GĹ‚owa i szyja, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia


PATOLOGIA GŁOWY I SZYI

JAMA USTNA
ZAPALENIA

Zakażenie wirusem opryszczki (HSV)

Postacie:

Torbiele i nowotwory zębopochodne:

NOSOGARDZIEL

KRTAŃ

Polipy strun głosowych tzw. guzki śpiewacze

a) hyperplasia

b) hyperplasia z atypią

c) dysplasia małego, średniego i dużego stopnia

a) nowotwór łagodny , usytuowany głównie na strunie głosowej prawdziwej

b) obraz makroskopowy : miękkie rozrosty, przypominające truskawkę , do 1 cm srednicy

c) obraz mikroskopowy : zbudowany jest z palczastych wyrosli z włóknistonaczyniowym rdzeniem pokrytym typowym nabłonkiem wielowarstwowym płaskim

d) u dzieci moga występwać liczne brodawczaki młodzieńcze, które czesto nawracają, ale później zanikają

e) u dorosłych również może występować postać nawracajaca z licznyni brodawczakami; jest ona zwiazana z zakazeniem HPV typu 6 i 11.

f) przemiana nowotworowa jest rzadka

a) czynniki ryzyka : palenie tytoniu, sposób odżywiania, azbest, promieniowanie

b) obraz makroskopowy : nieregularne białoróżowe , brodawczakowate lub owrzodziałe zmiany

c) obraz mikroskopowy : jest to typowy rak płaskonabłonkowy rogowaciejący lub nierogowaciejący o różnym stopniu zróżnicowania

d) przyczyny zgonu: zakażenie dolnych dróg oddechowych oraz odległe przerzuty i wyniszczenie

UCHO

ZAPALENIA

Czesto wystepuje u dzieci i niemowląt. Zwykle jest to zapalrnie wirusowe dające wysiek surowiczy, ale może dojść do nadkazenia bakteryjnego (Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Streptokoki beta - hemoolizujace.

2) Przewlekłe zapalenie ucha środkowego

Jest najczęsciej wynikiem powtarzających się ostrych zapaleń. Wywołane jest najczęściej przez Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus , grzyby lub flore mieszaną.

Powikłania to : pęknięcie błony bębenkowej, zajęcie kosteczek słuchowych, labiryntu, wyrostka sutkowatego, penetracja do OUN w okolicy skroniowej i powstanie ropnia lub zapalenia mózgu.

a) morfologia

Jest to zmiana torbielowata średnicy od 1do 4 cm , wysłana nabłonkiem wielowarstwowym płaskim rogowaciejącym lub metaplastycznym wydzielającym śluz . Torbiel ta jest wypełniona amorficznymi masami złuszczonego nabłonka, cvzasami z zawartoscią igieł cholestrolu. Ta torbirl otoczona jest naciekiem zapalnym i czasami komórkami olbrzymimi typu wokół ciała obcego.

b) patogeneza

Prawdopodobmie przewlekłe zapalenie i pękniecie błony bębenkowej prowadzi do wniknięcia nabłonka wielowarstwowego płaskiego lub metapalzji nabłonka śluzowego i tworzenia wysp nabłonka wielowarstwowego płaskiego , które później przekształcają się w torbiele.

c) powikłania

Zmiana ta stale rosnąc może spowodowac niszczenie kosteczek słuchowych, labiryntu, otaczających kości.

a) małżowina uszna -

- rak podstawnokomórkowy - nacieka miejscowo, występuje najczęściej u starszych mężczyzn, często przebywających na słońcu

- rak płaskonabłonkowy - również najczęściej występuje u starszych mężczyzn, często przebywajacych na słońcu

b) kanał słuchowy zewnętrzny

rak płaskonabłonkowy - występuje najcząściej u kobiet w średnim i starszym wieku; rozrastając się nacieka jamę czaszkowa i daje przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych

ŚLINIANKI

Wirusowe :

Świnka czyli nagminne zapalenie przyusznic (Mumps)

Autoimmunologiczne:

Zespół Sjogrena dotyczący ślinianek oraz małych gruczołów jamy ustnej i gruczołów łzowych.

Bakteryjne:etiologia i patogeneza:

Wywoływane jest najczęściej przez Staphylococcus aureus i Streptococcus viridans. Zapalenie to jest najczęściej wtórne do zatkania przewodów odprowadzających ślinianki przez kamienie (sialolithiasis). Tworzeniu się kamieni sprzyja odwodnienie oraz zatkanie odpływu śliny przez resztki pokarmowe.

obraz morfologiczny:

Proces dotyczy najczęściej ślinianki podżuchwowej , jest jednostronny. Zapalenie jest śródmiąższowe lub ropne z tworzeniem ropni i martwicą.

W śliniankach może rozwinąć się zadziwiająco dużo różnych nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory najczęściej rozwijają się w śliniankach przyusznych a najrzadziej w śliniankach podjęzykowych. Występują u osób dorosłych głównie u kobiet (około 5% występuje u dzieci), z wyjątkiem guza Warthina , który częściej występuje u mężczyzn. Guzy łagodne występują najczęściej w 5 do 7 dekady życia , a złośliwe później.

Podział:

gruczolak wielopostaciowy (adenoma pleomorphicum, tumor mixtus)(50%) - nowotwór miejscowo złośliwy, guz Warthina (5-10%), oncocytoma (1%)

inne gruczolaki (5-10%):adenoma basocellulare, adenoma canaliculare

brodawczaki przewodowe (papilloma intraductale)

carcinoma mucoepidermale (15%)

adenocarcinoma (NOS) (10%)

acinic cell adenocarcinoma (5%)

carcinoma adenoides cysticum (5%)

tumor mixtus malignus (3-5%)

carcinoma planoepitheliale (1%)

Uważa się, że czynnikiem ryzyka rozwoju tego nowotworu jest napromieniowanie. Najczęściej występuje w śliniankach przyusznych. Obecnie uważa się , że wszystkie składniki nowotworu, również te mezenchymalne pochodzą z komórek mioepitelialnych lub komórek rezerwowych przewodów odprowadzających.

Jest to dobrze odgraniczony , otorebkowany, okrągły guz do 6 cm średnicy. Czasami guz rośnie ekspansywnie tworząc języki wnikające w otaczający miąższ.

Cechą charakterystyczną jest bardzo duża różnorodność obrazu. Elementy nabłonkowe przypominające komórki mioepitelialne lub przewodowe tworzą przewody, zraziki, nieregularne cewki, płaty lub pasma komórek. Elementy te rozrzucone są w podobnym do mezenchymalnego tle zbudowanym z luźnej myxoidnej tkanki zawierającej ogniska chrząstki lub rzadziej kości. W jednych guzach elementy nabłonkowe dominują, w innych tworzą tylko rzadko rozrzucone ogniska.

W gruczolaku może się rozwinąć rak. Mówimy wtedy o tumor mixtus malignus lub carcinoma ex adenoma pleomorphicum. Częstość transformacji złośliwej wzrasta wraz z wiekiem guza. Rak najczęściej przybiera formę gruczolakoraka lub raka niezróżnicowanego. Należy on do grupy najzłośliwszych nowotworów ślinianek.

Występuje prawie zawsze w śliniance przyusznej. Jest drugim co do częstości nowotworem ślinianek. Występuje częściej u mężczyzn między 5 a 7 dekadą życia. 10% jest obustronny i wieloogniskowy. Większe ryzyko zachorowania występuje u palaczy.

Uważa się , że powstaje on z drobnych odszczepionych fragmentów tkanki limfatycznej znajdujących się w śliniankach. Czasami może rozwinąć się w szyjnych węzłach chłonnych .

Jest to okrągły lub owalny, otorebkowany guz od 2 do 5 cm średnicy rosnący najczęściej w powierzchownej części ślinianki. Na przekroju może mieć przestrzenie torbielowate wypełnione płynem surowiczym lub śluzowym.

Widoczne są przestrzenie wysłane dwuwarstwowym nabłonkiem leżącym na gęstym limfatycznym zrębie czasami tworzącym ośrodki rozmnażania. Przestrzenie te są często zwężone przez polipowate wnikanie elementów limfatycznonabłonkowych. Nabłonek wyścielający składa się z powierzchownie leżących komórek walcowatych o obfitej , ziarnistej, różowej cytoplazmie (przypominają onkocyty), oraz leżących pod spodem komórek sześciennych lub poligonalnych. Pomiędzy komórkami walcowatymi leżą rozrzucone komórki sekrecyjne

Jest to najczęściej występujący nowotwór złośliwy ślinianek. Jest nowotworem wywoływanym przez napromieniowanie.

Guz ograniczony, ale nieotorebkowany, często nacieka marginesy. Zwykle ma powyżej 8 cm średnicy. Na przekroju często ma drobne śluzowe torbielki.

Postać low grade nacieka głównie miejscowo i rzadko daje przerzuty, natomiast postać high grade często daje wznowy i odległe przrzuty.

Najczęściej zajmuje ślinianki podjęzykowe, może również występować w nosie, zatokach, górnych drogach oddechowych i innych miejscach.

Jest to guz mały, naciekający.

Zbudowany jest z małych komórek o ciemnych, zwartych jądrach i skąpej cytoplazmie. Komórki te układają się w cewki, twory lite lub sitowate. Torbielowate przestrzenie między komórkami są często wypełnione szklistym materiałem.

Chociaż rośnie powoli, jest guzem nieprzewidywalnym. Ma tendencję do naciekania przestrzeni okołonerwowych . 50% guzów daje odległe przerzuty do kości, wątroby i mózgu i to bardzo często wiele lat po usunięciu nowotworu.

OKO

Niedobór witaminy A powoduje rozsiane, ciężkie rogowacenie wszystkich nabłonków na błonach śluzowych. W oku zajęta jest rogówka i spojówka. Często dochodzi do wtórnych infekcji bakteryjnych i owrzodzeń rogówki, a nawet do perforacji i zapalenia wszystkich błon oka.

rak płaskonabłonkowy - zwykle nacieka tylko powierzchowne warstwy i rzadko daje przerzuty

rak śluzowonaskórkowy

czerniak

a) zapalenia

Zapaleniem śródmiąższowym nazywamy stan zapalny zrębu bez naruszenia nabłonka, a owrzodzeniem zapalenie zrębu bez leżącego nad nim nabłonka.

Zapalenie może być infekcyjne ( bakteryjne, wirusowe, grzybicze, pierwotniakowe - sprzyja temu brak naczyń krwionośnych) lub nieinfekcyjne ( ekspozycja na UV, chemikalia).

Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi infekcji jest noszenie szkieł kontaktowych i niedobór odporności.

Najczęstszym czynnikiem infekcyjnym jest Herpes simplex.

Zapalenia ziarniniakowe

infekcyjne - bakteryjne (kiła, gruźlica, trąd,), wirusowe, grzybicze, pierwotniakowe. Zapalenie zajmuje również siatkówkę i twardówkę.

Sarkoidoza

Współczulne zapalenie naczyniówki - to obustronne zapalenie ziarniniakowe naczyniówki towarzyszące urazowi penetrującemu jednego oka. Przyczyną jest nadwrażliwość na antygeny uwolnione naczyniówkowe melanocyty, nabłonek barwnikowy i komórki nerwowe siatkówki. W obrazie mikroskopowym widoczne jest rozsiane zapalenie ziarniniakowe naczyniówki złożone głównie z limfocytów ze skupieniami histiocytów i czasami komórek olbrzymich.

Jest to najczęstszy nowotwór oka u białych. Występuje w naczyniówce, tęczówce, ciałku rzęskowym, skórze powiek i spojówce. Najczęstszym miejscem przerzutów jest wątroba.

Większość dotyczy tylnej naczyniówki, stąd nowotwór rozprzestrzenia się bocznie między siatkówką i twardówką. Często nowotwór ma charakter guzowatej masy, która rozrasta się w kierunku ciałka szklistego.

- typ A wrzecionowaty : zwarto leżące komórki z małymi wrzecionowatymi jądrami i centralnym ciemnym fałdem jądrowym. Cytoplazma jest skąpa a granice komórkowe trudno słabo widoczne. Rokowanie jest dosyć dobre.

- typ B wrzecionowaty : zwarto leżące komórki z wyraźnymi wrzecionowatymi jądrami i wyraźnymi jąderkami. Mają więcej cytoplazmy niż w typie poprzednim , a granice komórkowe są niewidoczne. Rokowanie jest gorsze.

- typ epitelioidny - duże komórki pozbawione kohezji z okrągłymi jądrami i dobrze widocznymi jąderkami. Cytoplazma jest obfita a granice komórkowe dobrze widoczne. Rokowanie jest złe.

- typ mieszanokomórkowy - występują tu komórki z typu epitelioidnego oraz wrzecionowatego B. Rokowanie jest złe.

- typ z martwicą - martwica jest tak duża, że nie można określić typu komórek. Rokowanie jest złe.

Zmiany melanocytarne skóry

Jednostka melanocytarno - naskórkowa ang. melanocyte-keratynocyte unit
Utworzona jest przez dojrzałe melanocyty i zespolone z nimi keratynocyty. Przez wypustki, rozgałęziające się pomiędzy keratynocytami, przenoszone są ziarenka zsyntetyzowane melaniny. Gdzie są gromadzone w postaci nadjądrowych "czapeczek". Jest ona następnie usuwana wraz ze złuszczającym się naskórkiem. W prawidłowych warunkach całość wytworzonej melaniny jest odprowadzana z melanocyta, wskutek czego ma on jasną cytoplazmę, pozbawioną barwnika. Barwnik gromadzi się w melanocytach w warunkach patologicznych, przy upośledzeniu transportu melaniny.

Zmiany barwnikowe skóry - odbarwnienia

Łagodne zmiany melanocytarne

1)Nadmierna aktywności melanocytów bez towarzyszącego rozrostu (przebarwienia).

2)Rozrost melanocytów.

ad.1 Zmiany morfologiczne polegają na zwiększonej zawartości melaniny w komórkach barwnikotwórczych, ich powiększeniu oraz rozbudowie ich wypustek. Towarzyszące temu gromadzenie się melaniny w keratynocytach w postaci powiększonych "czapeczek" nadjądrowych. Przykładem tego rodzaju zmian są piegi (łac. ephelides, ang. freckles), ostudy (łac. chloasmata), plamy typu "kawy z mlekiem" (franc. café au lait) w przebiegu neurowłókniakowatości, przebarwienia skórne w przebiegu zespołu Albrighta, przebarwienia pozapalne skóry i szereg innych.

ad.2 Łagodne rozrosty melanocytarne mogą być:

Melanocytozy skórne

Przebarwienia - piegi - ephelides- frecle

Przebarwienia -Café-au-lait macule

Znamiona barwnikowe - klasyfikacja

Z punktu widzenia morfologicznego można je klasyfikować pod względem:

Lentigo simplex

Lentigo senile (solaris) - old age spot

Znamię błękitne - naevus coeruleus - Blue nevus.

Znamię błękitne - odmiany

Poniższe trzy zmiany bedąc odmianami znamienia błękitnego są zaliczane do melanocytoz skórnych:

Powstaje szybko, stąd często mylone z czerniakiem

Znamię jest duże, o nierównej „brukowanej” lub brodawkowatej powierzchni i intensywnie wybarwione. Gniazda melanocytów głównie w skórze tworzą gniazda i pasma wnikające głęboko wzdłuż włosów w skórę właściwą aż do tkanki podskórnej.

Zespół ten dziedziczy się autosomalnie w sposób dominujący z cechami genetycznej heterogenności. Manifestuje się on w młodym wieku u osób rasy białej. Patogeneza związana jest z genami zlokalizowanym na chromosomach 1p36, 9p21. Ryzyko przekształcenia się jednego ze znamion "dysplastycznych" w czerniaka złośliwego jest znacząco większe niż u osób nie obciążonych tym zespołem (wg niektórych 11-krotnie większe) i pojawia się on w młodszym wieku (przeciętnie ok. 40 r.ż). Według danych amerykańskich ok. 4 do 10% czerniaków powstaje na podłożu tego schorzenia.

Zasada "ABCD" Określa cechy kliniczne zmiany barwnikowej podejrzanej o rozrost złośliwy.

ASYMMETRY: asymetria kształtu zmiany- jej obrys nie jest okrągły ani owalny,
BORDER: nieregularność granic polegająca na obecności wcięć i obszarów niewyraźnego odgraniczenia od otoczenia,
COLOR: duże różnice w zabarwieniu zmiany,
DIAMETER: średnica przekraczająca 5 mm.

Ponadto: obecność guzków satelitarnych, świąd, owrzodzenie.

Znamię dysplastyczne - naevus dysplasticus. Obraz kliniczny.

Znamię dysplastyczne - naevus dysplasticus. Cechy histopatologiczne.

Znamię dysplastyczne - naevus dysplasticus - znaczenie

stanowią potencjale podłoże dla rozwoju czerniaka szczególnie u osób obciążonych genetycznie.

większość pozostaje niezmienna w ciągu życia, występują u osób nieobciążonych genetycznie jako zmiany pojedyncze. Mikroskopowo znamię dysplastyczne jest najczęściej znamieniem złożonym o architektonicznych i cytologicznych cechach atypii.

Leczenie: usunięcie w granicach tkanek zdrowych. Jest prekursorem dla lentigo maligna melanoma

Melanoma malignum - postacie kliniczne

Melanoma malignum - fazy wzrostu W rozwoju histopatologicznym większość czerniaków daje się zauważyć następujące po sobie fazy wzrost.

Melanoma malignum - ocena stopania zaawansowania wg.Clarka Skala Clarka opera się na ocenie nacieku w odniesieniu do warstw histologicznych skóry:

Melanoma malignum - ocena stopania zaawansowania wg.Breslowa

Melanoma malignum - pozytywne czynniki rokownicze

Superficial spreading melanoma Najczęstsza postać czerniaka rosnącego początkowo bocznie, a następnie w głąb. Występuje na skórze okresowo nasłonecznianej, często u osób młodych.

Melanoma malignum - epidemiologia

Najwyższe współczynniki zachorowalności na czerniaka skóry zanotowano w Australii i Nowej Zelandii (25,3 u kobiet i 28,9 u mężczyzn) oraz w Stanach Zjednoczonych (średnio 12,4). W Europie zachorowalność wynosiła 9,10 (u kobiet 10,26 i u mężczyzn 7,89). Spośród krajów europejskich, najwyższa zachorowalność na czerniaka stwierdzana jest w krajach skandynawskich i w Austrii (np. 17,2 w Szwecji), a najniższa w Grecji (2,7).

Melanoma malignum - umieralność

IMMUNOPATOLOGIA

Odpowiedz immunologiczna Choroby autoimmunizacyjne

Komórki ukladu immunolog. Choroby z niedoborów immunolog.

Przeciwciala - pierwotne i - wtórne

Antygeny zgodnosci tkankowej Immunologia transplantacyjna

Reakcje nadwrażliwosci:

typ I, II, III, IV, V

Tylko nieliczne choroby człowieka nie wpływają na układ odpornościowy. Reakcje odpornościowe wywoływane są przez różne substancje rozpoznawane, jako obce przez układ immunologiczny.

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA

WRODZONA - odporność odziedziczona oparta na prostych i nieswoistych naturalnych mechanizmach ochronnych, np. bariery mechaniczne: skóra, błony śluzowe, pewne substancje: lizozym obecny we łzach, wydzielinie błony śluzowej nosa czy jelit oraz obecność komórek o zdolnościach do fagocytozy;

NABYTA - system reakcji komórkowych i humoralnych, do których dochodzi w wyniku powtarzających się ekspozycji organizmu na obce antygeny. Antygen to każda substancja chemiczna, która może wywołać swoistą reakcję immunologiczną. Odporność nabyta opiera się na zdolności układu odpornościowego organizmu do odróżnienia “własnego” od “obcego”, na wytworzeniu pamięci immunolog. oraz na zdolności do uruchomienia zorganizowanej reakcji różnych komórek.

KOMÓRKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO

Wszystkie komórki układu odpornościowego pochodzą od macierzystych komórek krwiotwórczych (CD 34+) obecnych w szpiku. Należą tu: limfocyty, kom. NK, kom. plazmatyczne, makrofagi, p-ciała.

LIMFOCYTY

- są to małe komórki, nieco większe od erytrocytów, z okrągłym jądrem i skąpą cytoplazmą;

- pochodzą z prelimfocytarnych komórek szpiku dających początek dwóm odrębnym liniom komórkowym: jedne wędrują do grasicy i tam dojrzewają do limf. T, a drugie dojrzewają w szpiku do limf. B. Stąd szpik i grasica to pierwotne narządy limfatyczne, a różnicowanie w nich limfocytów T i B jest genetycznie zaprogramowane, a nie związane ze stymulacją antygenową. Z pierwotnych narządów limfatycznych limf. T i B przenikają do krążącej krwi, kolonizują wtórne narządy limfat. (węzły chł., śledziona), a także przechodzą do tkanek i narządów, skąd limfą poprzez naczynia chł. wracają do krwiobiegu. Limfocyty są także obecne na błonach śluzowych szczególnie przew.pokarm. i drzewa oskrzelowego tworząc tzw. tkankę limfatyczną związaną z bł. śluz. (mucosa associated lymphoid tissue - MALT); MALT to punkt wyjścia chłoniaków przywęzłowych.

- limf. T i B mają odmienne funkcję, choć morfologicznie nie można ich odróżnić ani w mikroskopie świetlnym ani elektronowym; różnice te można wykryć immunohistochemicznie wykazując znaczniki powierzchniowe tych komórek; najbardziej rozpowszechnione jest użycie p-ciał przeciw determinantom powierzchniowym (cluster differentiation - CD);

- limf. T stanowią 2/3 limfocytów krwi krążącej, zasiedlają strefę przykorową węzłów chł. i tworzą mufki wokół tętniczek śledzionowych; dzielą się na podgrupy: limf. pomocnicze (T helper), które współpracują z limf. B w produkcji swoistych p-ciał oraz limf. supresorowe/cytotoksyczne, które regulują odp. immunolog. i niszczą w drodze cytolizy komórki zakażone przez wirusy lub kom.npl rozpoznawane przez org. jako “obce”.

Wszystkie limf. T mają wspólny receptor powierzchniowy kom. T (TCR) związany z białkiem powierzchniowym CD3. TCR służy rozpoznawaniu antygenów przez limf. T, kompleks TCR-CD3 jest więc zasadniczy dla funkcji limf. T. Podobnie, jak inne geny odziedziczone po rodzicach gen dla TCR jest obecny na wszystkich kom. org., ale ulega ekspresji tylko na limf. T. TCR jest więc unikalnym genetycznym znacznikiem dla limf. T.

Limf. T helper charakteryzuje antygen CD4, a supresorowe/cytotoksyczne CD8; w normalnej krwi stosunek limf. CD4 do CD8 wynosi 2:1; (odwrócenie tej proporcji występuje w sarkoidozie; w AIDS dochodzi do selektywnej utraty kom. CD4);

- kom. NK czyli naturalni zabójcy (natural killer cells) stanowią 10-15% obwodowych limf. T, które nie mają TCR i są CD3 (-). Ich funkcja polega na zabijaniu kom. zainfekowanych przez wirusy lub kom. npl rozpoznanych przez org. jako kom. “obce” bez uprzedniego uczulenia;

- limf. B (CD19+ CD20+)różnicują się w kierunku kom. produkujących p-ciała; różnicowanie to jest wieloetapowe i różni się zależnie od sytuacji; pewne jednak cechy są wspólne dla wszystkich limf. B i ich kom. potomnych czyli plazmocytów; najważniejszą wspólną cechą jest aktywacja genu immunoglobulinowego, która występuje tylko w linii limf. B. Gen immunoglobulinowy jest podobny do TCR; umożliwia on produkcję immunoglobulin;

- kom. plazmatyczne stanowią końcowy etap różnicowania się limf. B; charakteryzują się obecnością b.licznych rybosomów (stąd zasadochłonna cytoplazma) w obrębie szorstkiej siateczki śródplazmatycznej będącej miejscem syntezy immunoglobulin - najważniejszego produktu kom. plazmatycznych.

MAKROFAGI

Wraz z kom. dendrytycznymi są kom. prezentującymi antygen kompetentnym limf. T, są więc niezbędne w odp. kom.

PRZECIWCIAŁA

Są to białka (immunoglobuliny) o ściśle określonej swoistości antygenowej, produkowane przez limf. B i plazmocyty. Istnieje 5 klas immunoglobulin: IgG, IgM, IgA, IgE oraz IgD. Mają one pewne cechy wspólne:

- wszystkie Ig złożone są z łańcuchów lekkich i ciężkich; wszystkie mają te same łańcuchy lekkie: kappa i lambda. Poj. cząsteczka Ig posiada albo 2 łańcuchy kappa albo 2 łańcuchy lambda. Łańcuchy ciężkie są charakterystyczne dla danej klasy Ig, determinują więc przynależność do danej klasy i właściwości biolog. p-ciał;

- każda Ig jest zbudowana z ok. 110 aminokwasów tworzących pętle zwane domenami, utrzymywane razem przez mostki dwusiarczkowe na resztach cysteinowych;

- każda Ig może być rozszczepiona enzymatycznie na 2 fragmenty:

frag. FC (ma 2 części łańcuchów ciężkich; determinuje cechy biolog. p-ciała; wiąże się swoiście z rec. dla FC obecnym na pow. makrofagów, neutrofilów, a także wiąże się z dopełniaczem)

frag. FAB (tworzy region zmienny zawierający części łańcucha ciężkiego i cały lekki; jest miejscem wiążącym antygen).

Produkcja p-ciał rozpoczyna się od kontaktu antygenu z kom. układu odpornościowego. Antygenem może być każda substancja rozpoznawana przez org. jako “obca”. Antygen kompletny to ant. zdolny do wywołania reakcji immunolog., a antygen niekompletny (= hapten) to zw. chem., który sam w sobie nie jest immunogenny; cechy tej nabiera dopiero po związaniu się z nośnikiem. Antygen musi być rozpoznany przez limf. B, aby wywołać r. immunolog. Odp. limf. B zależy od 2 sygnałów: 1 - powstaje w wyniku związania ant. przez limf. B, a 2 - jest wynikiem interakcji z limf. T helper, aktywowanymi przez ant. na kom. prezentujących poprzez wiązanie z TCR (makrofagi, kom. dendrytyczne w skórze czy centrach odczynowych węzłów chłonnych). Większość ant. jest więc zależna od limf. T. Aktywowane antygenem limf. B dają początek kom. produkującym p-ciała, które różnicują się w plazmocyty oraz kom. pamięci. Każda potomna kom. B należy do danego klonu i może produkować tylko jedno p-ciało o określonej swoistości. Pierwsza odp. na ekspozycję na ant., związana z prod. IgM, jest słaba i krótkotrwała. Następująca po niej synteza IgG jest też tylko przejściowa. Przy powtórnej ekspozycji na ant. synteza p-ciał jest znacznie nasilona z przewagą p-ciał klasy IgG.

ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

Antygeny są rozpoznawane przez limf. T na kom. prezentujących w kontekście determinant kodowanych przez geny głównego kompleksu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex - MHC). Determinanty te u człowieka określane są jako antygeny leukocytów ludzkich (human leukocyte antigens - HLA) i są obecne we wszystkich kom. jądrzastych org. Unikalny zestaw ant. HLA stanowi indywidualną cechę każdego człowieka. Tylko bliźnięta jednojajowe mają te same ant. Determinanty MHC klasy I służą do oddziaływań z rec. limf. CD8, a klasy II z CD4.

ZABURZENIA W UKŁADZIE IMMUNOLOGICZNYM

Najogólniej wyróżniamy 4 rodzaje zaburzeń:

1. reakcje nadwrażliwości, które mogą wywoływać poważne uszkodzenia tkanki,

2. choroby autoimmunizacyjne

3. zespoły niedoborów immunologicznych

4. amyloidoza (choroba słabo poznana ale z tłem immunologicznym).

ad. 1. Reakcje nadwrażliwości - mechanizmy uszkodzeń immunologicznych tkanek

Układ odpornościowy odpowiada zwykle na antygeny mikroorganizmów powodując najwyżej niewielkie uszkodzenie tkanki. Jednakże w pewnych sytuacjach odp. immunolog. może wywoływać poważne uszkodzenia tkanki. Tę nadmierną reaktywność ze strony ukł. odpornościowego określa się jako nadwrażliwość i nie jest ograniczona tylko do pewnych antygenów czy szczepów mikroorganizmów, ale może wystąpić również w odpowiedzi na obojętne lub własne antygeny (autoimmunizacja). Reakcje nadwrażliwości są antygenowo swoiste i występują po uprzednim już zetknięciu się ukł. odpornościowego z danym antygenem (po uczuleniu). Reakcje te są więc głównie wynikiem antygenowo swoistej pamięci immunolog. Problem nadwrażliwości pojawia się wtedy, gdy pojawiają się objawy klin.

Klasyfikacja reakcji nadwrażliwości wg Gella i Coombsa wyróżnia 4 główne typy reakcji, piątą dodano niedawno. Klasyfikacja opiera się na czasie pojawienia się objawów od momentu zetknięcia się z antygenem (od kilku minut do kilkudziesięciu godzin).

typ reakcji

czas wystąpienia

mechanizm immunolog.

I - anafilaktyczna

2-30 min. (natychmiast)

p-ciała IgE

II - cytotoksyczna

5-8 h (cytotoksyczność)

p-ciała i dopełniacz

III - z udziałem kompleksów immunolog.

2-8 h (kompleksy immunolog.)

kompleksy

p-ciało/antygen

IV - komórkowa typu późnego

24-72 h (późna)

z udziałem limf. T (mogą tworzyć się ziarniniaki)

V - typu stymulacyjnego

stymulacja

z udziałem p-ciał

ad. 1a. Reakcja nadwrażliwości typu I - reakcja natychmiastowa, anafilaktyczna (alergia)

Najbardziej powszechny typ nadwrażliwości przebiega z udziałem p-ciał klasy IgE, które znajdują się w b.małej ilości w krążeniu zdrowego człowieka. Z powodu alergii cierpi ok. 17% społeczeństwa. Alergia może dawać objawy łagodne (katar sienny) do zagrażających życiu (wstrząs anafilaktyczny np. po ukąszeniu pszczoły). Reakcje alergiczne rozwijają się przeciwko zwykłym nieszkodliwym alergenom (pyłki i żywność) i antygenom mikroorganizmów (grzyby, pasożyty). Niektóre osoby wykazują genetyczną predyspozycję do reagowania na pewne antygeny wytwarzaniem p-ciał klasy IgE (tzw. atopia).

Faza uczulenia

uczulenie na poszczególne antygeny zależy od wytwarzania p-ciał klasy IgE; proces ten wymaga obecności kom. CD4+ Th2 w celu indukcji przełączenia klas antygenowo swoistych p-ciał wytwarzanych przez limf.B oraz produkcji i wydzielania IL-4 potrzebnej do wzrostu i różnicowania limf.B. Dlaczego niektóre osoby są uczulone na określone antygeny (zwiększone wytwarzanie IgE), nie jest jasne.

Faza efektorowa - degranulacja kom. tucznych z udziałem IgE

swoiste p-ciała IgE wytwarzane po zetknięciu z antygenem (zw. tu alergenem) rozchodzą się po całym organizmie kontaktując się z kom. tucznymi i bazofilami, które posiadają na swojej pow. swoiste dla IgE receptory. Wynikiem tego połączenia jest natychmiastowa degranulacja kom. tucznych i uwolnienie dużej ilości mediatorów, w tym kwasu arachidonowego z błon kom. mastocytów z uruchomieniem kaskady cyklooksygenazowej i lipooksygenazowej. Do zasadniczych mediatorów nadwrażliwości typu I zaliczamy: leukotrieny, histaminę, PG i czynnik aktywujący płytki. Substancje te bezpośrednio działają na pobliskie nacz. krwion. (ich rozszerzenie, zwiększenie przepuszczalności, obrzęk, skurcz mm.gładkich i dopływ eozynofilów odp. za reakcję “późnej fazy”). Najważniejszym z mediatorów jest histamina, której wyrzut jest natychmiastowy. Jej działanie trwa do 0,5 godz. Reakcje skórne mają największe nasilenie po 15 min. i zwykle zanikają po 1 godz.

Reakcja anafilaktyczna może być miejscowa (zaczerwienie, świąd i zwiększenie wydzieliny przez błony śluzowe - np. katar sienny) lub uogólniona (po dożylnym wstrzyknięciu ant. lub dostaniu się np. jadu do krwi w ciągu kilku min. występuje znaczne poszerzenia naczyń i ich skurczu wywołując wstrząs normowolemiczny - anafilaktyczny zagrażający życiu).

Tabela. Klasyfikacja mediatorów zapalenia ze względu na ich działanie

Mediatory z farmakologicznym działaniem na mięśnie gładkie i gr.śluzowe

1. histamina - wiąże się z dwoma typami receptorów na kom. tucznych docelowych H1 (skurcz mm. gładkich np. dróg oddech., wzrost przepuszczalności naczyń i wydzielania śluzu przez kom. kubkowe) i H2 (zwrost wydzielania żołądkowego i zmniejszenie wydzielania mediatorów przez bazofile i kom.tuczne)

2. wolno reagujące substancje anafilaksji (SRS-A) - są to leukotrieny siarczkowe (LTC4, LTD4, LTE4) powodujące zwężenie oskrzeki i wzrost przepuszczalności żyłek zawłośniczkowych (obrzęk); wytwarzane przez kom. tuczne, neutrofile i monocyty

3. PG - duża rodzina o wielu efektach; PG D2 prod. przez kom. tuczne powoduje skurcz oskrzeli

4. czynnik aktywujący płytki (PAF) - powoduje agragację płytek, wydzielenai serotoniny i skurcz mm. gładkich

5. kininy - bradykinina i lizylobradykinina powodują wzrost przepuszczalności naczyń, spadek ciśn. i skurcz mm. gładkich

Mediatory prozapalne o właściwościach chemotaktycznych

1. czynniki chemotaktyczne dla eozynifilów w anafilaksji (ECF-A)

2. czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów (IL-8)

3. czynniki późnej fazy anafilaksji

4. leukotrieny B4 (LTB4)

Mediatory powodujące niszczenie tkanek

1. toksyczne rodniki tlenu i azotu

2. kwaśna hydrolaza

3. główne białko zasadowe (MBP) o silnym dział. destrukcyjnym

Powszechnie występujące antygeny (alergeny) powodujące nadwrażliwość typu I:

1. pyłki (traw, drzew)

2. jady owadów (pszczoła, osa, mrówka)

3. mikroorganizmy (pleśnie)

4. zwierzęta i pokarm (surowica, szczepionki, orzechy, owoce morza, sierść, łupież zwierzęcy)

5. leki (penicylina, salicylany, p-bólowe)

Kliniczne przykłady nadwrażliwości typu I:

Atopowe zap. skóry - wyst. w dzieciństwie i polega na przewl. podrażnieniu skóry w wyniku bezpośr. kontaktu alergenu ze skórą lub drogą pokarmową czy oddechową;

atopia to genetycznie uwarunkowana zdolność do nadmiernej prod. IgE.

Katar sienny - alergiczne zap. bł. śluz. nosa, jako sezonowa alergia na pyłki roślin czy na sierść zwierząt.

Astma oskrzelowa - reakcja nadwrażliwości oskrzeli na wdychane ant. (skurcz oskrzeli, duszność, nadmierna prod. śluzu, kaszel); - nie wszystkie postacie.

Alergia pokarmowa np. uczulenie na białko mleka krowiego u niemowląt.

Wstrząs anafilaktyczny - stan zagrażający życiu pojawiający się typowo po użądleniu przez pszczołę, po podaniu dożylnym penicyliny, surowicy p-tężcowej, środków znieczulających lub kontrastowych.

ad. 1 b. Reakcja nadwrażliwości typu II - reakcja cytotoksyczna

W reakcji tej pośredniczą p-ciała cytotoksyczne reagujące z antygenami związanymi z kom. lub błonami podstawnymi. Mogą to być: hapteny, ant. zewnątrzpochodne oraz własne (autoantygeny - w chorobach autoimmunizacyjnych). Syntezę p-ciał cytotoksycznych indukują: produkty bakterii wykazujące podobieństwo antygenowe do niektórych składowych org. (“krzyżowo reagujące”), kom. org. o zmienionej strukturze powierzchni w wyniku zakażenia wirusem lub po połączeniu z haptenem (np. lekiem), powolne uwalnianie autoantygenów.

Istnieją 3 warianty reakcji cytotoksycznej:

1. reakcja cytotoksyczna wywołana kompleksami immunolog. na błonach kom. lub w błonach podstawnych; opsonizacja i liza komórek z udziałem IgG i IgM, które tworzą te kompleksy immunolog.; kompleksy aktywują dopełniacz będący głównym mechanizmem efektorowym; dzieje się tak albo poprzez działanie kompleksu ataku błon kom. (“nawiercanie dziur”, perforyny) albo przyczepienie frag. C3b dopełniacza (opsonizacja) co czyni komórki podatnymi na fagocytozę.

Występowanie: uszkodzenie błon podst. w KZN, dot. kom. krwi po przetoczeniu krwi niezgodnej grupowo lub przy niezgodności czynnika Rh matki i płodu, w autoimmunizacynej anemii hemolitycznej, agranulocytozie czy trombocytopenii, w niekt. chorobach pęcherzowych skóry (p-ciała przeciw desmosomom - pemphigus vulgaris), jako reakcje polekowe.

2. reakcja cytotoksyczna wywołana p-ciałami związanymi z antygenem tzw. ADCC (antibody-dependent, cell-mediated cytotoxicity); p-ciało IgG wiąże się z antygenem frag. FAB, a frag. Fc zostaje wolny i służy przyczepieniu się (poprzez rec. Fc) do różnych kom. efektorowych: kom. NK, makrofagi, neutrofile; liza kom. zachodzi tu bez fagocytozy.

Taki mechanizm, ale z udziałem IgE dot. cytotoksycznego niszczenia pasożytów.

3. reakcja cytotoksyczna wywołana związaniem się p-ciał z receptorami na pow. kom., co powoduje wzmożenie lub hamowanie funkcji tych kom. (choroba Gravesa-Basedowa; myasthenia gravis - zablokowanie rec. acetylocholiny w płytce motorycznej przez p-ciała).

Kliniczne przykłady nadwrażliwości typu II:

Anemia hemolityczna - prototyp r.cytokosycznej z udziałem p-ciała; może wystąpić w szeregu form. Np.: w układowych chorobach autoimmunolog. takich jak toczeń trzewny (antygeny erytrocytów stają się immunogenami i są rozpoznawane jako “obce” przez własny układ odpornościowy); niektóre leki przyłączając się do pow. erytrocytów działają, jak antygeny indukujące syntezę p-ciał.

Zespół Goodpasture'a - współwystępowanie zmian w płucach i nerkach wywołanych autoimmunizacją na frag. kolagenu typu IV, który stał się autoantygenem; epitop kolagenu, normalnie ukryty, staje się nienormalnie eksponowany (np. w wyniku zakażeń wirusowych, ekspozycji na metale ciężkie) w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych i płuc; p-ciała przeciw kolagenowi typu IV łączą się z błoną podstawną nacz.włos. i je uszkadzają.

Choroba Gravesa-Basedowa - aktualnie należy do typu V reakcji nadwrażliwości.

ad. 1c. Reakcja nadwrażliwości typu III - choroby kompleksów immunolog.

Wstęp: Reakcja antygen - przeciwciało

Większość antygenów posiada więcej niż jedno miejsce antygenowe czyli epitopy, a więc może przyłączać na pow. więcej niż jedno p-ciało. Antygeny są więc poliwalentne. Antygeny i p-ciała powiązane są ze sobą wiązaniami fiz. i chem. w kompleksy antygen - p-ciało.

Jeśli ant. jest rozpuszczalny, to i kompleks również i krąży w surowicy krwi. Kompleksy mają tendencję do powiększanie się przez przyłączanie kolejnych antygenów i p-ciał tworząc złożoną sieć. Większe kompleksy są fagocotywane przez makrofagi tkankowe np. wątroby i śledziony. Mniejsze kompleksy mogą krążyć we krwi zależnie od swej rozpuszczalności, wielkości i ładunku elektr. W zależności od tych cech kompleksy mogą krążyć we krwi przez różny czas lub przyczepiać się do erytrocytów czy kom. śródbłonka lub ulegać filtracji przez ściany kapilar z innymi białkami. Małe, rozpuszczalne kompleksy mogą być filtrowane przez błonę podstawną w kłębuszkach nerk. do moczu.

P-ciała przeciw antygenom nierozpuszczalnym np. antygenom powierzchniowym komórek zostają “przymocowane” do błon kom. Tak jest np. z p-ciałami przeciw erytrocytom. P-ciała wiążą erytrocyty powodując ich aglutynację. Jeśli kompleks uaktywni dopełniacz, dochodzi do hemolizy krwinek. Zdarza się to prawie zawsze z kompleksami zawierającymi IgG i IgM, gdyż obie Ig wiążą komplement.

Aktywacja komplementu wewnątrz naczyń zachodzi pod wpływem kompleksów immunolog. rozpuszczalnych lub związanych z komórką krwi. Także kompleksy utworzone na zewnątrz naczyń lub kompleksy patolog. wytrącone w tkankach aktywują dopełniacz. P-ciało wiąże ant. do swego frag. Fab. Frag. Fc wystający z drugiej str. kompleksu jest miejscem wiązania komplementu. Równocześnie frag. Fc może doczepić się do wszystkich kom. mających receptor dla Fc (makrofagi, neutrofile, opłaszczone Ig=opsonizowane bakterie). Tą drogą są usuwane z krążenia przez makrofagi frag. błon erytrocytów i duże rozpuszczalne kompleksy.

W III typie reakcji biorą udział kompleksy immunolog. utworzone z antygenów rozpuszczalnych i krążących p-ciał. Kompleksy mogą krążyć we krwi lub odkładać się w tkankach. Sama obecność kompleksów immunolog. nie oznacza choroby, jest to normalny proces eliminacji ant. poprzez fagocytozę krążących kompleksów. Inaczej jest, jeśli antygenem stają się własne składniki org. (autoantygeny), a istota uszkodzenia tkanki polega na aktywacji dopełniacza. Kompleksy immunolog. najczęściej odkładają się w ścianie naczyń, co prowadzi do związania i aktywacji dopełniacza i chemotaksji leukocytów. Fagocytoza kompleksów przez granulocyty uwalnia enzymy lizosomalne uszkadzające tkanki. Powstaje ostre zap. z charakterystyczną martwicą włóknikowatą (tkanki szczególnie uszkadza frag. C3a i C5a dopełniacza).

W układowych chorobach autoimmunizacyjnych zachodzi:

- tworzenie kompleksów immunolog. krążących we krwi

- odkładanie kompleksów w tkankach

- aktywacja dopełniacza i inicjacja zapalenia.

Czynniki, które prowadzą do odkładania kompleksów immunolog. w tkankach i do choroby nie są w pełni poznane. Zasadniczą rolę odgrywa wielkość kompleksów. Duże kompleksy powstające przy znacznym nadmiarze p-ciała są szybko fagocytowane i usuwane z krążenia przez układ fagocytów jednojądrzastych. Małe i średnie kompleksy (powstające przy niewielkim nadmiarze antygenu) są wolniej fagocytowane i eliminowane z krążenia, a więc mają większą szansę wywołania zapalenia. Na odkładanie kompleksów w tkankach wpływa jeszcze wiele innych czynników: ładunek elektr., struktura przestrzenna kompleksu, powinowactwo do tkanek, warunki hemodynamiczne, temp.

Morfologiczne uszkodzenie tkanki przez kompleks zdominowane jest przez zwyrodnienie włóknikowate, zap. ściany nacz. (vasculitis) i wysięk z przewagą granulocytów, a więc obraz podobny do polyarteritis nodosa. Kompleksy można uwidocznić w bad. immunofluorescencyjnym, immunohistochemicznie i w mikroskopie elektronowym.

Kliniczne przykłady nadwrażliwości typu III:

Choroba posurowicza - jest prototypem uogólnionej reakcji nadwrażliwości typu III. Kilka dni po wstrzyknięciu surowicy zawierającej obcogatunkowe białka, które stanowią antygeny powstają p-ciała. W miarę narastania miana p-ciał maleje stężenie antygenu aż cały antygen jest skompleksowany i wyeliminowany z krążenia. W stanie równowagi lub niewielkiego tylko nadmiaru p-ciała powstają kompleksy rozpuszczalne. które są zbyt małe do sfagocytowania ich przez makrofagi. Są natomiast obecne w krążeniu i filtrowane przez błonę podstawną kłębuszków nerk. i inne błony podstawne w miejscach wytwarzania płynów tkank.: przednia komora oka, splot naczyniówkowy mózgu, jama opłucnowa, osierdziowa, otrzewnowa i stawowa. Kompleksy immunolog. uwięzione w tych miejscach aktywują dopełniacz. Powstają jego składowe posiadające efekt chemotaktyczny: neutrofile migrują w kierunku kompleksów i w trakcie próby sfagocytowania kompleksu uwalniają enzymy lizosomalne zwiększające uszkodzenie tkanki i przyspieszające ostre zapalenie.

Toczeń trzewny, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) - choroba autoimmunizacyjna o niejasnej patogenezie. We krwi obecne są kompleksy utworzone między różnymi autoantygenami i p-ciałami, z których najistotniejsze diagnostycznie są p-ciała przeciwjądrowe. Nie wiadomo, co wywołuje reakcję autoimmunizacyjną, ale znane są dobrze konsekwencje odkładania się kompleksów w tkankach. Zmiany dotyczą: nerek, stawów, skóry i in. narządów.

Popaciorkowcowe KZN - ostra choroba nerek powstająca w następstwie infekcji górnych dróg oddech. przez niekt. szczepy paciorkowców (zdolnych do indukcji zap. nerek). Podczas ostrej infekcji powstają p-ciała łączące się z antygenem (białko paciorkowców - endostreptozin) w kompleksy, które krążą we krwi oraz odkładają się w błonach podstawnym kłębuszków nerk. Po ok. 2 tyg. po zap. gardła wywołują odp. zap. w postaci KZN poprzez aktywację dopełniacza. Z reguły

Guzkowe zapalenie tętnic - to kliniczny odpowiednik zjawiska Arthusa; przyczyna jest nieznana, w 25% wiąże się z przewlekłą infekcją wirusem zap. wątroby typu B; w sposób charakterystyczny zajmuje tętnice małego i średniego kalibru. Zmiany mogą objąć każdy narząd, obj. klin. są zmienne, natomiast zmiany patolog. są typowe. Początkowo w zajętym nacz. pojawia się martwica włóknikowata i ostre zap. Po czasie następuje w tym miejscu destrukcja ściany z tworzeniem mikrotętniaka lub zakrzepu, a z czasem bliznowacenie. Zatkanie tętnicy prowadzi do zawałów.

ad. 1d. Reakcja nadwrażliwości typu IV - reakcja komórkowa typu późnego

Reakcja ta jest indukowana przez uczulone limf. CD4, które uwalniając mediatory (cytokiny) powodują migrację makrofagów gromadzących się w miejscu reakcji i tworzących często ziarniniaki. Występuje więc w zapaleniach ziarniniakowych (swoistych).

Najczęstsza reakcja typu IV występuje w schorzeniach wywołanych przez drobnoustroje (alergia bakteryjna). Zapoczątkowana jest przez złożone antygeny drobnoustrojów, które są wychwytywane przez makrofagi lub inne kom. prezentujące ant. (np. kom. Langerhansa w skórze) i prezentowane limf. T. Limf. T helper ulęgają aktywacji i uwalniają cytokiny prozapalne. Prowadzi to z jednej strony do wytworzenia pamięci immunolog. ważnej w następnej ekspozycji na antygen, a także w rekrutacji innych kom (dalszych makrofagów czy limf. T (szczeg. pod wpływem interleukiny 2) gromadzących się wokół małych żyłek (“mufki”). Pod wpływem cytokin makrofagi zmieniają się z czasem w kom. nabłonkowate, które prod. jeszcze więcej różnych mediatorów zapalenia stymulując tworzenie ziarniniaków. Najważniejszy wśród cytokin jest tu interferon gamma, który hamuje zdolności fagocytarne kom. nabłonkowatych i zdolność do zabijania komórek zawierających antygen czy bakterie (np. prątki gruźlicy czy komórki nowotworów). Stymuluje też fuzję kom. nabłonkowatych w kom. olbrzymie. Tworzenie ziarniniaków można zaindukować poprzez wstrzyknięcie antygenu np. tuberkuliny, która indukuje reakcję nadwrażliwości typu późnego i służy do oceny wcześniejszego kontaktu z prątkami tbc. U osoby uczulonej na prątki po 48 h od wstrzyknięcia występuje miejscowe zaczerwienienie i stwardnienie. Dodatnia próba wskazuje, że dana osoba przebyła lub jest w trakcie zakażenia prątkami tbc. Reakcje takie występują także w odpowiedzi na antygeny trądu, grzybów, w tzw. chorobach odzwierzęcych.

Kliniczną formą tej reakcji nadwrażliwości jest również kontaktowe zap. skóry =egzema (zaczerwienienie, obrzęk, wysypka), kiedy to dochodzi do uczulenia na hapteny (w przypadku stałego kontaktu z alergenem. niekt. metale np. chrom, nikiel, miedź; gumę, niekt. barwniki np. do włosów, antybiotyki stosowane miejscowo). W tych przyp. nie tworzą się ziarniniaki.

ad. 1e. Reakcja nadwrażliwości typu V - typu stymulacyjnego

Choroba Gravesa-Basedowa - forma nadczynności tarczycy rozwijająca się głównie u kobiet mających p-ciała przeciw receptorom dla TSH (hormon tyreotropowy przysadki) obecnym na powierzchni kom. pęcherzykowych tarczycy; związanie rec. z p-ciałami stymuluje kom. tarczycy do wzmożonej czynności tak jak czyniłby to TSH. W efekcie daje to nadczynność tarczycy (poprzednio zaliczana do typu II reakcji nadwrażliwości).

ad. 2. Choroby autoimmunizacyjne = choroby o podłożu immunolog. (kolagenozy, choroby układowe tk.łącznej)

Autoimmunizacja jest to nabyta reaktywność na własne antygeny. Odp. immunolog. opiera się na zdolności komórek układu odpornościowego do rozróżnienia “własnego” i “obcego”. Organizm wykształca tolerancję na własne antygeny. Istnieją liczne mechanizmy kontrolne przeciwdziałające odp. na własne antygeny. Przełamanie tej tolerancji na poziomie limf. T, przetrwanie autoreaktywnych limf. B, które ulegają proliferacji i aktywacji, pojawienie się autop-ciał prowadzi do chorób autoimmunizacyjnych. Dawniej nazywano je kolagenozami lub chorobami układowymi tk.łącznej, ale nie dotyczą jedynie tk.łącznej i uszkodzenia wył. kolagenu. W rozwoju tych chorób odgrywają rolę czynniki zewn. (zakażenia wirusowe, niekt. bakterie), wiek, płeć oraz czynniki genetyczne (większa częstość występowania w niekt. rodzinach, np. HLA-B27 występuje u 90% chorych na ZZSK).

Chorobę autoimmunizacyjną rozpoznaje się, gdy:

1. można udokumentować obecność p-ciał,

2. istnieje dowód, że mech. immunolog. spowodowały uszkodzenie narządu lub tkanki,

3. istnieje bezpośredni lub pośredni dowód na immunolog. podłoże choroby.

Chorobom autoimmunizacyjnym towarzyszy pojawianie się p-ciał dla wielu antygenów normalnie obecnych w org. Powodują niszczenie tkanki lub narządu albo stanowią tylko wtórną odp. na uszkodzenie:

- w chorobie Gravesa-Basedowa autop-ciała dla rec. TSH powodują nadczynność tarczycy, są więc istotne w patogenezie tej choroby

- w PBC obecność autop-ciał przeciwmitochondrialnych jest ważna dla diagnostyki; nie ma dowodu, że współuczestniczą w uszkodzeniu wątroby.

Choroby autoimmunizacyjne występują częściej u kobiet niż u mężczyzn (2,7 : 1), co sugeruje, że równie istotne są czynniki nieimmunolog. wpływające na predyspozycję do tych chorób (np. hormony żeńskie, gł. estrogeny).

W całej populacji ok. 3,5% osób zapada na choroby autoimmunizacyjne. W tej grupie 94% cierpi na: chorobę Gravesa-Basedowa, cukrzycę typu I, anemię złośliwą, RZS, zap. tarczycy, bielactwo nabyte, SM, SLE.

Choroby autoimmunizacyjne występują układowo z zajęciem wielu narządów lub są ograniczone do jednego narządu (narządowo swoiste).

choroby narządowo swoiste

(zajęty jeden narząd)

choroby układowe (uogólnione)

wole Hashimoto

anemia hemolityczna

zanikowe zap. bł.śluz.żołądka

zap. mózgu autoimmunolog.

zap. jądra autoimmunolog.

zespół Goodpasture'a

trombocytopenia cukrzyca typu I

myasthenia gravis

choroba Gravesa-Basedowa

prawdopodobnie:

pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC)

przewlekłe aktywne zap. wątroby

colitis ulcerosa

niekt. KZN (błoniaste)

SLE

RZS

zespół Sjógrena

zespół Reitera (surowiczoujemne zap. stawów + zap. cewki mocz. + zap. spojówek)

prawdopodobnie:

miopatie

scleroderma

guzkowe zap. tętnic

TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY (systemic lupus erythematodes - SLE)

SLE jest pierwowzorem układowej choroby autoimmunizacyjnej cechującej się zajęciem wielu narządów (ma odmianę z zajęciem tylko skóry). SLE występuje w każdym wieku, 9 x częściej u kobiet raczej młodych. Na tło genetyczne w rozwoju SLE wskazuje:

- występowanie rodzinne,

- 20% zdrowych krewnych ma autop-ciała

- współwystępowanie choroby dot. 24% bliźniąt homozygotycznych, a mniej niż 3% heterozygotycznych

- związek z pewnym układem HLA

- ok. 6% chorych ma niedobór frag. C2 i C4 dopełniacza.

Jest to choroba przewlekła, z okresami polepszenia i nawrotów, przebiegająca z gorączką, a w narządach zmiany dot. najczęściej skóry, stawów, nerek i błon surowiczych. Jest to choroba wieloczynnikowa, w której poszczególne elementy (predyspozycja genet., zaburzenia immunoregulacji, aktywacja limf. T i B) są konieczne, ale same nie wywołują choroby. Wśród różnych autop-ciał najistotniejsze są autop-ciała przeciwjądrowe.

Etiologia i patogeneza SLE są mało zrozumiałe, choć oczywiste jest, że mamy do czynienia z zaburzeniami immunoregulacji. Czynnikiem stymulującym powstanie autop-ciał i aktywację limf. Th są nukleosomy uwalniane do krążenia w trakcie apoptozy kom. Cytokiny uwalniane przez limf. B do prod. p-ciał dla DNA, który jest antygenem docelowym. Autop-ciała wchodzą w skład kompleksów immunolog. oraz łączą się z proteoglikanami bł. podst. kłębuszków nerk. i penetrujących do wnętrza kom. kłebuszków wywołując apoptozę. W patogenezie zmian nacz. istotn --> [Author:ZW] ą rolę odgrywają autop-ciała dla śródbłonka nacz. Występują także dla p-ciała przeciw antygenom powierzchniowym kom. krwi oraz białkom skompleksowanym z fosfolipidami (tzw. p-ciała antyfosfolipidowe). Różne autoantygeny można wykazać w surowicy u pacjentów z SLE, ale nie wiadomo, do jakiego stopnia poszczególne antygeny wywołują powstawanie patogennych p-ciał. Niektórzy chorzy z SLE mają fałszywie (+) odczyny serolog. na kiłę, niekt. p-ciała mogą wpływać na krzepnięcie krwi.

Najważniejsze autop-ciała skierowane są przeciw składnikom jądra: DNA, RNA i białkom jądr. (tzw. p-ciała przeciwjądrowe - antinuclear antibodies ANA). Najlepiej wykazać je w bad. immunofluorescencyjnym (p-ciała przeciw DNA i histonom dają rozlaną fluorescencję jąder kom., p-ciała przeciw podwójnej helisie DNA pierścieniową fluorescencję wzdłuż błony jądr., p-ciała przeciw innym białkom jądr. dają rozsianą fluorescencję). Praktycznie wszyscy pacjenci z SLE mają p-ciała przeciwjądr.: 50% ma fluorescencję pierścieniową, 25% ziarnistą (antygeny te można ekstrahować z jąder kom., stąd nazywane są ekstrahowalnymi antygenami jądr.; należy do nich tzw. antygen Sm, najlepszy diagnostyczny wskaźnik SLE, od nazwiska Smith, u którego go odkryto); spotykana jest także fluorescencja rozlana (ta występuje także przy innych chorobach autoagresyjnych i ma mniejsze znacz. diagn.).

Autop-ciała przeciw kom. krwi uruchamiają II typ reakcji nadwrażliwości. Zniszczony materiał jądrowy fagocytowany jest przez granulocyty lub makrofagi dając tzw. kom. LE. Autop-ciała reagują z antygenami w tkankach oraz z antygenami uwalnianymi z kom. uszkodzonych tworząc kompleksy immunolog. i wywołując reakcję typu III. Kompleksy mogą odkładać się w błonach półprzepuszczalnych (błona podstawna KN, błona maziowa, błony surowicze, granica skórna-naskórkowa), gdzie aktywują komplement, który stymuluje r.zapalną.

Tabela. Częstość zajęcia poszczególnych narządów w SLE

Objawy

częstość [%]

bardzo częste

zapalenie stawów

zapalenie skóry

częste

KZN

Powiększenie węzłów chł. i śledziony

Anemia

mniej częste

zapalenie wsierdzia

zapalenie opłucnej

rzadkie

zajęcie OUN

zajęcie oka

zajęcie wątroby

90

80

60

60

60

50

40

20

20

20

Morfologicznie:

Nerki. Wg WHO 5 typów obrazu nerek:

Typ I - brak zmian histopatol, ultrastrukturalnych i immunofluorescencyjnych - zdarza się rzadko;

Typ II - glomerulonephritis mesangialis - postać najlżejsza - niewielkie zmiany proliferacyjne w mezangium ze złogami Ig i komplementu;

Typ III - glomerulonephritis proliferativa focalis (proliferacja śródbłonków i mezangiumi złogi włóknika) - dot. części KN i zajmują <50% pow. kłębka - krwinkomocz i białkomocz;

Typ IV - glomerulonephritis proliferativa diffusa (proliferacja śródbłonków, mezangium, martwica włoknikowata) - krwinkomocz, białkomocz, zespół nerczycowy, nadciśnienie i niew nerek; zmiany te dot. 50% chorych;

Typ V - glomerulonephritis membranosa (zgrubienie ścian kapilar i błon podstawnych) - białkomocz i zespół nerczycowy.

Przyjmuje się, że pierwotnie odkłada się w błonie podstawnej DNA z rozpadłych jąder kom, do którego dołącza się p-ciało anty-DNA - w immunofluorescencji ziarniste złogi Ig.

Skóra. Na twarzy rumieniowy wykwit w kształcie motyla; zmiany nasilają się na słońcu. Histopatol: zwyrodnienie i wakuolizacja warstwy podstawnej naskórka i obrzęk skóry. W skórze właściwej obfite głownie okołonaczyniowe nacieki zap. o charakterze mieszanym. Na granicy skórno-naskórkowej pasmo ziarnistych złogów Ig. Typowo złogi te widoczne są w skórze zmienionej i niezmienionej.

Stawy. Zapalenie o charakterze odczynowym.

Błony surowicze. W ostrej fazie pokryte włóknikiem, potem zgrubienia i zwłóknienia oraz zarośnięcie jamy.

Serce. Zmiany w osierdziu jak wyżej, zmiany w nasierdziu często, rzadziej zap. m.serc., zmiany zastawkowe(mitralna i aortalna) - zgrubienie i wada; zap. wsierdzia tzw. zap. Libmana-Sachsa (niebakteryjne zap. brodawkowate wsierdzia; zmiany w nacz. Wieńcowych

Płuca. Zajęcie opłucnej; włoknienie śródmiąższowe.

Węzły chłonne i szpik. Komórki LE.

Inne. Vasculitis (bo odkładanie się kompleksów Ig w ścianie naczyń).

Przebieg SLE - różny. 75% przeżywa 10 lat. Najgorszym powikłaniem jest niewydolność nerek.

CHOROBA I ZESPÓŁ SJOGRENA

Choroba występuje samodzielnie, a zespół (ponad 60%) wtórnie do innej choroby, najczęściej dot. to RZS, rzadziej innych chorób autoimmunizacyjnych, ale także w przebiegu chłoniaka. Charakteryzuje się suchością i zap. spojówek (keratoconiunctivitis sicca) i śluzówki jamy ustnej (xerostomia), które spowodowane są autoimmunizacyjnym uszkodzeniem ślinianek i gr. łzowych. W ich obrębie widoczne są nacieki limfocytarne (gł. limf. T helper, i limf. B oraz plazmocyty). Kandydatem na autoantygen jest białko związane z cytoszkieletem - α-fodrin. Równie spekulacyjne jest wiązanie zespołu z infekcjami wirusowymi (EBV, HTLV-1). 75% pacjentów ma w surowicy RF. U 90% występują p-ciała p-jądrowe (zwłaszcza SS-A i SS-B).

U chorych z zespołem Sjogrena ryzyko wystąpienia chłoniaka (strefy brzeżnej) jest 40 x większe.

Morfologicznie:

“suche” śluzówki wykazują niewielkie zmiany, a wyjątkowo owrzodzenia; ślinianki , gł. przyuszne i gr. łzowe są powiększone (zespół Mikulicza), w ich obrębie widoczny jest naciek limfocytarny (początkowo wokół przewodów wyprowadzających, potem coraz bardziej rozlany tak, że widać niewiele miąższu ślinianki) i ogniskowo tzw. lymphoepithelial lesions (skupienia nabł. z wnikającymi na jego teren i jego kom. uszkadzającymi limfocytami). U 25% osób zmiany widoczne są także w nerkach, płucach, skórze. mięśniach i OUN, i są znacznie mniej nasilone niż w SLE.

Przy rozpoznaniu należy tu wykluczyć: współistnienie RZS, innych chorób układowych tk.ł. oraz chłoniaka nieziarniczego.

TWARDZINA UOGÓLNIONA (SCLERODERMIA, SYSTEMIC SCLEROSIS)

Wyróżnia się twardzinę skórną (lokalną, ograniczoną) oraz uogólnioną. Przy czym zmiany mogą ograniczać się tylko do skóry przez wiele lat, ale z czasem występują zmiany w narz. wewn. (nerkach, przew. pokarm., mięśniach, m.serc. i płucach). Do śmierci prowadzi: zap. płuc, niew. nerk, niew. krążenia lub oddych. Wyróżnia się też powoli przebiegający zespół CREST (calcinosis, objaw Reynaud, esophageal disorders, sclerodactylia, teleangiectasia).

Przyjmuje się, że nieznany autoantygen stymuluje limf. T helper, które uwalniając cytokiny prozapalne indukują nacieki zap. oraz pobudzenie fibroblastów do prod. kolagenu. Cały szereg cytokin przyczynia się do fibrogenezy. Pośród p-ciał wymienia się gł. te skierowane przeciw topoizomerazie DNA I (Scl70) (pacjenci mają skłonność do obwodowych zmian zmian nacz. i do włóknienia płuc) oraz p-ciała przeciwcentromerowe (pacjenci z CREST).

Morfologicznie:

Największe zmiany występują w skórze, przew. pokarm., układzie podporowym i w nerkach; wiele narządów może być objętych włóknieniem.

Skóra: zmiany zanikowe naskórka i przydatków skóry z równoczesnym włóknieniem i sklerotyzacją skóry właściwej, włóknienie wnika do przegród łącznotkank. dzielących tk. podskórną; zmiany z reguły zaczynają się w skórze palców rąk, przedramion, ramion, twarzy; dolna połowa ciała jest rzadziej i mniej zajęta; początkowo zmiany obecne w nacz. warstwy brodawkowatej (zgrubienie błon podst., proliferacja bł. wewn., szkliwienie całej ściany), potem postępuje włóknienie i szkliwienie całej skóry właściwej, a przydatki skórne zanikają; w krańcowych przyp. dochodzi do unieruchomienia zmienionych palców, a nawet samoamputacji czubków palców i zaniku ruchów mimicznych skóry twarzy.

Tk. podskórna: może pojawić się ogniskowe wapnienie.

Przewód pokarm.: zajęty w 90% przyp.; zanik mięśniówki zastępowany jest przez włóknienie, co może zdarzyć się w każdym odc. przew. pokarm., ale najczęściej dot. przełyku (sztywna rura.

MIOPATIE ZAPALNE

Jest to heterogenna grupa zmian mięśniowych. Najczęstsze postacie to: dermatomyositis, polymyositis, inclusion-body myositis. Często choroby te towarzyszą innym chorobom immunizacyjnym lub nowotworom (tzw. rewelatory npl). Do ich rozpoznania konieczne są: testy immunolog., elektromiografia, oznaczenia enzymów mięśniowych (kinaza kreatyniny), pobranie wycinka skórno-mięśniowego do bad. H-P.

Etiologia miopatii zap. jest nieznana. Patomechanizm uszkodzenia tkanki jest natomiast autoimmunizacyjny. W dermatomyositis dochodzi do uszkodzenia naczyń prawdopodobnie z powodu autop-ciał dla śródbłonka; w uszkodzonych naczyniach stwierdza się np. frag. C5b-9 dopełniacza tzw, kompleks ataku błon; uszkodzenie naczyń prowadzi do niedokrwiennej martwicy naczyń. W polymiositis i w inclusion-body myositis główną rolę odgrywają prawdopodobnie limf. cytotoksyczne CD8.

Dermatomyositis

Polega na zmianach zapalnych skóry (zaczerwienienie i obrzęk gł. powiek oraz zmiany skórry łokci i kolan) i mięśni szkieletowych (symetryczne osłabienie najpierw w okolicach proksymalnych kończyn, potem wstaje się z problemem z krzesła; u 1/3 zajęte są mięśnie przełyku - dysfagia). Mogą też pojawić się zmiany w narządach wewn. np. zwłóknienie śródmiąższowe płuc, zap. m.serc., vasculitis.

Morfologicznie:

nacieki zap. skóry i mięśni w otoczeniu małych naczyń i w omięsnej; zajęte zanikłe lub martwiczo zmienione gł. obwodowe włókna pęczka mięśn.; znaczny spadek ilości wewnątrzmięśniowych kapilar (efekt uszkodzenia ich śródbłonka i włóknienia); zmiany zanikowe obwodu pęczka mięśn. są efektem niedostatecznego przepływu krwi wobec redukcji łożyska naczyniowego.

Polymyositis

Zmiany jak przy dermatomyositis, ale bez zmian w skórze.

Morfologicznie:

zmiany zapalne w endomysium; limf. cytotoksycznew kontakcie z obumarłymi, zanikającymi lub potem regenerującymi włóknami mięśn.; brak natomiast cech uszkodzenia naczyń.

Inclusion-body myositis

W przeciwieństwie do w/w chorób tu występuje zajęcie dystalnych mięśni kończyn u dorosłych (np. mięśnie wyprostne kolana lub zginacze nadgarstka i palców); zajęcie może być niesymetryczne, rozwija się powoli po 50 rż.

Morfologicznie:

w zajętych mięśniach wakuole z zasadochłonnymi ziarnistościami na obwodzie; zwakuolizowane włókna zawierają amyloid (w bad. ultrastrukturalnym widoczne tubularne inkluzje filamentów i w cytoplazmie i w jądrze kom.); nacieki zap. jak polymyositis.

MIESZANA CHOROBA TKANKI ŁĄCZNEJ

Nazwa dla choroby, która z jednej strony upodabnia się do SLE, dermatomyositis i sclerodermii, a z drugiej - charakteryzuje się wysokim mianem p-ciał przeciw rybonukleoproieinom (particle-containing U1 RPN). Chorobę cechuje gorączka, powiększenie węzłów chł., hypergammaglobulinemia. Zajęcie nerek jest rzadkie, występuje zap. stawów, objaw Reynauld, zaburzenia pasażu przełyku, zap. mięśni, leukopenia, anemia.

ad. 3. Zespoły niedoborów immunologicznych

Choroby z niedoborów odporności dzielą się na:

pierwotne (wrodzone)

i częściej występujące wtórne (nabyte) będące efektem: infekcji, chorób metabolicznych, nowotworów lub w wyniku leczenia.

Pierwotne choroby niedoborów immunolog.

Grupa kilkudziesięciu wrodzonych chorób związanych z zaburzeniami różnicowania i dojrzewania limf. T i B, co możliwe jest na każdym etapie (od kom. macierzystej pnia do limf. T lub B).

Częstość występowania nowotworów w tych zespołach jest 10-200 x większa.

Przykłady kliniczne:

Ciężki skojarzony niedobór odporności (SCID, severe combined immunodeficiency)

Klin. i immunolog. charakteryzuje się brakiem odporności kom. i humoralnej. Ma dwie główne postacie: T- B- SCID (brak limf. T i B) oraz T- B+ SCID (brak limf. T przy prawidłowym poziomie limf. B). Grasica jest hypoplastyczna, węzły chł. małe i nie mają ośrodków rozmnażania. Dzieci takie umierają we wczesnym niemowlęctwie z powodu ciężkich zakażeń.

Izolowany niedobór IgA

Najczęstsza wrodzona wada immunolog. (1:700 osób) polegająca na braku możliwości produkcji IgA (zahamowanie końcowego różnicowania limf. B do plazmocytów prod. IgA). U 50% osób przebieg jest bezobjawowy, u reszty obserwuje się nawracające zakażenia układu oddech., moczowego, pokarm., zwiększoną zapadalność na choroby alergiczne i autoimmunizacyjne.

Zespół di George'a

Jest to wrodzony brak przytarczyc i grasicy rozwijających się w życiu płodowym z jednych łuków skrzelowych. Dzieci takie nie posiadają odporności kom. (niedobór limf. T z powodu zablokowania na poziomie grasicy) i umierają z powodu zakażeń. Mają również wrodz. niedoczynność przytarczyc (niski poziom wapnia w surowicy i ciężkie epizody drgawek).

Nabyty zespół niedoborów immunolog. - AIDS

AIDS jest zespołem objawów będących efektem ciężkiej niew. układu odpornościowego na skutek zakażenia retrowirusem HIV (human immunodeficiency virus).Wirusy HIV są małymi wirusami RNA analogicznymi do wirusa występującego u małp (SIV). Dzielą się na HIV typu I i HIV typu II.

Świat medyczny zdał sobie sprawę z AIDS na początku lat 80. AIDS występuje na całym świecie, największe występowanie zanotowano w Afryce. Przyjmuje się, że na każdy zarejestrowany przypadek przypada 3-4 nie zarejestrowanych. Na każdego pacjenta objawowego przypada 2-3 zainfekowanych przez HIV.

HIV przenosi się przez ścisły kontakt, w którym następuje wymiana płynów ustrojowych: kontakty seksualne, krew (narkomani oraz osoby poddawane transfuzjom - obecnie raczej bezpieczne), zakażenie noworodka od matki (in utero, w trakcie porodu, przez pokarm).

HIV wykazuje powinowactwo do limf. T helper (CD4) oraz monocytów. Makrofagi pochodzące od monocytów, kom. dendrytyczne węzłów chł. i mikroglej układu nerw. też mogą ulec zakażeniu. Wszystkie te kom. stanowią rezerwuar wirusa HIV. HIV powoduje upośledzenie funkcji limf. CD4, pojawieniu się objawów towarzyszy spadek ich ilości w krwiobiegu i zahamowanie odp. kom., a w końcowym okresie choroby także humoralnej. Tak więc najczęstszą przyczyną zgonów są zakażenia. U niewielkiej liczby pacjentów rozwijają się nowotwory. Bezwzględna liczba limf. CD4 ściśle koreluje z postępem choroby, w końcowych stadiach prawie nie ma limf. CD4 w krążeniu.

Rozpoznanie zakażenia HIV i AIDS: objawy klin. i dane laboratoryjne: test przesiewowy na obecność p-ciał przeciw HIV (obecne w 2-10 tyg. po zakażeniu) oraz liczba limf.

Zmiany patologiczne w zakażaniu HIV / AIDS są stosunkowo mało swoiste.

Węzły chłonne - początkowo powiększone z odczynową hyperplazją ośrodków rozmnażania, która odzwierciedla opd. humoralną czyli pord. p-ciał na antygeny HIV; potem węzły maleją , maleje w nich liczba limf. T szczególnie w strefie okołokorowej aż węzeł jest “opustoszały” ; końcowo węzły chł. mogą być zainfekowane np. grzybami lub prątkami , przy czym nie wywołuje to żadnej reakcji zap. i prawie nigdy nie ma ziarniniaków.

Mózg - jedyny narząd wykazujący zmiany specyficzne dla HIV, który wywołuje reakcję mikrogleju: typowe dla encefalopatii w AIDS są guzki mikroglejowe z obecnością kom. olbrzymich wielojądrowychw istocie szarej i podkorowej istocie białej mózgu. Zmiany te mogą być przyćmione przez zmiany wynikające z zakażeń oportunistycznych prowadzących do zap. mózgu i opon lub poprzez obliterację nacz. mózgowych do zawałów niedokrwiennych (wirus opryszczki, cytomegalii, grzyby Cryptococcus, pierwotniaki Toxoplasma).

Układ oddech. - częste miejsce infekcji, głównie górnych dróg oddech. (rhinitis, pharyngitis) oraz przy zaawansowanej immunosupresji zap. płuc wywołane przez pierwotniaki Pneumocystis carinii lub grzyby Aspergillus czy Candida. Często rozwija się gruźlica oraz zakażenia mieszane (dość często gruźlicze ptasie i cytomegaliczne). Zmiany zap. płuc dotyczyły wszystkich sekcjonowanych zmarłych z powodu AIDS.

Przew. pokarm. - często zakażany tymi samymi patogenami, co płuca; ponadto często przez pasożyty rzadko znajdowane u zdrowych (pierwotniaki Cryptosporidium, robaki Strongyloides, rzadkie formy gruźlicy); efektem są biegunki i zaburzenia wchłaniania, które współwywołują typowe dla AIDS wyniszczenie.

Skóra - zmiany dość częste w formie dermatitis seborrhoica lub uporczywe infekcje wirusem opryszczki czy grzybicze czy bakteryjne (folliculitis streptococcica).

Nowotwory - najczęściej są to chłoniaki (z limf. T lub B; wiele z nich rozwija się w mózgu; raczej nisko zróżnicowane o złym rokowaniu) i npl nacz. krwion. (sarcoma Kaposi powstający w wyniku infekcji wirusem herpes typu 8, często wieloogniskowy i zajmujący narządy wewn., może być przyczyną krwotoków groźnych dla życia).

ad. 4. Skrobiawica (Amyloidosis)

Jest to choroba wieloczynnikowa polegająca na odkładaniu się amyloidu w tkankach pozakomórkowo.

Amyloid jest białkiem włókienkowym, przypominającynm skrobię niektórymi reakcjami chem. barwnymi (nazwę nadał Virchow - skrobia = amylum), które nie jest do końca sprecyzowane chemicznie, natomiast ma wspólne właściwości fiz. Są to włókienka białka grub. 7,5 nm ułożone w beta-pliku - każdy materiał zbudowany z białka włókienkowego ułożonego w beta-pliku nazywany jest amyloidem.

Oprócz białka włókienkowego (90-95%) amyloid zawiera białko P (5%) odpowiadające za metachromazję.

Obraz makroskopowy:

objętość narządu powiększona przy zachowaniu kształtu, ale niewspółmiernie do tego następuje powiększenie masy; cały narząd plastyczny o połyskliwej i suchej powierzchni.

Obraz mikroskopowy:

amyloid odkłada się w przestrzeni międzykom. i w błonach podstawnych nacz. zmieniając funkcję kom. i narządów oraz przepuszczalność nacz.;

amyloid gromadzi się między śródbłonkiem a kom. nabłonka narządu uciskając na kapilary, co prowadzi do niedokrwienia i zaniku miąższu;

w nacz. włos. i drobnych tętniczkach pod śródbł., potem w szczelinach międzykom., co prowadzi do zwężenia światła naczyń i niedokrwienia, nacz, łatwo pękają i krwawią, złogi uciskają kom. prowadząc do zaniku miąższu.

Odczyny mikroskopowe:

Występuje kilka postaci amyloidu powstających z białek prekursorowych:

- amyloid AL - żródłem są lekkie łańcuchy Ig, częściej gamma; typowo jest obecny w chłoniakach B-kom., szpiczaku i dyskrazjach plazmatyczkom., jest to naczęstszy typ amyloidozy uogólnionej (źródłem łańcuchów lekkich są kom. npl: kom. B chłoniaka lub plazmocyty)

- amyloid AA - pochodzi z białek surowicy (serum amyloid associated - SAA); SAA nie jest Ig, należy to białek ostrej fazy produkowanych w wątrobie w odp. na różne bodźce (gł. infekcje pod wpływem cytokin IL-1 i IL-6); amyloidoza AA to najczęstsza amyloidoza wtórna, do której dochodzi w przebiegu zapaleń przewl. przebiegających z rozpadem kom. (chociaż antybiotykoterapia zmniejszyła jej występowanie): RZS i inne układowe choroby tk. łącznej, zap. kości i szpiku, tbc, choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa, także w raku nerki i LGM oraz u narkomanów zażywających heroinę (uogólniona i miejscowa w miejscu wkłuć)

- amyloid ATTR - powstaje z transtyretyny i jest charakterystyczny dla amyloidozy starczej (serce) i rodzinnej (pochodzi ze zmutowanych form transtyretyny)

- amyloid Aβ2m - powstaje z beta-2-mikroglobuliny i jest charakterystyczny dla chorych przewlekle dializowanych (może dot. nawet 80% osób); odkłada się w układzie kostno-stawowym

- amyloid Aβ - powstaje charakterystycznie w mózgu z amyloid precursor protein - APP; odkłada się w naczyniach mózgu płytkach typowych w chorobie Alzheimera

- amyloid A Cal - powstaje z kalcytoniny w raku rdzeniastym tarczycy z kom. C

- amyloid AIAPP - powstaje w cukrzycy typu II z amyliny w wysepkach trzustki

- amyloid AANF - powstaje w ścianie przedsionków serca z natriuretyny.

Wyróżnia się następujące postacie amyloidozy:

- amyloidoza pierwotna - nie towarzyszą jej ani nie poprzedzają żadne uchwytne zmiany chorobowe (AA)

- amyloidoza wtórna - w toku przewl. zap. z rozpadem tkanek, bo w tych stanach rośnie SAA (AA) oraz w przebiegu szpiczaka mn. i chłoniaka B-kom. (AL); oraz inne przyczyny w/w.

W tej postaci zmiany lokalizują się poniżej przepony w narządach jamy brzusznej:

- amyloidoza wrodzona - uwarunkowana genetycznie, często u mieszkańców wybrzeża Morza Śródziemnego

- amyloidoza miejscowa (narządowa) - charakteryzuje się zajęciem 1 narządu lub obecnością złogów tworzących guz; zwykle lokalizacja ponadprzeponowa: płuca, język, krtań, serce, oczodoły, spojówki, mózg, mięśnie szkieletowe, drogi oddech.

- amyloidoza starcza - o charakterze miejscowym (często serce) lub rozległym, stosunkowo często lokalizacja ponadprzeponowa.

Diagnostyka amyloidozy (rozpoznanie przyżyciowe):

Polega na wykazaniu amyloidu w tkankach. We wtórnej amyloidozie (wobec choroby zap.) należy pobrać wycinek z odbytnicy; w amyloidozie z β2mikroglobuliny wycinek z zajętej torebki staw. lub rozścięgna; w pierwotnej i lokalnej amyloidozie wycinek ze zmiany. Następnie należy wykonać barwienie na amyloid (czerwień Kongo) oraz sprawdzić zieloną dwójłomność w mikroskopie polaryzacyjnym.

IMMUNOLOGIA TRANSPLANTACYJNA

1. Problemy transplantacji

1a. Rys historyczny

Początkowa wiedza na temat procesu odrzucania przeszczepów pochodzi z okresu II wojny świat., kiedy to wykonywano przeszczepy skóry rannym żołnierzom. Doświadczenia na zwierzętach doprowadziły do wykrycia i scharakteryzowania antygenów odpowiedzialnych za odrzucanie przeszczepu. Obecnie wiadomo, że przeszczepienie obcych narządów powoduje ich odrzucenie jeśli wcześniej nie zostanie wykonane typowanie tkankowe i nie zastosuje się immunosupresji.

1b. Rodzaje przeszczepów:

- autologiczne - tkanki czy narządy przeszczepiane w obrębie tego samego organizmu nie są obce dla ukł. odpornościowego i dlatego nie są odrzucane

- allogeniczne - narządy przeszczepiane między osobnikami tego samego gatunku różnymi genetycznie; te wykonuje się najczęściej

- ksenogeniczne - narządy przeszczepiane między osobnikami odmiennych gatunków

Najczęściej przeszczepiane narządy to:

przeszczepy allogeniczne: nerki, trzustka, serce, płuca, skóra, rogówka, szpik, wątroba, krew

przeszczepy autologiczne: skóra, szpik.

1c. Problemy związane z odrzucaniem przeszczepu

Główne antygeny transplantacyjne należą do antygenów grupowych układu zgodności tkankowej (HLA), wykazujących duży polimorfizm i kodowanych przez kilka alleli. Za odrzucanie przeszczepów odpowiedzialne są p-ciała i odp. komórkowa. Prawdopobieństwo odrzucenia przeszczepu można zmniejszyć poprzez przeszczepy między osobami spokrewnionymi, typowanie tkankowe i stosowanie leków immunosupresyjnych. Przeszczepy szpiku mogą wywoływać reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi.

2. Antygeny transplantacji

2a. Antygeny grupowe krwi

Główne antygeny grupowe krwi należą do grupy AB0 i są obecne na erytrocytach a także na innych komórkach. Geny jhe kodujące wykazują duży polimorfizm tzn, że istnieje więcej niż 1 allel kodujący produkt genu. Allele te dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla czyli dana osoba jest homo- lub heterozygotą. Główny problem przy przetaczaniu krwi polega na tym, że każdy z nas ma p-ciała (aglutyniny) przeciwko antygenom grupowym krwi, których nie posiada. Przyczyna ich powstania nie jest do końca znana. Przetoczenie krwi niezgodnej grupowo może spowodować wstrząs przebiegający jak reakcja nadwrażliwości typu II.

2b. Antygeny głównego układu zgodności tkankowej (MHC-major histocompatibility complex) - u ludzi HLA (Human leukocyte antigens - ludzkie antygeny leukocytów), ponieważ antygeny tego układu wykryto po raz pierwszy na leukocytach.

Stanowią one głóną barierę w przeszczepianiu komórek jądrzastych, bowiem antygeny MHC ulegają ekspresji na wszystkich komórkach jądrzastych i ich funkcją fizjolog. jest prezentowanie antygenów limf. T. Podobnie jak w przypadku antygenów grupowych krwi, geny kodujące cząsteczki MHC charakteryzują się dużym polimorfizmem: szansza na powstanie dwóch identycznych organizmów jest minimalna (1 na 10 mln). Obecność różnych antygenów na narządach dawcy będzie rozwijała odp. immunolog. przeciwko tym antygenom niezgodnym z układem HLA biorcy.

2c. Słabe antygeny zgodności tkankowej (MHA-minor histocompatibility antigens)

Zaliczamy do nich antygeny grupowe krwi nie należące do układu AB0 i antygeny związane z chromosomem płciowym. Są pozornie słabsze niż MHC i pobudzają układ odpornościowy w późniejszym czasie.

3. Mechanizmy odrzucania przeszczepów

3a. Odrzucanie jako mechanizm odporności nabytej

Jeżeli osobie, która odrzuciła już jeden przeszczep, zostanie przeszczepiony nowy z takimi samymi antygenami transplantacyjnymi, to jego odrzucenie nastąpi wcześniej. Jest to spowodowane istnieniem pamięci immunolog.

3b. Mechanizmy odrzucania przeszczepów.

Odrzucanie przeszczepu zachodzi z udziałem odp. komórkowej (limf.T) i humoralnej (p-ciała). Liczba niezgodnych antygenów określa wielkość odp. na przeszczep.

Wyróżnia się 2 zasadnicze formy odrzucania przeszczepów (najlepiej poznane na przykładzie nerek):

- odrzucanie ostre wywołują kom. prezentujące antygen dawcy, głównie dendrytyczne, obecne w przeszczepionym narządzie. P-ciała odgrywają tutaj też rolę, zwłaszcza w odrzucaniu nadostrym, ale zasadniczym mechanizmem jest cytotoksyczne działanie limf. T. Limf. CD4 i produkowane przez nie cytokiny wzbudzają reakcję allogeniczną, w której biorą udział monocyty/makrofagi i inne kom. efektorowe przy pewnym udziale limf. CD8, B i kom. NK.

- odrzucanie przewlekłe wiąże się z reakcją nadwrażliwości typu IV choć biorą w nim udział także p-ciała anty-HLA i czynniki nieimmunolog.

Klinicznie i morfologicznie wyróżnia się odrzucanie ostre (które dzieli się na: nadostre, przyspieszone i ostre) oraz przewlekłe:

- odrzucanie nadostre - zachodzi w trakcie zabiegu lub w ciągu kilku minut lub godz. od zabiegu; jest spowodowane już istniejącymi p-ciałami we krwi biorcy skierowanymi przeciwko antygenom dawcy (tzn. przeciw głównym antygenom grupowym krwi lub anty-HLA klasy I); nerki, przeciwnie do innych przeszczepów, mają antygeny układu AB0 na komórkach ściany naczyń. Dawca i biorca muszą mieć tą samą grupę krwi, gdyż w przeszcepionej nerce rozwinie się reakcja nadwrażliwości typu II (patrz 3a). Taki przeszczep musi być natychmiast usunięty, aby uniknąć komplikacji, zwłaszcza rozległej martwicy nerek

- odrzucanie przyspieszone - występuje w kilka dni po zabiegu, zwykle u chorych poddanych ponownemu przeszczepowi; jest spowodowane p-ciałami limfocytotoksycznymi (nie ujawniającymi się w próbie krzyżowej); w bioptacie nerki stwierdza się śrómiąższowe lub/i naczyniowe odrzucanie

- odrzucanie ostre (klasyczne) - zachodzi w ciągu pierwszych miesięcy od zabiegu i obejmuje zarówno reakcję humoralną jak i komórkową. P-ciała uszkadzają śródbłonki naczyń (vasculitis) łącznie z powstawaniem w i ścianie martwicy, z czasem dominuje nieostry naciek zap. oraz proliferacja miofibroblastów i włóknienie prowadzące do zwężenia światła. Reakcja kom. przebiega głównie z udziałem limf. T cytotoksycznych i pomocniczych oraz monocytów/makrofagów; w przeszczepie pojawiają się nacieki z tychże komórek

- odrzucanie przewlekłe - zachodzi powoli w ciągu lat, i jest stopniową utratą funkcji przeszczepu; uczestniczy w tym odp. humoralna (p-ciała) i komórkowa (limf.), jak również rolę mogą odgrywać “słabe” antygeny zgodności tkankowej; w naciekach obecne są w dużej liczbie kom. jednojądrzaste, gł. limf.T. Zmiany naczyniowe powodują zwężenie światła i niedotlenienie oraz włóknienie miąższu. Zapalenie w miąższu daje destrukcję kom. miąższowych aż do wypadnięcia fukcji narządu. Nerka staje się mała, zanikowa, pozaciągana i włóknista.

3c. Niszczenie tkanek biorcy przez komórki dawcy - reakcja odrzucania gospodarza (Graft versus host reaction - GVH)

Taka sytuacja może wystąpić przy przeszczepach szpiku, który zawiera żywe aktywne limf. --> [Author:ZW] dawcy. Limf. T mogą rozpoznawać kom. biorcy, jako obce i rozwija się reakcja przeszczep przeciwko biorcy. Limf. dawcy (CD4 i CD8) w odp. na antygeny tkanek biorcy inicjują immunologiczną reakcję nadwrażliwości typu IV, w której biorą udział także kom. NK i cytokiny, zwłaszcza TNF zwmacniający odczyn zap. Brak reakcji obronnych biorcy może być efektem nepromieniania, lecz. immunosupresyjnego przed przeszczepem lub choroby podstawowej (zespoły niedoboru odporności). Przeszczepione kom. dawcy proliferują i aktywowane limf. atakują różne tkanki gospodarza, głównie nabłonek przew, pokarm., skórę i wątrobę. Rozwija się zap. skóry ze złuszczaniem naskórka, biegunka i gorączka oraz żółtaczka. Bardzo groźne są zakażenia oportunistyczne. GVH moż przebiegać w postaci ostrej i przewlekłej (tu zwłóknienie skóry, żółtaczka, uszkodzenie przew. pokarm. np. ze zwężeniem przełyku).

GVH jest ciężkim powikłaniem przeszczepu szpiku kostnego, trudnym do leczenia, kończącym się zgonem u 50% osób. Celem zopobiegania GVH stosuje się immunosupresję oraz pobiera wycinek błony śluz. odbytnicy do morfolog. oceny reakcji odrzucania. Liczba limf. w bł. śluz. , ich wnikanie do nabł. grucz. oraz jego destrukcja są miarą nasilenia reakcji GVH (czasem gruczoły wyglądają jak “wyjedzone przez mole”).

4. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepów

4a. przeszczepy rodzinne - między członkami rodzin istnieje większa zgodność w zakresie HLA: 50% zgodności między rodzicem a dzieckiem, 25% między rodzeństwem

4b. typowanie tkankowe - nie ma dawcy rodzinnego; typowanie HLA biorcy i dawcy przeszczepu wykonuje się stosując p-ciała znakujące komórki lub techniki genetyki molekularnej; można określić większość antygenów HLA

4c. próba krzyżowa - aby sprawdzić obecność p-ciał w surowicy biorcy przeciwko antygenom dawcy poprzez zmieszanie surowicy biorcy z limf. dawcy

4d. immunosupresja - za pomocą leków (KS, leki cytotoksyczne, cyklosporyna A), niezbędna do utrzymania przeszczepu.

PRZETACZANIE KRWI

Jest to pewna forma przeszczepu. W przeciwieństwie do litych organów krew ma postać płynną krążącą w naczyniach. We krwi erytrocyty przeważają nad leukocytami o jeden rząd wielkości, stąd powodzenie transfuzji zależy od zgodności dawcy i biorcy głównie w zakresie antygenów grupowych. Każdy erytrocyt ma na pow. antygeny trzech katogorii: główne antygeny grupowe krwi (A,B,O), antygeny podgrup krwi i antygeny czynnika Rh.

Jeśli osobie z grupą krwi B podamy krew grupy A, to p-ciała anty-A biorcy spowodują hemolizę erytrocytów dawcy i dalej reakcję poprzetoczeniową objawiającą się dreszczami i niewielką gorączką. Jeśli przetoczenia się nie przerwie, rozwija się wstrząs z mikrozakrzepami i DIC (grozi zgonem). U tych, którzy przeżywają rozwija się żółtaczka i często ostra niew. nerek. Aby uniknąć takich sytuacji wykonuje się przed przetoczeniami krwi próbę krzyżową, która ujawnia także niezgodności w zakresie podgrup krwi (w większości przyp. niezgodność tu nie ma większego znacz., choć czasem wystąpić reakcja hemolityczna).

gu pierwsz


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
PRELEKCJA GUZY TKANEK MIĘKKICH IV ROK 2006, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
IMMUNO nowa - sciaga, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
UKŁAD NERWOWY(1), STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
Pomoc naukowa z patomorfologii blok 2, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
PATOMORFOLOGIA 08. Patologia skóry i tarczycy(2), STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
Krwiak(1), STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
pytania z patomorfo, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
RZS(1), STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
PATOLOGIA a GINEKOLOGICZNA 2005, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
Krwiotwórczy 2(1), STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
PATOLOGIA a GINEKOLOGICZNA 2005 prim, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
PATOLOGIA GŁOWY I SZYI, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
PATOLOGIA GŁOWY I SZYI(1), STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia
skora, STOMATOLOGIA, III ROK, Patomorfologia

więcej podobnych podstron