej 0,06 x 0,06 = 0,0036 częstość genu niedowidzenia b. czerwonej 0,02 x 0,02 = 0,0004. 0,0036 + 0,0004 = 0,004 ( 0,4%) - częstość występowania daltonizmu u kobiet.

Hemofilia - brak krzepliwości krwi brak substratu tromboplastyny.

2 typy (dwa loci genów):

Hemofilia A - niedobór lub brak globiny antyhemofilowej (czynnik VIII) ok. 4/5 przypadków, gen na chrom. Xq28

Hemofilia B (choroba Christmasa) - defekt czynnika IX ( Christmasa) = komponenty tromboplastyny osocza; gen na chrom. Xq 27,1 - 27,2 - rzadka choroba: częstość u mężczyzn = 1/10 tyś. urodzeń; u kobiet 1/100 min (w

rzeczywistości rzadziej) większość osób płci żeńskiej ginie przed osiągnięciem wieku rozrodczego hemofilicy rzadziej mają potomstwo geny hemofilii nie rozprzestrzeniają się w populacji przypadkowo (istnieje dobór); u kobiet heterozygotycznych inaktywacja chrom. X z prawidłowym genem prowadzi do śmierci

W przypadku hemofilii A u heterozygotycznych kobiet syntetyzowana jest prawie dokładnie połowa ilości globiny antynemofilianowej w surowicy krwi - krzepnięcie jest prawidłowe.

Dystrofia mięśniowa Duchenne'a

Gen DMD, największy ( 2,5 min, par zasad); lokalizacja na chrom. Xp 21,2 białkowy produkt = dystrofina (kom. mięśni szkieletowych, gładkich, serca, mózgowe, rdzeń kręgowy, nerki, płuca, łożysko, wątroba, śledziona, fibroblasty, limfoblasty). Brak dystrofiny w m. szkieletowych człowieka i zwierząt dystrofia mięśniowa.

Dystrofia = zaburzenia w odżywianiu tkanki, narządu, organizmu, prowadząca do chorobowych zmian zanikowych, zwyrodnieniowych lub przerostowych. Dystrofia występuje razem z białkami kanału wapniowego we frakcji z tzw. triadami

Triady = komponenty włókien mięśniowych; dystrofina zakotwicz triady w cytoszkielecie miofibrylamym

Dystrofie mięśniowe należą do najczęstszych chorób dziedzicznych (inne dystrofie sprzężone z chrom. X np.: d. m. Beckera, d. m. Emery'ego i Dreifussa). Częstość DMD 1/3500 noworodków wyłącznie pł. męskiej d. m. Beckera 10x rzadziej. Stosunek liczby nosicieli genu noworodków płci żeńskiej i męskiej 2:2; 2; l. U młodocianych - osoby płci męskiej umierają przed wiekiem reprodukcyjnym.

Dziecko płci żeńskiej nie może uzyskać alleli od obu rodziców choroba tylko dzieci płci męskiej.

1/3 przypadków nowe mutacje (głównie delecja)

Pierwsze objawy występują w wieku 3 -5 lat i dotyczą głównie dystrofii mięśni obręczy biodrowej trudności w chodzeniu zmiany przesuwają się do obręczy barkowej zgon przed ukończeniem 20 lat.

Geny holandryczne, geny sprzężone z chrom. X i cechy przez nie warunkowane występują wyłącznie u mężczyzn.

Gen SRY koduje czynnik TDF gen kodujący czynnik zgodności tkankowej H-Y - nadmierny rozwój owłosienia małżowin usznych (hyperthrichosis auricularis „włochate uszy“) u mężczyzn w Indiach, australijskich aborygenów, Japończyków.

TESTY

A jeśli 1,2,3 -prawidłowe

B jeśli 1 i 3

C jeśli 2,4

D jeśli 4

E wszystkie

Daltonizm u człowieka dotyczy :

a) równoczesnego niedowidzenia barwy czerwonej i zielonej

b) skrajne rozpoznawanie barwy czerwonej

c) działania genów recesywnych

d) efektu działania pojedynczej pary alleli na chrom. X (A)

Obojnactwo częściej przejawia się u osobników o męskim zestawie heterochromosomów PONIEWAŻ Mężczyzna z racji układu chrom, płci jest potencjalnym obojnakiem (A)

Polimorfizm genów sprzężonych z X nie może być podstawą przewagi płci żeńskiej

PONIEWAŻ Płeć męska charakteryzuje się również obecnością chrom. X(D)

Cechy ograniczone do l płci uzależnione są od obecności lub braku jednego z hormonów płci czynnik ograniczający ekspansje genu.

Geny wyznaczające cechy płci ujawniają swój efekt tylko u jednej z płci; są odpowiedzialne za wtórne cechy płciowe (loci są na autosomach u obu płci) rodzice biorą równy udział w przekazywaniu tych genów.

Cechą ograniczoną do l płci jest np. rozwój brody u mężczyzn i powstawanie mleka u ssaków (samice). Istnieją niewielkie różnice między obu płciami pod względem ilości włosów na powierzchni skóry, są różnice w rozmieszczeniu włosów co zależy od produkcji hormonu.

Cechy zależne od płci (związane z płcią)

Ten rodzaj dziedziczenia określa się jako dominację zależną od płci; cechy pozostają pod kontrolą płci (hormonów), ale w mniejszym stopniu dotyczy tylko układu dominacji między allelami, które posiadają loci na chromosomach .

Przykład: pewien rodzaj łysienia, który ujawnia wyraźny charakter dziedziczny. Ten rodzaj łysienia występuje znacznie częściej u mężczyzn. Na ujawnienie tego rodzaju łysienia (ekspresja genu) wpływają hormony męskie (androgeny). Kastracja mężczyzny zapobiega łysieniu; łysienie obserwuje się u kobiet z zaburzeniami hormonalnymi lub po dodaniu androgenów. Cecha uzależniona od występowania pary genów autosomalnych: Gen B powodujący tę cechę jest dominujący u mężczyzn, a recesywny u kobiet cecha ujawnia się w heterozygotycznym układzie tylko w obecności androgenów.

GENOTYP	MĘŻCZYZNA	KOBIETA
B1B1	ŁYSY	Łysa
B1B2	Łysy (2:1)	Normalna 1:2
B2B2	normalny	Normalna

Mężczyzna heterozygotyczny produkuje cztery rodzaje gamet, a kobieta tylko dwa rodzaje.

	XB1	XB2	YB1	YB2
XB1	XXB1B1	XXB1B2	XYB1B1	XYB1B2
XB2	XXB1B2	XXB2B2	XYB1B2	XYB2B2

Cechy ograniczone do jednej płci i związane z płcią nie są tym samym co cechy sprzężone z płcią!!!

4. MECHANIZMY MUTACJI

Powstanie i przekształcenie gatunków w filogenezie, zmienność dziedziczna w obrębie gatunku i powstawanie chorób dziedzicznych mają swoje podstawy w mutacjach.

MUTACJA - nagła zmiana genotypu obejmująca jakościowe bądź ilościowe zmiany w samym materiale dziedzicznym.

Zmienność rekombinacyjna polega na rozdziale istniejącego materiału genetycznego miedzy różne osobniki (nigdy na jego zmianie).

Dwa rodzaje mutacji: genowe i chromosomowe.

Mutacje genowe zwane punktowymi dotyczą zmian w obrębie DNA (zmiany na poziomie pojedynczych loci genów)

Mutacje chromosomowe (aberracje chromosomowe) wynikają ze zmiany ilości lub struktury materiału genetycznego (liczby i struktury chromosomów)

Mutacje genowe

Mogą wystąpić w każdej żywej komórce (somatycznej lub rozrodczej), zawierającej materiał dziedziczny i w każdym stadium jej cyklu rozwojowego. Mutacje genowe zachodzą w obrębie genu zmiany w strukturze genu powstanie nowych alleli. Mutacje somatyczne są powielane tylko w danej linii komórek pochodzących ze zmutowanej komórki wyjściowej; nie są dziedziczone . Ważną cechą mutacji jest ich losowość (miejsca bardziej narażone na mutacje =miejsca gorące). W warunkach naturalnych mogą zachodzić w każdym punkcie DNA Zachodzą spontanicznie z niewielką, ale określoną częstością.

Podstawowe mechanizmy mutacji:

Przekształcenia tautomeryczne zasad azotowych atom wodoru, który wędruje z jednego miejsca zasady do innego» modyfikacja chemiczna zasady azotowej w DNA.

Tautomeria to samorzutny proces przemiany jednego izomeru strukturalnego w drugi wskutek przeniesienia wewnątrz cząsteczki pewnego atomu lub grupy atomów (patrz: seminarium dr Nowosada).

Mutacja spontaniczna jest konsekwencją bardzo rzadkich błędów parowania zasad w czasie replikacji DNA (tranzycja = zastąpienie zasady pirymidynowej przez inną pirymidynową lub purynowej przez inną purynową i transwersja = pirymidyna puryna lub puryna pirymidyna.

Błąd polimerazy = błąd replikacji, wbudowanie (addycja) lub utrata jednej lub kilku zasad nukleinowych (delecja) i zmiana kolejności ułożenia nukleotydów (inwersja)

Mutacje dotyczące sekwencji kodujących dzielą się na:

Mutacje synonimowe - nie zmieniają sensu zapisu informacji genetycznej (możliwe na skutek degeneracji kodu genetycznego)

Mutacje zmiany sensu - kodowany jest inny aminokwas, co powoduje zmianę właściwości powstającego białka

Mutacje nonsensowne- zmiana kodonu determinującego określony aminokwas na kodon terminacyjny ( jeden z 3 kodonów nonsensownych UAA,UAG,UGA)»kończy proces translacji»skończenie łańcucha polipeptydowego

Mutacje genowe mają często charakter recesywny, rzadko dominujący. Mutacje są rzadkie i mogą być odwracalne. Zmutowany allel może ulec powrotnej mutacji do swojej formy wyjściowej. Zmiana, w formę zmutowaną (a*>>a) = mutacja postępowa, zmiana formy zmutowanej w formę dziką (a>>a*) = mutacja wsteczna (rewersja).

Mutacja supresorowa- powtórna mutacja, która w całości lub też częściowo odtwarza funkcję utracona w wyniku mutacji pierwotnej, zlokalizowanej w innym miejscu DNA.Może zajść w tym samym genie co mutacja pierwotna np. delecja jednej pary zasad zmiana ramki odczytu, a mutacja supresorowa polegająca na wstawieniu dodatkowej pary zasad w tym samym genie może przywrócić prawidłowe odczytywanie. Może zajść w innym genie np. jeżeli produkt mutacji tego genu może zastąpić produkt zablokowanej funkcji innego genu. Mutacja supresorowa odtwarza fenotyp dziki ale genotyp jest w postaci zmutowanej. Ten sam gen może mutować w wielu kierunkach allele wielokrotne.

Frekwencja i tempo mutacji

Frekwencja mutantów - częstość występowania mutantów w określonej populacji.

Tempo mutacji - prawdopodobieństwo powstania określonej mutacji u osobnika w jednym pokoleniu czyli w okresie jednego cyklu rozmnażania. Zależy ono od genu i organizmu (10-9 do 10-4), niektóre geny murują często (geny niestałe, labilne)

Tempo mutacji u człowieka:

- chondrodystrofia 7x10-5

- całkowity daltonizm 3x10-5 ,

- retinoblastoma (siatkowczak, nowotwór siatkówki) 1x10-5

- pląsawica Huntingtona lx10-5

-tempo oporności Escherichia Coli na faga Tl 3x10-6

Tempo mutacji u Procaryota jest wolniejsze niż u człowieka (pozornie ze stosowania różnych jednostek dla wyrażenia tempa mutacji) utworzenie puli gametocytów i gamet u Eucariota wymaga licznych generacji komórek = miara kumulujących się efektów mutacji występujących w każdym z aktów podziałów komórek, które tworzą linię komórkową prowadzącą do gamety, mutacje pojawiające się wcześniej w takiej linii komórkowej są powielane wielokrotnie i mogą brać udział w tworzeniu wielu zmutowanych gamet zwielokrotnienie nasilania mutacji.

Mutageny

Tempo mutacji może ulec zmianie na skutek działania różnych czynników. Mutagen - każdy czynnik, który zmienia tempo mutacji, czynniki fizyczne, chemiczne wprowadzone do środowiska. Między mutacjami spontanicznymi i indukowanymi nie ma różnic jakościowych. Związki chemiczne mogą działać mutagennie; efekt ich działania może być różny; tempo mutacji może wzrastać od 100 do 1000 razy. Promieniowanie jonizujące, a, (3, y, rentgenowskie (X) oraz protony i neutrony, promieniowanie niejonizujące (UV).

Przyczyny niepełnego poznania mutagenezy:

- Różnorodność mutagenicznych związków chemicznych (analogii zasad

azotowych)

- Tylko na replikujący DNA, hydroksylamina, związki alkilujace i akrydynowe nie wymagają replikacji DNA

- Różnorodny charakter powodowanych uszkodzeń, np. błędy parowania zasad tautomeria, modyfikacja C,G,T, usuwanie puryny - miejsca AP, delecja nukleotydów, wstawki do podwójnej helisy

- Różnice wynikające ze stosowanego testu badania

- Wrodzone zniekształcenia wynik czynników niegenetycznych = teratogeny (każdy czynnik środowiskowy zaburzający rozwój)

- Mutageny wiążą się ściśle z czynnikami, które mają charakter karcenogenów powstawanie nowotworów

Budowa chromosomów.

l. ramiona( p = krótkie, q = długie), na końcach są telomery

2. centromer

3. satelity i wtórne przewężenie (w chrom, akrocentrycznych)

Ze względu na położenie centromeru wyróżnia się 4 główne typy morfologiczne chromosomów:

- metacentryczny - centromer w środku, ramiona równe

- submetacentryczny - centromer przesunięty, ramiona nierówne

- aksocentryczny - c. bardziej przesunięty, ramiona nierówne

- telocentryczny - c, na końcu, l ramię

Każdy chromosom składa się z 2 równoległych nici zwanych chromatydami

siostrzanymi, które są połączone centromerem.

Kariotyp - graficzne przedstawienie całego zestawu chromosomów danego organizmu. Prawidłowy kariotyp człowieka składa się z 23 par chromosomów, w tym 22 homologiczne pary autosomów i l para chromosomów płci (allosomy).

Opis kariotypu:

- na początku liczba chromosomów

- na II miejscu»skład chromosomów płci

Kobiety prawidłowo mają 2 chrom. X, a mężczyźni jeden X i jeden Y.

Aberracje liczbowe

Aneuploidia - dodanie lub utrata l chromosomu, rzadziej dwóch

Poliploidia - zwielokrotnienie całego haploidalnego zestawu chromosomów. Rzadko występuje u człowieka, z reguły dotyczy spontanicznie poronionych płodów lub martwo urodzonych dzieci; nieliczne noworodki przeżywają kilka godzin; liczne wady są wynikiem skrajnej nierównowagi genet. tych osób.

Triploidię (69XXY, 69XYY, 69XXX) stwierdza się u 20% zarodków poronionych samoistnie we wczesnym okresie ciąży i bardzo rzadko w 3 trymestrze ciąży (płód ma dużą głowę, wrodzone wady serca i syndaktylie). Żywo urodzone dzieci umierają szybko.

Tetraploidia (92XXXX, 92XXYY) - występuje u ok. 6% zarodków poronionych samoistnie z reguły w l trymestrze ciąży, niezmiernie rzadko dochodzi do utrzymania ciąży.

Pochodzenie ludzkich poliploidów jest trudne do wytłumaczenia.

Triploidia- wynik zaburzeń podziału mejotycznego gamet lub dispermii.

Poliploidia - zjawisko normalne w kom. szpiku kostnego człowieka, w

kom. regenerującej się wątroby.

Tetraploidia - gdy brak jest l podziału zygoty podwojenie liczby chromosomów bezpośrednio po zapłodnieniu, lub gdy jajo jest zapłodnione przez 3 plemniki (polispermia występuje jedynie u królików i szczurów).

Poliploidia u człowieka doprowadza do znacznych zmian i prowadzi do śmierci osobnika. Nie istnieje zwiększone ryzyko ponownego wystąpienia tych nieprawidłowości

Aneuploidia - u ludzi przypadki dotyczą zmienionej liczby chromosomów płci jak i autosomów.

Aneuploidia chromosomów płci stanowi 33% wszystkich nieprawidłowości chromosomowych

- Aneuploidia autosomalna - 25%

- Aneuploidia jest stwierdzana u ponad 50% poronień samoistnych

Trisomie opisano dla każdego autosomu. WYJĄTEK! chromosom 1. W większości trisomicznych zarodków dochodzi do wczesnego poronienia. Tylko trisomie 13 18, 21 obserwowane są wśród żywo urodzonych noworodków. Trisomie chromosomów płci (47XXX, 47XXY, 47XYY) dają lżejsze objawy kliniczne.

Trisomia - obecność 3 zamiast 2 prawidłowych. kopii chromosomów

Monosomia - obecność tylko l z dwóch chromosomów określonej pary.

Monosomie autosomów są letalne już dla zygoty, nie stwierdza się nawet we wcześnie poronionych embrionach. Monosomia chromosomu X(45X) - stwierdza się często we wcześnie poronionych embrionach oraz u osób z zespołem Turnera.

Aneuploidia chromosomu 21 (47XY+21 lub 47XX+21 trisomia) = Zespół Downa = mongolizm

- Najczęściej występuje 1/600 żywo urodzonych dzieci

- Jedyna postać autosomalnej aneuplodii, w której osoba może przeżyć 60 lat, jeśli przeżyje l rok życia

- Częstość występowania zespołu Downa koreluje z wiekiem matki (przyczyną jest nondysjunkcja czyli brak segregacji chromosomów w oogenezie). Kobieta rodzi się ze wszystkimi oocytami, dana komórka jajowa może pozostać w tym stanie przez 12-45 lat, jednocześnie kumulują się szansę uszkodzenia chromosomalnych mikrotubul oocytów

- Inna przyczyna nondysjunkcji - gdy zapłodnienie jaja nastąpi tuż przed jego degeneracją (jajo może degenerować w ciągu l-go dnia jeżeli nie zostanie zapłodnione)

- Osoba z zespołem Downa ma charakterystyczną twarz, duży język, małe uszy, czasami współwystępują wady serca, opóźnione w rozwoju umysłowym w stopniu umiarkowanym, niski wzrost, osłabienie układu immunologicznego.

- Ciąże u mongoloidalnych kobiet są rzadkie( w 1970r. opisano 23 przypadki 7 dzieci mongoidalnych, 13 prawidłowych, 3 przedwczesne porody)

- Mongoloidalni mężczyźni - ojcowie nie są dotąd znani, prawdopodobnie trisomia 21 pary chromosomów u mężczyzn wiąże się z niepłodnością

Zespól Edwardsa- trisomia chromosomu 18 pary, oraz Zespół Patau- trisomia 13 pary, są przyczyną ciężkich nieprawidłowości, dzieci takie przeżywają bardzo rzadko

Z.Edwardsa - większość dzieci przeżywa 3-4 mies. wyjątkowo do 2 lat. Częstość występowania: 0,3/1000 (3x częściej u dziewczynek).

Z. Patau- 0,2/1000, zgon w ciągu kilku godzin lub dni po urodzeniu-Rekord - 5 lat.

W obu przypadkach wiek matki koreluje z częstością występowania tych

zespołów (wyraźniej w Z.Edwardsa).

Aneuploidia chromosomów płci powoduje mniej nasilone następstwa fenotypowe, prawdopodobnie wskutek procesu inaktywacji dodatkowych chromosomów X nie jest całkowita aneuploidy ujawniają fizyczne zaburzenia i zahamowania rozwoju psychicznego różnego stopnia.

Zespół Klinefeltera - fenotyp męski, obecność dodatkowego tub dodatkowych chromosomów X lub Y (47XXY, 48XXYY, 49XXXYY) przerost sutków, słabe mięśnie, niepłodność- brak plemników, zaburzenia rozwoju psych-fiz, fenotypowo 48XXYY odpowiada 47XXY, różnica dotyczy wyższego wzrostu, nasilenia impulsywnoścL Częstość: 1/500 niemowląt płci męskiej. Ryzyko wystąpienia rośnie z wiekiem matki, co sugeruje raczej nondysjunkcję chr.XX w dojrzewających oocytach, niż XY w czasie spermatogenezy.

Osoby plci żeńskiej poli-X, pierwszy przypadek 47XXX w 1959r. Częstość: 1/800 kobiet, większość nie ma żadnych objawów klinicznych, u pozostałych skąpe miesiączkowania, wczesna menopauza, zwiększone ryzyko wystąpienia schizofrenii. Kariotyp 47XXX stwierdza się u 0,5-1% dziewczynek i kobiet umysłowo niedorozwiniętych. Kobiety z 3-ma X mogą zachodzić w ciążę i rodzić normalne dzieci. Przyczyną są zaburzenia w produkcji gamet żeńskich, co nasila się w miarę wzrastania wieku matki.

Nieliczne są osoby tetrasomiczne 48XXXX i pentasomiczne 49XXXXX, zmiany podobne jak u trisomikó w, choć w miarę wzrostu liczby X obniża się ich inteligencja o Osoby pici męskiej poli-Y (47XYY); fenotyp męski, wysoki wzrost, w okresie dojrzewania silne zmiany skórne - trądzik. Częstość: 00,69/1000. Osoby z tą anomalią bywają nadpobudliwe, nieopanowane, słabo nawiązują, kontakt, co może być przyczyną upośledzonej samokontroli i prowadzi do zachowań kryminalnych.

Przyczyną anomalii jest nondysjunkcja w drugim podziale spermatogenezy, która NIE KORELUJE z wiekiem ojca.

Monosomia chromosomu .X - zespół Turnera; drugi co do częstości występowania zespół zmian wywołany aneuploidią; 2-3/10000 żywo urodzonych dzieci płci żeńskiej; duża śmiertelność płodów (90% tub więcej); 20-30% spontanicznie poronionych płodów ma kariotyp 45X

TESTY

Każda grupa zdań składa się z listy haseł oznaczonych literami, po których występuje kilka słów lub zdań. Do każdej cyfry pasuje l hasło,

• Osoby o fenotypie żeńskim, z negatywną chromatyną płciową

• Zespół jest niezależny od wieku matki i najprawdopodobniej polega na pomejotycznej utracie X lub Y w trakcie spermatogenezy

• Objawy w dzieciństwie: niski wzrost, szmery w sercu, u nastolatek brak miesiączki i II-rzędowych cech płciowych, większość jest bezpłodna

• Badania układu grupowego krwi Xga wskazują na częstsze pochodzenie pojedynczego X od matki (77%) i ginie chromosom X lub Y ojcowski

1. chromosom posiadający l ramie

2. -||- -||- ramiona o wyraźnie zróżnicowanej długości

3. -||- -||- -||- o równej długości

4. -||- -||- -||- o zróżnicowanej długości

5. przyczyna Z.Edwardsa

6. -||- Z-Downa

7. -||- Z.Klinefełtera

8. -||- Z.Turnera

Strukturalne aberracje chromosomowe

Powstają w wyniku złamania chromosomu.

Aberracje strukturalne - zrównoważone - gdy nie nastąpiła zmiana ilości materiału genetycznego

Aberracje strukturalne niezrównoważone - gdy dochodzi do utraty lub uzyskania fragmentu - chromosomu

Mogą wystąpić naturalne i w skutek napromieniowania, działania środków chemicznych do złamania chrom, i połączenia ich fragm. w nowe konfiguracje.

Genetyczny efekt aberracji chromosomowych

- niespodziewane genotypy

- zmienione układy sprzężeń

- zmniejszona płodność

- WZROST spontanicznych poronień

TYP	OPIS	ZMIANY GENÓW
Normalny	ABCDEFGH	Brak
Delecja	Utrata fragmentu chromatyny	ABEFGH, CDEFGH
Duplikacja	Obecność dodatkowego materiału, w wyniku którego dochodzi do trisomii określonych fragmentów chromosomu	ABCDEFGEFGH
Inwersja	Odwrócenie odcinka chromatyny miedzy 2 miejscami złamania chrom.	ABFEDCGH
Translokacja	Przemieszczenie fragm. chrom, w nowe położenie co powoduje zmiany kolejności genów	LMNOPQRCDEFGH

Delecje

Delecja = deficjencja utrata fragmentu chromosomu

Delecja terminalna w wyniku pojedynczego złamania chromosomu, utraty acentrycznego fragmentu (bez centromeru)

Delecja interstycjalna w wyniku podwójnego złamania chrom. utrata acentrycznego fragmentu leżącego między złamaniami i połączenie dystalnyh fragmentów w miejscu rozerwania

Delecja prowadząca do powstania chromosomu pierścieniowego w wyniku złamań po obu stronach centromeru i połączenie obu końców złamań

Delecje u człowieka.

Zespól Cri - du - chat (krzyk kota)

Przyczyna ubytek krótkiego ramenia chromosomu 5. Zdarzają się tylko nieliczne przypadki przezywania i dochodzenia do okresu dojrzałości, nie jest dziedziczna. Częstość występowania kariotypu 46 XX 5p- lub 46XY 5p- l - 2 na 100 tyś.

Objawy: ciężkie upośledzenie umysłowe, małogłowie, okrągła, księżycowatą twarz, płacz krzyk kota ( miauczenie).

Zespół Wolfa:- Hirschhorną

Delecja w krótkim ranieniu chrom 4. Dzieci są małe, wykazują ciężkie upośledzenie psychomotoryczne, wypukłe czoło, szeroką nasadę nosa krotką rynienkę podnosową, wrodzone wady serca.

Zespół Pradera - Willego

Mikrodelecja w długim ramieniu chrom. 15 Objawy widoczne po urodzeniu, w 1 roku życia występują trudności w karmieniu (w skutek obniżenia napięcia mięśniowego), później nadmierny apetyt otyłość; jasne włosy, oczy kształtu migdałowego, lekkie upośledzenie umysłowe.

Delecje są rzadko dziedziczone najczęściej stan fizyczny i umysłowy tych osób jest tak dalece upośledzony, że uniemożliwia posiadanie potomstwa. Jeżeli jednak do tego dochodzi, to ta sama anomalia wystąpi u dziecka.

Inne przykłady delecji u człowieka

opisano wiele innych delecji, również takie co nie są śmiertelne. Częściowa delecja długiego lub krótkiego ramienia chrom. 18 wiąże się z względnie dobrym przeżywaniem tych osób częstość występowania delecji może zależeć od wieku matki (delecja krótkiego ramienia chrom, 18) lub jest niezależne od wieku rodziców (krótkie ramię 8 i długie 18). U ludzi stwierdza sie obecność 14 chrom. pierścieniowatego (delecja obu końców chrom.) niewielkie cechy dystrofii. drgawki, rożny stopień upośledzenia rozwoju umysłowego.

Translokacje

Translokacja przemieszczenie części jednego chromosomu do innego chromosomu

Translokacja wzajemna w wynikli złamań chrom, dochodzi do wzajemnej wymiany dystalnych fragmentów (np. A i L )

Translokacja robertsonowska ( fuzje centryczne ) w wyniku złamań w centromerze lub najczęściej blisko niego dochodzi do połączenia całych długich ramion chromosomów akrocentrycznych (13, 14, 21 i 22), powstaje jeden, chromosom zawierający 2 centromery (dicentryczny) oraz fragment bez centromeru (acentryczny), który zostaje wyeliminowany (nie może uczestniczyć w mitozie)

Translokacje insercyjne w wyniku trzech złamań w l lub 2 chromosomach. Fragment chrom. (delecja interstycjalna - 2 złamania) zostaje przeniesiony do miejsca złamania w drugim chrom. Nosiciel jest zdrowy, ale potomstwo może być niezrównoważone genowo.

Translokacje zrównoważone (zbalansowane) jeżeli każdy z obu chromosomów po wymianie fragmentów posiada jeden centromer, to dalszy podział komórki przebiega bez zakłóceń i nie obserwuje się zmian fenotypu mimo zmiany uporządkowania materiału genetycznego (możliwość poronień).

Translokacje niezrównoważone jeżeli l chromosom otrzyma 2 centromery. Pozostały z pary jest pozbawiony centromeru (acentryczny), to następuje jego utrata, a dicentryczny ulega rozerwaniu w czasie mejozy. Komórka niestabilna, po kilku cyklach podziałowych ginie. (spontaniczne poronienia zgon noworodka do kilku miesięcy po urodzeniu, odchylenia fenotypowe)

Translokacje u człowieka

Najbardziej przebadana jest translokacja związana przyczyna ok. 4% wszystkich przypadków zespołu Downa częstość występowania nie wzrasta z wiekiem matki. 58% wszystkich mongoidalnych dzieci mają matki poniżej 30 roku życia 0.4% starsze matki. Długie ramie chrom. 21 przemieszcza się i łączy z innym najczęściej z 14.

Częściowe kariotypy osób z zespołem Downa przedstawiają 3 różne typy translokacji:

a) translokacja chromosomu 21 do 14

b) translokacja chromosomu 21 do 15

c) fuzja centryczna 2 chromosomów 21

Niemal w każdym przypadku l z rodziców jest przenosicielem translokacji. Nosiciele mają normalny fenotyp; mogą produkować 6 typów gamet; są źródłem ryzyka powstania potomstwa z zespołem Downa.

Zespół Downa w postaci trisomii nie jest zazwyczaj przenoszony na potomstwo, ale w postaci translokacji może być. Ryzyko wystąpienia zespołu u dzieci matek nosicielek większe 16 -20% u ojców nosicieli l - 5%.

Chromosom Filadelfia

Translokacja fragmentu chrom 9 do 22 prowadząca do transformacji nowotworowej. Aberracja występuje w kom. szpiku u 95% chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. Chorzy posiadają prawidłowe chrom, we wszystkich tkankach z wyjątkiem układu krwiotwórczego

Inwersja

Odwrócenie odcinka chromosomu i tym samym kolejności zawartych w nim genów.

Inwersja pericentryczna obejmuje przemieszczenie fragmentów chrom, po obu stronach centromeru

Inwersja paracentryczna na tym samym ramieniu - podobnie jak translokacja nie wiąże się z utratą fragmentu chromosomu.

Duplikacja

Występuje gdy fragment w chrom, jest powtórzony np. ABCD — ABBCD. Podobnie jak delecja zmienia zbalansowanie genetyczne kom. w skutek-zmiany ilości materiału genetycznego w wyniku duplikacji trisomia określonych fragmentów chrom, natomiast w wyniku delecji dochodzi do częściowej monosomii chromosomu - fenotypowe konsekwencje są mniejsze.

Średnia częstość mutacji (locus = 1*10-6 ) 50 tyś. genów. Prawdopodobieństwo powstania mutacji u l osoby w okresie reprodukcji (0.1x10^-6 ) x (5x10⁵) = 0,05 = 5%. Populacja Polski 40 mln. osób ( 2 generacje) ( 4x10⁷ ) x ( 5x10^{- 2} ): 2 = 1000000 mutacji na generację.

- 1 -

---