Farmakoterapia stabilnej choroby wieńcowej Pharmacological treatment of stable coronary artery disease Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Hanna Szwed Streszczenie Leczenie stabilnej dławicy piersiowej ma kilka aspektów, do których należą: redukcja wieńcowych czynników ryzyka; zastosowanie metod niefarmakologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem działań zmierzających do poprawy stylu życia; leczenie farmakologiczne oraz rewaskularyzacja z zastosowaniem przezskórnych technik opartych na wykorzystaniu cewnika lub chirurgii wieńcowej. Wykazano, że wśród stosowanych leków, jedynie kwas acetylosalicylowy oraz skuteczne obniżanie lipidów prowadzą do redukcji śmiertelności i chorobowości u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) mogą również redukować śmiertelność i epizody niedokrwienne u takich pacjentów. W tej pracy zwrócono szczególną uwagę na inne leki - klasyczne leki wieńcowe: azotany, beta-adrenolityki oraz antagonistów wapnia. Wykazano, że wymienione trzy grupy leków redukują objawy oraz poprawiają tolerancję wysiłku, ale ich wpływ na przeżycie nie został potwierdzony. W prezentowanej pracy przedstawiono również aktualny stan wiedzy, dotyczący skuteczności klinicznej molsydominy oraz trimetazydyny u chorych ze stabilną dławicą. W stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów z upośledzeniem funkcji lewej komory, następującym po zawale serca, wyniki badań wskazują, że IKA oraz beta-adrenolityki redukują zarówno śmiertelność, jak i ryzyko wystąpienia powtórnego zawału, i dlatego są zalecane u takich chorych, obok kwasu acetylosalicylowego i leków hipolipemizujących. W końcowej części opracowania autorzy przedstawili krótko terapię skojarzoną (beta-adrenolityk, antagonista wapnia i długo działający azotan), która jest szeroko stosowana w leczeniu przewlekłej stabilnej dławicy. U chorych z objawami opornymi na leczenie zachowawcze oraz z utrzymującym się niedokrwieniem mimo stosowania optymalnej farmakoterapii, wskazana jest koronarografia z perspektywą zastosowania rewaskularyzacji wieńcowej. Summary The treatment of stable angina has several aspects: reduction of coronary risk factors, application of nonpharmacological methods with particular attention to adjustment in lifestyle, pharmacological treatment and revascularization by percutaneous catheter-based techniques or by coronary bypass surgery. From all officially recognised types of medications only aspirin and effective lipid lowering have been shown to reduce mortality and morbidity among patients with stable coronary artery disease. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors may also reduce mortality and ischemic events among such patients. In this review special attention is paid to different medicaments such as classical antianginal drugs: nitrates, beta blockers and calcium antagonists. These three groups of drugs have been shown to reduce symptoms and improve exercise performance but their effect on survival has not been demonstrated. The current state of knowledge on clinical efficiency of molsidomine and trimetazidine among patients with stable angina is also presented in this paper. The data of patients suffering from stable angina with left ventricular dysfunction occuring as a result of myocardial infarction consistently indicates that ACE inhibitors and beta blockers reduce both mortality and the risk of repeat infarction and these medicines are recommended among such patients along with aspirin and lipid-lowering drugs. In the final part of this paper the authors briefly review the combination therapy (a beta bloker, calcium antagonist and long-acting nitrate) which is widely used in treatment of chronic stable angina. Patients with refractory symptoms or long standing ischemia in spite of optimal medical therapy are recommended to undergo coronary angiography or even consider coronary revascularization. WPROWADZENIE Zespół objawów klinicznych spowodowanych niedostateczną podażą tlenu i substratów energetycznych w stosunku do aktualnego zapotrzebowania mięśnia sercowego nazywamy chorobą niedokrwienną serca. Opisane objawy kliniczne są efektem działania różnych przyczyn. Najczęściej występują organiczne procesy zwężające tętnice wieńcowe o różnorodnej etiologii, a wśród nich głównie miażdżyca. Objawowy okres miażdżycy tętnic wieńcowych nazywa się chorobą wieńcową. Może on przebiegać w sposób ostry (niestabilna dławica piersiowa, zawał serca lub nagły zgon sercowy), bądź przewlekły (dławica piersiowa) (1). Do czynników wpływających na zmniejszenie umieralności zalicza się: ograniczenie palenia papierosów, odsetkowe zwiększenie liczby osób z nadciśnieniem tętniczym poddawanych leczeniu i kontroli, zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu we krwi, zmiany diety polegające na zmniejszeniu spożycia nasyconych tłuszczów i cholesterolu, wreszcie - poprawa opieki medycznej (2). W Polsce do 1991 roku, Światowa Organizacja Zdrowia wskazywała na najwyższe na świecie (obok Węgier i Rumunii) tendencje przyrostu zachorowalności i umieralności z powodu choroby niedokrwiennej serca. Współcześnie nadal najwięcej zgonów rejestruje się w naszym kraju w następstwie chorób układu krążenia (50,4% w 1996 roku), w tym przede wszystkim choroby niedokrwiennej serca, ale ich udział w ogólnej strukturze zgonów w latach 1993-1996 wykazywał tendencję spadkową. Nadal utrzymuje się duża różnica pomiędzy trwaniem życia kobiet i mężczyzn. W 1998 roku wynosiła ona 8,5 roku. W niektórych krajach europejskich wielkość ta nie przekracza 5-6 lat. Przewaga długości życia kobiet w Polsce wynika z wysokiej umieralności mężczyn we wszystkich grupach wieku, przede wszystkim w wieku aktywności zawodowej. Jak wspomniano wyżej, najwyższy udział w strukturze zgonów ma choroba wieńcowa, a zatem jest ona również odpowiedzialna za nadumieralność mężczyzn w stosunku do kobiet (3). PODSTAWY FIZJOLOGII I PATOFIZJOLOGII KRĄŻENIA WIEŃCOWEGO W warunkach fizjologicznych zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen jest ściśle zaspokajane przez mechanizmy autoregulacji krążenia wieńcowego. Podaż tlenu jest iloczynem przepływu wieńcowego i ekstrakcji tlenu (różnica w stężeniu tlenu w krwi tętniczej i żylnej). Znamy cztery główne czynniki decydujące o zapotrzebowaniu mięśnia serca na tlen: częstość rytmu serca, stan kurczliwości mięśnia, ciśnienie w lewej komorze oraz objętość komory, które ulegają zmianie pod wpływem obciążenia fizycznego lub emocjonalnego. Wyjaśnić to można pobudzeniem układu adrenergicznego, które towarzyszy obu rodzajom obciążeń, co w efekcie daje: przyspieszenie częstości rytmu serca, zwiększenie kurczliwości mięśnia serca oraz podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi (4). Dominującą rolę wśród tych czynników autoregulujących odgrywa współczulny układ nerwowy. Naczynia wieńcowe są bogato zaopatrzone w adrenergiczne zakończenia nerwowe. Noradrenalina jako substancja przekaźnikowa stymuluje receptory alfa, modyfikując właściwości autoregulacyjne naczyń. Liczne inne czynniki hormonalne zostały również wzięte pod uwagę jako regulatory napięcia naczyniowego (5). Wykazano, że prawidłowa komórka śródbłonka reaguje na szereg związków czynnych biologicznie: acetylocholinę, angiotensynę II, katecholaminy, wolne rodniki tlenowe i inne substancje, a także na czynniki hemodynamiczne związane ze zmianami ciśnienia i shear stress (tarcie przepływu naczyń od wewnątrz przez przepływającą krew, czyli siła ścinająca) - aktywacją indukowalnej syntazy tlenku azotu (NOS). Narastające stężenie na powierzchni śródbłonka substancji działających naczynioskurczowo pobudza powstawanie i przenoszenie do komórek mięśni gładkich substancji wazodylatacyjnej nazwanej EDRF [czynnik rozluźniający pochodzenia śródbłonkowego, zidentyfikowany jako tlenek azotu (NO)], co w efekcie prowadzi do rozszerzenia naczynia. Obecność zwężenia tętnicy wieńcowej jest bez wątpienia najważniejszym determinantem redukcji przepływu wieńcowego u pacjentów z chorobą wieńcową. Procentowe zmniejszenie maksymalnego przepływu wieńcowego staje się istotne, gdy wzrasta zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen przy występowaniu następujących sytuacji: podczas wysiłku; jedzenia - z powodu przesunięcia krwi, na czas trawienia, do naczyń zaopatrujących przewód pokarmowy; stresu emocjonalnego oraz zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego wywołanego tachykardią w przebiegu gorączki, nadczynności tarczycy lub innych przyczyn (6). Ekspozycja na zimno zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen poprzez podwyższenie obwodowego oporu naczyniowego, co zwiększa pracę serca, które musi zapewnić odpowiednią perfuzję narządów obwodowych. Z drugiej strony podaż tlenu może być zmniejszona przez niedotlenienie (w przebiegu niedokrwistości lub w zatruciu tlenkiem węgla), skurcz tętnicy wieńcowej, zwężenie miażdżycowe jednej lub wielu tętnic wieńcowych, ograniczenie światła tętnicy bez całkowitego jej zamknięcia skrzepliną, albo połączeniem dwu lub więcej wymienionych czynników. Jeżeli wzrastające zapotrzebowanie na tlen przewyższy jego podaż, pojawia się niedokrwienie. Powstaje ono tym łatwiej, im większy jest stopień zwężenia, najczęściej miażdżycowego, naczynia wieńcowego i słabszy rozwój krążenia obocznego, bądź pojawia się podczas skurczu naczynia. Obecność niedokrwienia, stanowi podstawę do rozpoznania choroby niedokrwiennej serca. POSTACI KLINICZNE CHOROBY WIEŃCOWEJ W przebiegu choroby wieńcowej wyróżnia się: okres stabilnej choroby wieńcowej, okres niestabilnej choroby wieńcowej, zawał serca wraz z jego powikłaniami i następstwami oraz nagły zgon sercowy. Podstawowy objaw kliniczny stabilnej choroby wieńcowej stanowi ból lub dyskomfort w klatce piersiowej, nazywany dławicą piersiową, jest zazwyczaj związany z wysiłkiem fizycznym. Stopień wysiłku wyzwalającego ból stanowi podstawę klasyfikacji dławicy piersiowej (7), przyjętej przez Polskie oraz Europejskie Towarzystwa Kardiologiczne za Kanadyjskim Towarzystwem Kardiologicznym (CCS), którą przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. Klasyfikacja dławicy piersiowej wg Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Stopień I: Zwykła aktywność życiowa nie powoduje dławicy. Występuje przy wysiłkach dużych, gwałtownych bądź przedłużonych. Stopień II: Małe ograniczenie zwykłej aktywności; dławica podczas szybkiego marszu, marszu ponad 200 m, przy wchodzeniu po schodach powyżej I piętra, po posiłkach, rano, przy działaniu zimna, wiatru bądź stresu. Stopień III: Znaczne ograniczenie zwykłej aktywności; dławica przy marszu mniej niż 200 m oraz poniżej I piętra. Stopień IV: Niezdolność wykonania małego wysiłku bez dławicy; dławica spoczynkowa. Należy brać pod uwagę, że nie wszystkie epizody niedokrwienia mięśnia sercowego manifestują się klinicznie bólem. W stabilnej chorobie wieńcowej rozkład bólów dławicowych i bezbólowych, czyli niemych epizodów niedokrwienia serca wykazuje podobny przebieg w ciągu dnia. CELE LECZENIA STABILNEJ CHOROBY WIEŃCOWEJ Podstawowym celem leczenia stabilnej dławicy piersiowej jest poprawa rokowania poprzez redukcję śmiertelności, drogą zapobiegania nagłym zgonom sercowym oraz zawałowi serca (prewencja pierwotna i wtórna) (8). Istotne znaczenie ma doraźne przerywanie bólów wieńcowych, zapobieganie bólom, a także poprawa tolerancji wysiłku u chorych z dławicą. Ponadto, od leczenia zachowawczego oczekuje się redukowania potrzeby przeprowadzania terapii interwencyjnej - angioplastyki wieńcowej lub rewaskularyzacji chirurgicznej - a także pomocy w utrzymaniu możliwie jak najdłużej dobrego efektu zabiegu i zmniejszania konieczności jego powtarzania. STRATEGIA POSTĘPOWANIA W DŁAWICY STABILNEJ Zawsze należy się kierować ogólnymi zasadami postępowania w chorobie wieńcowej, a zatem lekarz powinien zwalczać u pacjenta czynniki ryzyka choroby wieńcowej (w tym zawału serca), wpływać na normalizację warunków jego pracy i wypoczynku, zalecać właściwą aktywność fizyczną, a także leczyć choroby współistniejące. Natomiast, jeżeli objawy dławicy piersiowej już się ujawnią - wówczas należy wprowadzić farmakoterapię. W trakcie leczenia chorzy, szczególnie mieszczący się w grupie wysokiego ryzyka, mogą mieć wskazania do koronarografii, po której powinna nastąpić kwalifikacja do leczenia zabiegowego: operacyjnego lub angioplastyki wieńcowej, albo do dalszego postępowania zachowawczego. ZWALCZANIE CZYNNIKÓW RYZYKA I WPŁYWANIE NA POPRAWĘ STYLU ŻYCIA Zwalczanie czynników ryzyka choroby wieńcowej, jak wspomniano wcześniej, należy do podstawowych zadań lekarza. Jak wiadomo, najczęstszą przyczyną choroby niedokrwiennej serca jest miażdżyca tętnic wieńcowych. Znane są czynniki przyspieszające rozwój miażdżycy naczyń wieńcowych. Występowanie jednego z trzech dużych czynników - palenia papierosów, podwyższonego poziomu cholesterolu, czy nadciśnienia tętniczego - blisko dwukrotnie zwiększa ryzyko rozwoju choroby. Najmniej kosztowną i najważniejszą metodą prewencji pierwotnej i wtórnej choroby wieńcowej jest zaprzestanie palenia papierosów. Śmiertelność u pacjentów z przebytym zawałem serca, którzy zaprzestali palenia papierosów jest po 5 latach od 25% do 50% niższa, w porównaniu z tymi, którzy kontynuują palenie (9). Nadciśnienie tętnicze w sposób istotny zwiększa ryzyko rozwoju choroby wieńcowej i wystąpienia zawału serca. Przerost lewej komory jest niezależnym czynnikiem ryzyka (10). Dlatego normalizacja ciśnienia tętniczego ma istotne znaczenie w zapobieganiu wystąpienia choroby wieńcowej oraz u pacjentów, u których już została potwierdzona. Według zaleceń Wspólnej Grupy Roboczej Towarzystw Europejskich z 1998 roku (11), u pacjentów z rozpoznawaną chorobą wieńcową należy dążyć do uzyskania stężenia cholesterolu całkowitego 190 mg% (<5,0 mmol/l) i frakcji LDL-cholesterolu <115 mg% (<3,0 mmol/l). Program Edukacyjny Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego zaleca u tych samych osób utrzymanie stężenia frakcji LDL na poziomie <100 mg%, HDL> 35 mg% i triglicerydów <200 mg%. Standardy Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (12), w przypadku zaburzeń lipidowych, proponują rozpoczynać zawsze od leczenia dietetycznego (ograniczenie tłuszczów nasyconych <10% spożywanych kalorii i cholesterolu <200 mg dziennie) przez 3 miesiące. U chorych z utrzymującą się hipercholesterolemią> 250 mg% przez następne 3 miesiące należy zalecić dietę zbliżoną do jarskiej. Jeżeli takie postępowanie jest nieskuteczne, należy zastosować leczenie farmakologiczne. Mniej obciążające są: mała aktywność fizyczna, otyłość, stres emocjonalny, płeć męska, stosowanie doustnej antykoncepcji u kobiet, zaawansowany wiek i obciążenia rodzinne (np. zawał serca u ojca lub matki do 55 roku życia) (tab. 2). Tabela 2. Czynniki ryzyka choroby wieńcowej. Ustalone (nie podlegające zmianie) + Wiek  + Płeć męska  + Uwarunkowania rodzinne Potencjalnie poddające się zmianie Silne powiązanie  * Podwyższony poziom cholesterolu  * Palenie papierosów  * Nadciśnienie  * Cukrzyca Słabe powiązanie  * Osobowość  * Otyłość  * Dna moczanowa (podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy krwi)  * Miękka woda  * Brak ruchu * Pigułka antykoncepcyjna  * Nadużywanie alkoholu Uważa się, że siedzący tryb życia może wywierać wpływ na powstanie choroby wieńcowej przez związaną z nim otyłość, która z kolei może ułatwiać rozwinięcie się cukrzycy i prawdopodobnie nadciśnienia tętniczego. Wstępne dane sugerują, że mało aktywne osoby mają mniej rozwiniętą sieć wieńcowych naczyń obocznych i dlatego bezczynność fizyczna może zmniejszyć szansę przeżycia w razie wystąpienia zawału serca, a brak ruchu w przebiegu choroby lub po operacji serca pogarsza rokowanie (13). Większość tych czynników (za wyjątkiem płci, wieku czy dziedziczenia po rodzicach) może być modyfikowana przez zmianę stylu życia czy odpowiednie leczenie. Istnieją dowody, że tego rodzaju modyfikacja zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Szczególne znaczenie mają obserwacje pochodzące ze Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej, które wykazały, że występujący w tym kraju w latach 1968-1975 spadek umieralności z powodu choroby wieńcowej zależał aż w 60% od zmian stylu życia społeczeństwa tego kraju. Dotyczyły one przede wszystkim ograniczenia palenia tytoniu, lepszej kontroli wartości ciśnienia tętniczego oraz obniżenia poziomu cholesterolu w surowicy krwi, w wyniku stosowania właściwej diety oraz zwiększenia aktywności fizycznej. FARMAKOTERAPIA STABILNEJ DŁAWICY PIERSIOWEJ Niestety, zdecydowana większość leków stosowanych w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej (azotany, leki beta-adrenolityczne i antagoniści wapnia) nie może wykazać się dowodami na redukowanie śmiertelności u osób bez zawału serca (14) (tab. 3). Tabela 3. Przydatność farmakoterapii w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, u osób bez przebytego zawału serca - zmod. wg Rutherford J. (14). Lek Redukuje śmiertelność Zapobiega świeżemu zawałowi serca Redukuje bóle lub poprawia tolerancję wysiłku Działania niepożądane Kwas acetylosalicylowy + + - Krwawienie Azotany - - +++ Hipotonia, tolerancja Molsydomina - - ++ Hipotonia Beta-adrenolityki - - +++ Skurcz oskrzeli, blok P-K, redukcja kurczl., lipidy Antagoniści wapnia - - +++ Hipotonia, blok P-K, redukcja kurczl., tachyk. Statyny + + - Uszkodzenie wątroby/mięśni Legenda: Blok P-K = Blok przedsionkowo-komorowy; Redukcja kurczl. = Redukcja kurczliwości; Tachyk. = Tachykardia Szczególnie azotany i antagoniści wapnia nie zmniejszają śmiertelności ani występowania zawału serca. Leki beta-adrenolityczne redukują śmiertelność i występowanie powtórnych zawałów serca u chorych po przebytym zawale. Wykazano, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego redukuje ryzyko zawału serca, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz reinfarktyzację. Stwierdzono korzystny wpływ obniżenia statynami poziomu lipidów, przede wszystkim cholesterolu, na redukcję śmiertelności u pacjentów z chorobą wieńcową. Natomiast, wszystkie trzy podstawowe grupy leków „wieńcowych” (azotany, antagoniści wapnia, beta-adrenolityki) spełniają pozostałe dwa cele leczenia stabilnej dławicy piersiowej: są skuteczne w zapobieganiu bólom dławicowym i poprawiają tolerancję wysiłku u chorych. W leczeniu stabilnej choroby wieńcowej, a także w prewencji pierwotnej (u chorych bez przebytego zawału serca) i wtórnej (po przebytym zawale), stosuje się następujące grupy leków, które przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4. Podstawowe grupy leków stosowanych w leczeniu choroby wieńcowej. 1. Leki o działaniu hemodynamicznym, do których należą tzw. leki wieńcowe (azotany i molsydomina, leki beta-adrenolityczne oraz antagoniści wapnia) 2. Leki zmniejszające agregację płytek i leki przeciwkrzepliwe. 3. Leki hipolipemizujące (statyny, fibraty i inne) 4. Leki o działaniu metabolicznym. 5. Inhibitory konwertazy angiotensyny u chorych po zawale serca 6. Leki o niepotwierdzonej w pełni skuteczności (hormonalna terapia zastępcza u kobiet, przeciwutleniacze, czyli antyoksydanty i inne) Leki o działaniu hemodynamicznym Istotą ich działania jest korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne, co w efekcie prowadzi do przywrócenia równowagi pomiędzy podażą i zapotrzebowaniem mięśnia serca na tlen. Omówione zostaną kolejno trzy podstawowe grupy leków działające w ten sposób: azotany i molsydomina, leki beta-adrenolityczne oraz antagoniści wapnia. Azotany Azotany organiczne zostały najwcześniej, wśród wszystkich współcześnie stosowanych leków wieńcowych, wprowadzone do kliniki i nadal są jedynymi znanymi środkami skutecznie przerywającymi bóle dławicowe (15). Ponadto zapobiegają wystąpieniu epizodów bólowych o charakterze wieńcowym oraz poprawiają tolerancję wysiłku w stabilnej - wysiłkowej dławicy piersiowej. W chorobie niedokrwiennej serca działają na drodze zmniejszenia zużycia tlenu i poprawy jego dostarczania. Rozszerzają łożysko żylne i w mniejszym stopniu tętnice obwodowe, co w efekcie daje zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego oraz poprawę funkcji skurczowej lewej komory. Zmniejszają również opór wieńcowy poprzez obniżenie napięcia naczyń i zmniejszenie napięcia ściany mięśnia serca w okresie rozkurczu, a także rozszerzenie tętnic wieńcowych podnasierdziowych, podwsierdziowych i w strefie niedokrwionej. Ponadto, rozszerzają kolaterale i znoszą skurcz tętnic wieńcowych. Nie udało się w sposób przekonujący udowodnić, że azotany przedłużają życie chorym ze stabilną i niestabilną dławicą piersiową (14), a także ze świeżym zawałem serca (16). W ocenie przydatności klinicznej azotanów należy brać pod uwagę również ich inne ograniczenia: pewien odsetek chorych nie reaguje pozytywnie na podanie azotanu (tzw. non responders), ponadto leki te wywołują hipotonię - co może mieć istotne znaczenie u chorych z wyjściowo niskiem skurczowym ciśnieniem tętniczym, wreszcie cechą charakterystyczną przewlekłej terapii azotanami jest występowanie tolerancji, czyli tachyfilaksji. Tolerancja leku oznacza osłabienie lub brak oczekiwanych efektów terapeutycznych w miarę wydłużania się czasu stosowania leku w tej samej dawce lub potrzebę zwiększania dawki dla uzyskania tego samego efektu (tab. 5). Tabela 5. Ocena przydatności klinicznej azotanów w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Korzyści stosowania Słabe strony *Skuteczne przerywanie bólu dławicowego  *Prewencja bólów przed spodziewanym czynnikiem  *wyzwalającym ból *Redukcja bólów w stabilnej i niestabilnej CHW oraz  *w świeżym ZS  *Poprawa tolerancji wysiłku i rezerwy wieńcowej u chorych ze  *stabilną CHW  *Poprawa wydolności serca w skojarzonej terapii z innymi  *lekami stosowanymi w NS w przebiegu CHW i ZS *Pewna grupa chorych nie odpowiada na przeciwdławicowe  *działanie azotanów ("non responders")  *Brak dowodów na przedłużanie życia chorych w stabilnej *i niestabilnej CHW  *Brak dowodów na zapobieganie wystąpieniu ZS w stabilnej *i niestabilnej CHW  *Występowanie hipotonii, hipotonii ortostatycznej i zasłabnięć  *Częste występowanie bólów głowy  *Występowanie TOLERANCJI Wprawdzie azotany należą do najczęściej podawanych leków w chorobie wieńcowej, ale dotychczas ich zastosowanie w terapii przewlekłej nie zostało przebadane w żadnych badaniach klinicznych przeprowadzonych na dużą skalę. Opublikowane ostatnio przez Nakamura i wsp. (17) dane sugerujące, że długotrwałe stosowanie azotanów może być szkodliwe w chorobie niedokrwiennej serca, mogą rozpocząć krytyczną rewizję poglądów na tę tradycyjną formę terapii (patrz niżej). Działanie azotanów na poziomie komórki Organiczne azotany wnikają do wnętrza komórki mięśnia gładkiego gdzie podlegają redukcji do tlenku azotu (NO), co wymaga katalizacji związków sulfhydrylowych. Tak powstały NO może łączyć się z innymi grupami sulfhydrylowymi, tworząc aktywny pośrednik S-nitrozotiol, który może następnie reagować z enzymem - cyklazą guanylową dając cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) powodujący rozkurcz naczynia (18). Wiadomo, że w warunkach fizjologicznych w świetle naczyń krążą wazoaktywne substancje działające naczynioskurczowo i naczyniorozkurczowo. Wśród czynników zwężających naczynia największą rolę odgrywa kompleks peptydów wytwarzanych przez komórki śródbłonka, zwany endoteliną, a ponadto: serotonina, angiotensyna II, cytokiny i inne. Podobnie trombocyty pobudzone do agregacji uwalniają substancje o silnych właściwościach naczyniozwężających: tromboksan A2, ADP, serotoninę i czynniki aktywujące płytki. Od pierwszych lat 80-tych wiadomo, że napięcie ścian naczyń jest wyrazem złożonej równowagi między czynnikami o działaniu naczynioskurczowym i naczyniorozkurczowym. Furchgott i Zawadzki odkryli w 1980 roku (19), że narastające stężenie tych substancji na powierzchni prawidłowej komórki śródbłonka pobudza produkcję, uwalnianie i przenoszenie do komórek mięśni gładkich substancji wazodylatacyjnej nazwanej EDRF (endothelium derived relaxing factor = czynnik rozkurczowy pochodzenia śródbłonkowego), co w efekcie prowadzi do rozszerzenia naczynia - zamiast jego zwężenia, które występuje, jeśli komórki są w tym obszarze zniszczone. Moncada i Ignarro odkryli w 1987 roku, że EDRF jest rodnikiem NO (20). Endogenny NO jest produkowany w sposób ciągły przez syntazę tlenku azotu (NOS) w komórkach endotelium. Warto zaznaczyć, że tworzy się on w procesie oksydacji, w przeciwieństwie do egzogennego NO, który powstaje z azotanu w procesie redukcji. Za badania nad tlenkiem azotu Robert Furchgott, Louis Ignarro i Ferid Murad otrzymali w 1998 roku Nagrodę Nobla. Badania te wniosły wiele również w wyjaśnienie mechanizmów działania azotanów na poziomie komórki. Podstawową rolę w stymulowaniu uwalniania EDRF, a także wyzwalania innych mechanizmów naczyniorozkurczających, odgrywa rozpieranie przepływającej krwi (siła ścinająca = shear stress) powierzchni śródbłonka i ściany tętnicy, które zmienia się zależnie od wielkości przepływu krwi. Celem tego działania jest normalizacja ciśnienia poprzez zmianę średnicy światła naczynia. W konsekwencji zmian miażdżycowych tętnic miejscowa produkcja EDRF/NO jest niewystarczająca a dostarczane z zewnątrz azotany poprzez doprowadzenie NO do miejsc, gdzie go brakuje w układzie naczyniowym, wywołują efekty analogiczne do EDRF. W latach dziewięćdziesiątych nastąpił dalszy postęp wiedzy budzący nadzieję na dalsze możliwości wpływania na zmienioną funkcję śródbłonka. Obecnie nadal są prowadzone prace nad poznaniem antagonistów receptora endoteliny oraz inhibitorów enzymu przekształcającego tzw. dużą endotelinę do postaci biologicznie aktywnej, a także nad poznaniem związków modyfikujących aktywność syntazy NO (NOS), od której zależy wytwarzanie tlenku azotu z L-argininy. Obecnie wiadomo, że w odróżnieniu od L-argininy, jej analogi: ester metylowy L-NG-nitroargininy (L-NAME) oraz L-NG-monometyl arginina (L-NMMA), mogą zahamować działanie syntazy. Spowodowanie nadmiaru L-argininy w środowisku przywraca funkcję NOS (21, 22, 23). Tego rodzaju eksperymenty farmakologiczne pozwalają lepiej zrozumieć rolę tlenku azotu w mikrofizjologii krążenia wieńcowego, a także wyjaśniają nieznane dotychczas mechanizmy działania szeregu leków, w tym azotanów. Tolerancja, czyli tachyfilaksja azotanów Zjawisko tolerancji azotanów znane jest od bardzo dawna. W czasach współczesnych Rudolph i wsp. (24), a także inni badacze (25, 26) wykazali, że korzystny efekt przeciwdławicowy stwierdzany po pierwszorazowym podaniu azotanu jest osłabiony przy przewlekłym, ciągłym podawaniu (stały wlew dożylny, podawanie tabletek doustnych wielokrotnie w ciągu dnia w równych odstępach czasowych), czyli że występuje tachyfilaksja (tolerancja) azotanów. Zaproponowano wówczas kilka hipotetycznych mechanizmów powstawania tego zjawiska. Pierwsza z hipotez tolerancji zakładała, że jest ona następstwem oksydacji grup sulfhydrylowych w miejscach receptora. Niedobór zredukowanych grup sulfhydrylowych prowadzić miał do zmniejszonego wytwarzania nitrozotioli, uwalniania NO i w konsekwencji zmniejszania aktywacji cyklazy guanylowej z redukcją wytwarzania cGMP (27). Hipoteza druga opierała się na założeniu, że stosowanie silnych wazodylatorów wyzwala istotne odpowiedzi neurohumoralne - wzrost aktywności reninowej osocza oraz poziomu katecholamin, a te wazoaktywne substancje mogą osłabić efekty naczyniorozkurczowe leków i odgrywać rolę w rozwoju tolerancji (28). Trzecia hipoteza wyrażała sugestię, że podczas przewlekłego leczenia azotanami metodą ciągłą, może dochodzić do powiększania się objętości osocza. Podczas stosowania takiego modelu terapii stwierdzono redukcję hematokrytu (29, 30). Obserwowano to zarówno podczas dożylnego stałego wlewu nitrogliceryny (30), jak i stosowania tego leku przezskórnie w plastrach (31). Uważa się, że poziom hematokrytu jest odwrotnie zależny od objętości osocza (32). Allen i wsp. (33) oraz Barclay i wsp. (31) uważają, że powiększanie objętości osocza i redukcja hematokrytu wywoływane przez azotany mogą odgrywać rolę w mechanizmie powstawania tolerancji. Nie został jednak wyjaśniony do końca mechanizm powiększania się objętości osocza, podczas ciągłej terapii azotanami, którego wyrazem jest redukcja hematokrytu. Podczas krótkotrwałego podawania azotanów, w fazie ostrej terapii, dochodzi do retencji sodu i wody, ale jest to zjawisko przemijające i prawdopodobnie nie jest odpowiedzialne za stałą redukcję hematokrytu oraz wzrost objętości osocza. Wydaje się, że powiększanie objętości osocza jest wtórne do ciągłego wpływu azotanów na małe naczynia, czego efektem jest przemieszczanie się płynów z przestrzeni pozanaczyniowej do wewnątrznaczyniowej (34). Zatem uznano, że również ten mechanizm może stanowić o powstawaniu tolerancji. Krzyżowa tolerancja azotanów Zasadniczo przyjmuje się, że wszystkie azotany, które wymagają przekształcenia do tlenku azotu, wykazują do pewnego stopnia tolerancję krzyżową, która polega na osłabianiu efektu klinicznego azotanów krótko działających podawanych podjęzykowo, podczas przewlekłego stosowania azotanów w innej postaci. Na przykład chorzy, którzy otrzymywali dożylnie przez 24 godziny nitroglicerynę, w odróżnieniu od placebo, wykazywali znaczącą redukcję przyrostu czasu wysiłku po zażyciu podjęzykowej nitrogliceryny, w porównaniu z badaniem wyjściowym (35). To spostrzeżenie sugeruje wspólny dla azotanów mechanizm działania. Jednak pozostaje nadal pytaniem otwartym znaczenie kliniczne tolerancji krzyżowej. Schneeweiss (36) stwierdził, że problem tolerancji krzyżowej wobec nitrogliceryny ma szczególne znaczenie w przypadku przewlekłej terapii azotanami. Jeżeli długo trwające leczenie azotanami organicznymi lub nitrogliceryną przezskórną powoduje tolerancję jedynie tych preparatów, wówczas traci się na ich działaniu prewencyjnym, ale nitrogliceryna podjęzykowa jest nadal skuteczna w przerywaniu bólu w ostrych epizodach wieńcowych. Jeżeli jednak rozwija się tolerancja krzyżowa wobec nitrogliceryny, wówczas długo działające azotany nie tylko osłabiają swoją własną aktywność, ale również ograniczają najskuteczniejszy sposób doraźnej terapii w bólu wieńcowym. Z doświadczenia większości klinicystów i badaczy wynika, że nitrogliceryna skutecznie przerywa ból dławicowy również u chorych leczonych przezskórną nitrogliceryną lub innymi długo działającymi azotanami organicznymi. Ponadto, chorzy otrzymujący przewlekłą terapię azotanami są nadal wrażliwi na doraźne podawanie dwuazotanu izosorbitolu w aerozolu podawanym podjęzykowo. To doświadczenie sugeruje, że tolerancja krzyżowa się nie rozwija (36). Istnieje szereg prac wykazujących powstawanie skrzyżowanej częściowej tolerancji naczyniowej na nitroglicerynę, ale to zjawisko różni się od tolerancji krzyżowej dotyczącej działania przeciwdławicowego. Muff Munk i wsp. (37) potwierdzili, stosując metody nieinwazyjne, tolerancję naczyniową, zarówno tętniczą jak i żylną, nitrogliceryny w aerozolu 0,4 mg podawanej chorym otrzymującym nitroglicerynę w plastrach naskórnych (10 mg/24 godz.), w odróżnieniu od okresu stosowania plastrów z placebo. Przenoszenie tych spostrzeżeń na całe spektrum działań sercowo-naczyniowych azotanów jest jednak ryzykowne. Dalal i wsp. (38) wykazali wprawdzie w swojej pracy częściową tolerancję naczyniową, ale nie udowodnili tolerancji krzyżowej wobec działania wieńcowego nitrogliceryny. Jednak stwierdzono również, że podjęzykowa nitrogliceryna osłabia swoją skuteczność przeciwdławicową podczas przewlekłego stosowania, wielokrotnie w ciągu dnia, doustnego dwuazotanu izosorbitolu w wysokich dawkach, chociaż nie obserwowano takiego zjawiska przy przerywanej terapii, ani po zastosowaniu niskich dawek leku (39, 40). To spostrzeżenie, sugerujące istnienie tolerancji krzyżowej w odniesieniu do działania przeciwdławicowego, może mieć znaczenie kliniczne w wyjaśnieniu występującej okresowo niepełnej skuteczności azotanu, zastosowanego doraźnie w celu przerwania bólu dławicowego, u chorych ze stabilną chorobą wieńcową, leczonych wysokimi dawkami azotanów stosowanych prewencyjnie. Ma to szczególne znaczenie, jeżeli sposób podawania leków łączy się z wysokim prawdopodobieństwem powstawania ich tolerancji (terapia ciągła). Wyniki badań potwierdzających tolerancję krzyżową mogą stanowić również dodatkowy argument dla sugestii, zdobywającej wśród klinicystów coraz więcej zwolenników, żeby w terapii przewlekłej zalecać azotan w możliwie najniższej dawce, która jest skuteczna u danego chorego, unikając dawek wysokich, jeżeli nie ma to uzasadnienia klinicznego. Nowe spojrzenie na powstawanie tolerancji Ostatnio dyskutowane są nowe koncepcje mechanizmów powstawania tolerancji azotanów. Mechanizmy prowadzące do osłabienia działania nitratów, ale mające swoje źródło poza ścianą naczyniową uważa się obecnie za pseudotolerancję (41). Powstawanie tego zjawiska próbuje się wytłumaczyć przeciwregulacją neurohumoralną (aktywacja układu renina-angiotensyna, wzrost poziomów: aldosteronu, wazopresyny i katecholamin) oraz objawami poszerzania objętości plazmy (tab. 6). Tabela 6. Mechanizmy pseudotolerancji. 1. Mechanizmy przeciwregulacji neurohumoralnej:      - aktywacja układu renina-angiotensyna,      - wzrost poziomów:         * aldosteronu,          * wazopresyny,          * katecholamin  2. Objawy poszerzania objętości plazmy Natomiast za właściwą naczyniową tolerancję uważa się brak zdolności mięśniówki gładkiej naczynia do przekształcenia azotanu do tlenku azotu. Wśród mechanizmów prowadzących do tolerancji właściwej wymienia się: upośledzoną biotransformację azotanów organicznych, niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych, zmniejszoną wrażliwość docelowego enzymu cyklazy guanylowej oraz wzrost aktywności fosfodiesterazy, prowadzący do wzmożonego rozpadu cyklicznego GMP (tab. 7). Tabela 7. Tradycyjne wewnątrzkomórkowe mechanizmy tolerancji. 1. Upośledzona biotransformacja azotanów organicznych  2. Niedobór wewnątrzkomórkowych grup sulfhydrylowych  3. Zmniejszona wrażliwość docelowego enzymu cyklazy guanylowej  4. Wzrost aktywności fosfodiesterazy, prowadzący do wzmożonego rozpadu cyklicznego GMP Nowe koncepcje powstawania tolerancji azotanów są oparte o wyniki najnowszych badań nad fizjologią śródbłonka. Uważa się, że przewlekłe podawanie azotanów drogą odruchów z baroreceptorów prowadzi do podwyższenia poziomu krążącej angiotensyny II, co stanowi moment inicjujący łańcuch wydarzeń komórkowych prowadzących ostatecznie do osłabienia efektu naczyniorozkurczowego azotanów. Angiotensyna II aktywuje oksydazę błonową do wzrostu wytwarzania nadtlenku, zarówno śródbłonkowego, jak i mięśniówki gładkiej naczyń. Następnie wzrost produkcji nadtlenku naczyniowego inaktywuje tlenek azotu, zarówno endogenny, jak i uwalniany przez egzogenne azotany organiczne, co z kolei prowadzi do zmniejszenia stymulacji cyklazy guanylowej zawartej w mięśniówce gładkiej naczynia i w efekcie daje osłabienie efektu naczyniorozszerzającego azotanów czyli tolerancji. Ponadto, podawanie nitratów jest związane ze wzrostem uwalniania naczyniowego endoteliny-1. Podwyższenie produkcji i uwalniania endoteliny doprowadza do aktywacji kinazy proteinowej C, co z kolei wywołuje wzrost wrażliwości na substancje działające skurczająco na naczynia i w efekcie, inną drogą niż opisana wyżej, daje osłabienie działania naczyniorozszerzającego azotanów. Wstępne wyniki badań mogą mieć duże znaczenia kliniczne w zapobieganiu tolerancji. Jak zapobiegać tolerancji? Z opisanych wyżej mechanizmów tolerancji azotanów, wielu autorów proponuje wyprowadzić praktyczne zalecenia kliniczne w celu jej uniknięcia. Prowadzone są prace nad donatorami grup sulfhydrylowych (N-acetylocysteina, metionina) oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny zawierającymi grupę -SH (kaptopryl) i jej pozbawionymi (enalapryl). Jak przedstawiono wcześniej, w wielu pracach wskazuje się na prawdopodobieństwo udziału powiększania objętości osocza w mechanizmie powstawania tolerancji. Zatem jest logiczne, że rozpoczęto badania dotyczące prewencji tego niekorzystnego z klinicznego punktu widzenia zjawiska, metodą skojarzonego leczenia azotanów z diuretykami, w celu zapobiegania powiększaniu się objętości krwi krążącej (42). Dotychczasowe badania dotyczące wpływu diuretyków na tolerancję azotanów dają niejednoznaczne wyniki (43, 44), wiadomo jednak, że zmiany w objętości krwi modyfikują próg bólu wieńcowego wywołanego stymulacją (45). Brak jednoznacznych wyników korzystnego wpływu równoczesnego podawania leków odwadniających z azotanami w celu zapobiegania ich tolerancji sugeruje, że wzrost objętości krwi krążącej nie może być jedynym mechanizmem odpowiedzialnym za tolerancję azotanów, szczególnie, u chorych z przewlekłą niewydolnością serca. Potrzebne są dalsze badania, które być może wniosą więcej światła w zrozumienie potencjalnej roli skojarzonej terapii z diuretykami, szczególnie u chorych bez niewydolności serca, leczonych azotanami z powodu choroby wieńcowej. Rozważa się również stosowanie blokera receptora dla angiotensyny II, typu AT-1 (np. losartan, kandesartan), żeby nie dopuścić do nadmiernej produkcji nadtlenku lub endoteliny. Stosowanie antyoksydantów - witaminy C lub E, a także nowego beta- i alfa-adrenolityku o właściwościach antyoksydacyjnych, karwedilolu (46), ma zapobiegać zwiększonej degradacji tlenku azotu. Blokery receptora endoteliny-1 (np. bozentan) lub antagoniści kinazy proteinowej C być może będą zapobiegać wzrostowi wrażliwości na mediatory skurczu naczyń. Nie udowodniono jednak w sposób przekonujący w badaniach klinicznych, że dodawanie innych preparatów do azotanów pozwala na utrzymanie pełnej aktywności wieńcowej nitratów w terapii przewlekłej. Na obecnym etapie wiedzy można stwierdzić, że najprostszą i najmniej kosztowną metodą zapobiegania tolerancji azotanów jest stosowanie terapii umożliwiającej wprowadzanie przerw w podawaniu nitratów. Te przerwy umożliwiają uzyskanie okresów wolnych od azotanów w surowicy krwi lub przynajmniej osiągnięcie ich poziomów subterapeutycznych (47) (tab. 8). Tabela 8. Metody zapobiegania tolerancji azotanów. 1. Zaczynać od małej dawki - wyższe dawki łatwiej powodują tolerancję. 2. Ustalić próg dawki dający oczekiwany efekt kliniczny i nie przekraczać tego progu. 3. Stosować najniższą liczbę dawek, dającą stałą korzyść dotyczącą objawów. 4. Nie stosować terapii ciągłej - stały poziom azotanu w surowicy jest odpowiedzialny za tolerancję. 5. Wprowadzać przerwy w podawaniu azotanów - nie krótsze niż 10-12 godz., im wyższa dawka tym dłuższa przerwa. 6. Stosowanie dodatkowych leków wypływa z przesłanek teoretycznych interpretacji mechanizmów tolerancji, ale nie zostało to w pełni przyjęte przez klinicystów. Terapia ciągła (stały wlew dożylny lub podawanie preparatów doustnych w równych odstępach czasowych przez całą dobę) może mieć zastosowanie we wstępnej fazie terapii niestabilnej choroby wieńcowej, ze zmianą na leczenie przerywane po uzyskaniu stabilizacji. U chorych z klasyczną stabilną dławicą piersiową, u których ból wieńcowy pojawia się przy określonym i powtarzalnym wysiłku, terapia przerywana może być właściwa (łącznie lub bez jednoczesnego podawania leku beta-adrenolitycznego lub antagonisty wapnia), z zamianą na terapię ciągłą w okresach niestabilności choroby wieńcowej. W metodzie przerywanej, w okresach wolnych od azotanu, proponuje się podawanie molsidominy. Wprawdzie mechanizm powstawania tolerancji azotanów nie został w pełni wyjaśniony, to dotychczasowe badania sugerują, że przewlekła terapia azotanami powoduje takie odpowiedzi biochemiczne w ścianie naczyń, które prowadzą do ograniczenia efektu naczyniorozkurczowego tych leków. Potrzeba dalszych badań wyjaśniających ujawnianie się tachyfilaksji nitratów dla opracowania strategii postępowania zmierzającego do zapobiegania temu niekorzystnemu, z klinicznego punktu widzenia, zjawisku (48). Otwartym pytaniem pozostaje nadal problem długości przerw w podawaniu nitratów, niezbędnych dla odzyskania ich pełnej aktywności przeciwdławicowej. Niektórzy badacze sugerują, że długość przerwy jest niemal liniowo zależna od dawki azotanu - im wyższa dawka, tym dłuższy powinien być odstęp pomiędzy ostatnią dawką leku jednego dnia, a pierwszą w dniu następnym (49). Trzeba zaznaczyć, że z terapią przerywaną może być związany efekt z odstawienia, polegający na nasilaniu się bólów dławicowych pod koniec przerwy w azotanach (50). Ma on szczególne znaczenie w monoterapii, która zresztą u wielu chorych jest niewystarczająca i dlatego azotany długo działające rzadko są obecnie stosowane bez łącznego podawania innych leków wieńcowych. Natomiast terapia skojarzona też wiąże się z trudnościami. Należy do nich możliwość addycyjnego efektu hipotensyjnego w połączeniu z lekiem beta-adrenolitycznym oraz z antagonistą wapnia nie dającym tachykardii - skojarzenie azotanu z nifedypiną, szczególnie krótko działającą, uważa się obecnie za przeciwwskazane, z uwagi na potęgowanie się efektu tachykardii. Wspomniany wyżej efekt z odstawienia próbuje się ominąć, wypełniając luki azotanowe molsidominą lub amlodypiną. Hipotensyjne działanie azotanów, szczególnie jeżeli stosuje się dawki wyższe, a pacjent jest w podeszłym wieku, może niekiedy prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Ten efekt, wraz z odruchową tachykardią, daje zmniejszony przepływ wieńcowy i paradoksalnie powiększa niedokrwienie. Granica korzystnego obniżania wartości rozkurczowego ciśnienia tętniczego, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, jest znana jako najniższy punkt (punkt J) na „krzywej J” (51), który jest położony - dla pacjentów w podeszłym wieku - pomiędzy wartościami 85 i 90 mmHg i może mieć zastosowanie również w terapii azotanami. Preparaty azotanów Obecnie uznane miejsce w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej mają te leki z grupy azotanów, które przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9. Azotany o uznanej skuteczności w stabilnej dławicy piersiowej. 1. NITROGLICERYNA (TRÓJAZOTAN GLICEROLU), stosowana, do przerywania bólu, w podjęzykowych tabletkach (lingwetkach) i aerozolach; w zapobieganiu bólom w terapii przewlekłej: w maści, plastrach, tabletkach doustnych o przedłużonym uwalnianiu (retard, czyli prolongatum) oraz w tabletkach policzkowych, które również mogą być stosowane do przerywania bólu dławicowego. 2. DWUAZOTAN IZOSORBITOLU, również służy do przerywania bólu w lingwetkach i aerozolach; w prewencji przed bólami do stosowania przewlekłego: w tabletkach zwykłych oraz o przedłużonym uwalnianiu. 3. MONOAZOTAN (5-MONOAZOTAN IZOSORBITOLU), jest aktywnym metabolitem dwuazotanu izosorbitolu; w odróżnieniu od leku pierwotnego nie podlega "pierwszemu przejściu" przez wątrobę, posiada wyższą od niego biodostępność po podaniu doustnym, działa dłużej, ale zaczyna działać później, zatem nie należy go stosować do przerywania bólu dławicowego. W kolejnych tabelach: 10, 11 i 12 przedstawiono najczęściej stosowane, zarówno w USA, jak i w naszym kraju azotany, o potwierdzonej skuteczności, w zależności od wskazań (48). W tabeli 10 uwzględniono leki stosowane doraźnie do przerywania bólu dławicowego. Tabela 10. Azotany w stabilnej dławicy piersiowej - doraźne przerywanie bólu. Lek Droga podania Dawka jednorazowa Częstotliwość dawek Nitrogliceryna tabletki (1) Podjęzykowo 0,5-1,0 mg 1-3 razy (2) Nitrogliceryna aerozol Podjęzykowo 0,4 mg 1-3 razy (2) Nitrogliceryna tabletki policzkowe Nadziąsłowo 5,0 mg 1 raz (3) Dwuazotan izosorbitolu tabletki (4) Podjęzykowo 5,0-10,0 mg 1-3 razy (2) Dwuazotan izosorbitolu aerozol Podjęzykowo 1,25 mg 1-3 razy (2) Legenda: (1) lingwetki; (2) dawka może być powtórzona po 5 minutach do łącznej dawki 3 x (Nitrogliceryna 1,0 mg i Dwuazotan izosorbitolu 10 mg nie więcej niż 2x), jeżeli ból utrzymuje się, chory powinien wezwać pomoc lekarską; (3) tabletki policzkowe powinny być usuwane z jamy ustnej na noc; (4) tabletki zwykłe. Tabela 11 przedstawia preparaty azotanów stosowane bezpośrednio przed spodziewanym czynnikiem zewnętrznym mogącym wywołać ból. Niektórzy chorzy z wysiłkową dławicą piersiową mają dość ściśle określony próg bólowy - na przykład po wejściu na I lub II piętro. Tacy pacjenci powinni częściej niż dotychczas stosować preparaty, których działanie rozpoczyna się niemal natychmiastowo po zażyciu. Praktycznie są to przede wszystkim leki służące do przerywania bólu. Tabela 11. Azotany w stabilnej dławicy piersiowej - bezpośrednie zapobieganie bólom. Lek Droga podania Dawka jednorazowa Częstotliwość dawek Nitrogliceryna tabletki (1) Podjęzykowo 0,5-1,0 mg 2-5 min przed aktywnością Nitrogliceryna aerozol Podjęzykowo 0,4 mg 2-5 min przed aktywnością Nitrogliceryna tabletki policzkowe (2) Nadziąsłowo 5,0 mg 2-5 min przed aktywnością Dwuazotan izosorbitolu tabletki (3) Podjęzykowo 5,0-10,0 mg 2-5 min przed aktywnością Dwuazotan izosorbitolu aerozol Podjęzykowo 1,25 mg 2-5 min przed aktywnością Legenda: (1) lingwetki; (2) tabletki policzkowe powinny być usuwane z jamy ustnej na noc; (3) tabletki zwykłe. Tabela 12 dotyczy terapii przewlekłej i obejmuje te preparaty azotanów, które służą odległemu zapobieganiu bólom. Należy zwracać uwagę, że chorzy z tendencją do niedociśnienia oraz z hipotonią ortostatyczną, a także pacjenci w podeszłym wieku, którzy są znacznie bardziej wrażliwi na środki wazodylatacyjne, powinni unikać wysokich dawek azotanów. Dla nich właśnie są przeznaczone najniższe dawki tych leków. Tabela 12. Azotany w stabilnej dławicy piersiowej - odległe zapobieganie bólom w terapii przewlekłej. Lek Droga podania Dawka jednorazowa Częstotliwość dawek Nitrogliceryna tabletki (1) Doustnie 6,4-15,0 mg 1-3 razy dziennie (3)(4) Nitrogliceryna tabletki policzkowe Nadziąsłowo 5,0 mg 2 razy dziennie (5) Nitrogliceryna maść Przezskórnie 1-10 cm 1-2 razy dziennie (3) Nitrogliceryna plastry/dyski Przezskórnie 5-10 mg/24 godz. = 0,2- 0,4/godz. raz dziennie (3)(4) Dwuazotan izosorbitolu tabletki (2) Doustnie 10-15 mg 2-3 razy dziennie (3) Dwuazotan izosorbitolu tabletki (1) Doustnie 20-40 mg 2-3 razy dziennie (3) Dwuazotan izosorbitolu tabletki (1) Doustnie 60-80 mg 1-2 razy dziennie (4) Dwuazotan izosorbitolu tabletki (1) Doustnie 120 mg raz dziennie Monoazotan izosorbitolu tabletki (2) Doustnie 10-40 mg 2 razy dziennie (6) Monoazotan izosorbitolu tabletki (1) Doustnie 40-60 mg 1-2 razy dziennie (4) Monoazotan izosorbitolu tabletki (1) Doustnie 100 mg raz dziennie Legenda: (1) tabletki o przedłużonym uwalnianiu - prolongatum; (2) tabletki zwykłe; (3) w terapii przewlekłej niższymi dawkami należy zachować przerwy w podawaniu nie krótsze niż 10-12 godzin (wyjaśnienie w tekście); (4) w terapii przewlekłej wyższymi dawkami należy zachować przerwy 16-18 godzin (wyjaśnienie w tekście); (5) tabletki policzkowe powinny być usuwane z jamy ustnej na noc, w terapii przewlekłej stosuje się zazwyczaj po śniadaniu i po obiedzie; (6) odstęp 7-godzinny pomiędzy dawkami. Należy omówić azotan o niepotwierdzonej w pełni skuteczności w stosowanych powszechnie dawkach, jakim jest czteroazotan pentaerythritolu. Nadal należy on w Polsce do najszerzej stosowanych leków w chorobie wieńcowej. Nie daje on silnych bólów głowy, które są bardzo często występującym działaniem niepożądanym azotanów i być może dlatego jest nadal chętnie przepisywany przez lekarzy i zażywany przez pacjentów. Jednak wielu klinicystów od dawna poddaje w wątpliwość jego skuteczność przeciwdławicową. Podobnie do nitrogliceryny, absorpcja pentaerythritolu jest prawdopodobnie całkowita, ale biodostępność jest znacznie niższa z powodu bardzo istotnego zjawiska „pierwszego przejścia”, które w przypadku pentaerythritolu odgrywa większą rolę niż u innych azotanów (52). W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że pentaerythritol jest przekształcany do trój-, dwu- i monoazotanowych metabolitów, szczególnie w krwinkach czerwonych, ale również w wątrobie (53, 54, 55). Na początku lat siedemdziesiątych dwudziestego wieku Davidson (56) twierdził, że metabolit trójazotanowy ma wykazywać niezależną aktywność wazodylatacyjną i od tego miała zależeć częściowa aktywność wieńcowa pentaerythritolu. Współcześnie jednak uważa się, że wszystkie metabolity pentaerythritolu są nieaktywne biologicznie. Podobnie w badaniach klinicznych nie wykazano, żeby w dawce 10 lub 30 mg, które są w naszym kraju stosowane, wykazywał zadowalającą skuteczność przeciwdławicową (57). Dopiero dawka 100 mg po pierwszorazowym podaniu skutecznie poprawia rezerwę wieńcową u chorych ze stabilną dławicą piersiową (58). Obecnie zastosowanie pentaerythritolu znacznie się zmniejsza, ponieważ nie wykazuje on przewagi nad innymi azotanami (59) oraz brak jest potwierdzonych danych wykazujących jego aktywność w terapii przewlekłej. Warto pamiętać, że sildenafil (Viagra), preparat stosowany w zaburzeniach erekcji u mężczyzn, działa poprzez analogiczny do azotanów mechanizm - uwalnia NO (60). Tlenek azotu daje w efekcie rozszerzenie mięśniówki gładkiej naczyń, w tym corpora cavernosa, co z kolei poprawia funkcje płciowe. Poza corpus cavernosum, rozszerzenie dotyczy naczyń żylnych w całym organizmie, co więcej, jest to efekt wazodylatacji wybitnie przedłużonej. Dlatego stosowanie sildenafilu u chorych zażywających azotany jest niebezpieczne, może bowiem dawać addycyjny efekt hipotensyjny, prowadzący do nieodwracalnego spadku ciśnienia tętniczego, co było najczęstszym mechanizmem zgonu u chorych zażywających sildenafil, którzy otrzymywali nitroglicerynę, bądź inny azotan. Zatem obecnie uważa się, że stosowanie viagry jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących azotany, zarówno doraźnie, jak i przewlekle. Pomimo przedstawionych ograniczeń, azotany zachowały pozycję skutecznych leków objawowych w stabilnej chorobie wieńcowej. Nie powinny być podawane rutynowo u wszystkich chorych po zawale serca, ale jeżeli występują u pacjenta bóle dławicowe, podawanie azotanów jest w pełni uzasadnione. Należy zachować ostrożność u chorych z tendencją do hipotonii oraz u osób w podeszłym wieku, wykazujących większą wrażliwość na leki, u których powinno się podawać azotany w znacznie niższych dawkach. Warto jednak jeszcze raz podkreślić, że wprawdzie azotany są jedynymi środkami skutecznie przerywającymi bóle dławicowe, to jednak ich przydatność w terapii przewlekłej choroby wieńcowej budzi obecnie pewne kontrowersje. Wspominana wcześniej, opublikowana w 1999 r. praca Nakamura i wsp. (17), przedstawia wyniki analizy badań sugerujące niekorzystny wpływ azotanów długo działających na śmiertelność chorych z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca. Wydaje się, że w poddawanych analizie grupach chorych stosowanie azotanów było częstsze u pacjentów, którzy mieli bóle dławicowe - byli mniej stabilni i mieli bardziej zaawansowane zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych. Nie wiadomo jaki rodzaj azotanu długo działającego był stosowany, ani w jakiej dawce. Ponadto można mieć zastrzeżenia do analiz statystycznych przeprowadzonych przez Nakamura i wsp. Szczególnie zwraca się uwagę, że liczba 25 zgonów podczas obserwacji odległej była zadziwiająco niska i dlatego jest prawdopodobne, że kilka zgonów mniej w grupie leczonej azotanem, a kilka więcej w grupie bez azotanu, mogłoby drastycznie zmienić ostateczny wynik. Ponadto, nie wiadomo, czy potencjalna szkoda może pochodzić ze strony wszystkich, czy tylko ściśle określonych preparatów długo działających azotanów. Wobec podnoszonych zastrzeżeń można przyjąć, że badanie autorów nie wykazuje w sposób ostateczny, że stosowanie długo działających azotanów w przewlekłej chorobie wieńcowej może prowadzić do wzrostu ryzyka śmiertelności, ale trzeba stwierdzić, że brak jest danych z randomizowanego badania, które by pozwoliły podtrzymać lub odrzucić ten wniosek. Molsydomina Działanie kliniczne azotanów organicznych przypomina molsydomina, która została wprowadzona do kliniki w latach siedemdziesiątych dwudziestego wieku. Należy ona do grupy sydnonimin i jest prolekiem (SIN-10), który działa po przekształceniu się w wątrobie do aktywnego metabolitu: SIN-1, który z kolei ulega przemianie do SIN-1A. SIN-1A jest dawcą NO i on jest głównie odpowiedzialny za efekty farmakologiczne molsydominy, która w swojej pierwotnej postaci jest nieaktywna biologicznie. Podobnie jak azotany, molsydomina działa drogą stymulacji cyklazy guanylowej, ale w odróżnieniu od nich, do uwalniania NO nie potrzebuje obecności grup sulfhydrylowych -SH (61). Prawdopodobnie z tego powodu tolerancja molsydominy jest znikoma i nie ma większego znaczenia, a wielu klinicystów przyjmuje z niewielkim uproszczeniem, że molsydomina nie daje tolerancji. Skoro działa - podobnie do azotanów - poprzez NO, jej efekty kliniczne są niemal identyczne z azotanami organicznymi: rozszerza naczynia żylne - obniżając obciążenie wstępne, a także tętnicze - redukując afterload (obciążenie następcze) i w ten sposób przywraca równowagę pomiędzy podażą i zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen. Należy zaznaczyć, że od przedostania się molsydominy do krwi, co wprawdzie następuje po podaniu podjęzykowym szybciej niż po doustnym, a po podaniu dożylnym - natychmiastowo, kolejne przekształcenia od SIN-10 do SIN-1 i SIN-1A trwają łącznie od 15 do 20 minut. Dlatego też początek działania molsydominy po podaniu podjęzykowym nie jest wystarczająco szybki, żeby można ją było zalecać do przerywania bólu (62). Działanie molsydominy w dawce 2 mg utrzymuje się co najmniej przez 2 godz. od doustnego zażycia i jest porównywalne do nitrogliceryny doustnej w dawce 6,5 mg (63). Dawka 4 mg zapewnia skuteczność przeciwdławicową do 6 godz. od połknięcia (64), a dawka 8 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu - również do 6 godz., przy utrzymywaniu się hipotensyjnego wpływu najwyższej stosowanej dawki na skurczowe ciśnienie tętnicze do 12 godz. (65). Podsumowując, ocenę działania przeciwdławicowego molsydominy w stabilnej chorobie wieńcowej można stwierdzić, że preparat jest wartościowym lekiem pomocniczym o działaniu wieńcowym, najbardziej spokrewnionym z azotanami organicznymi (66). Może być stosowna u chorych źle tolerujących azotany - na przykład z silnymi bólami głowy, nie pozwalającymi na kontynuowanie terapii azotanami. Molsydomina była badana również, na relatywnie dużej grupie chorych (4017 osób), w ostrym okresie zawału serca - badanie ESPRIM (67). Chorzy bez jawnej niewydolności serca otrzymywali początkowo linsidominę (donator tlenku azotu, podobnie jak molsydomina) dożylnie przez 48 godzin, a następnie molsydominę w dawce 16 mg na dobę lub placebo przez 12 dni. Nie wykazano redukcji śmiertelności w ostrym okresie zawału po zastosowaniu obu substancji dostarczających NO w porównaniu z placebo. Należy dodać, że po doustnym podaniu molsydominy stwierdza się nasilenie powstawania nitrozoamin w przewodzie pokarmowym, co może stanowić potencjalne ryzyko działania karcynogennego i dlatego w niektórych krajach, np. w USA, lek nie jest dopuszczony do klinicznego stosowania (68). Trzeba zaznaczyć, że potencjalne działanie karcynogenne dotyczy bardzo wysokich dawek, podawanych w eksperymencie zwierzęcym, a dawki stosowane u ludzi są znacznie niższe. Nie opublikowano również do chwili obecnej pracy, opartej na badaniach klinicznych, która wymieniałaby efekty karcynogenne leku wśród działań niepożądanych. Mimo wszystko ślad podejrzenia istnieje i dlatego obecnie molsydominę stosuje się w terapii przewleklej raczej tylko raz na dobę, niezależnie od dawki, jako wypełnienie luki w podawaniu azotanu, w modelu ich przerywanego podawania (patrz wyżej). Najbardziej typowym sposobem stosowania obu tych leków jest schemat: azotan - rano lub ewentualnie również wczesnym popołudniem, a molsydomina wieczorem lub na noc. Tylko wyjątkowo, jeżeli zmusza do tego nadwrażliwość na azotany, zastępuje się całkowicie lek z tej grupy molsydominą. Leki beta-adrenolityczne Receptory beta-adrenergiczne Na jedną komórkę mięśnia sercowego przypada kilkaset tysięcy receptorów beta, które są strukturami białkowymi w błonie komórkowej. Liczba i wrażliwość tych receptorów ulegają zmianom pod wpływem wielu czynników patogenetycznych i leków. Pobudzenie receptorów beta powoduje, poprzez stymulację cyklazy adenylowej, wzrost stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), który uczynnia kinazy białkowe, enzymy fosforylujące i reakcje z udziałem jonu wapniowego (69). Przed ponad pięćdziesięcioma laty, w 1948 roku, Ahlquist wprowadził koncepcję podwójnych receptorów: alfa i beta-adrenergicznych (70), a natomiast w 1967 roku Lands i wsp.(71) wykazali, że beta- adrenoreceptory mogą być dalej podzielone na dwa podtypy: beta-1 i beta-2. Receptory beta-1 występują głównie w mięśniu sercowym (przede wszystkim komór) i pośredniczą w jego stymulacji, znajdowane są również w nerkach. Natomiast receptory beta-2 umieszczone są głównie w mięśniach gładkich: naczyń, oskrzeli, macicy, a także trzustce, wątrobie, mięśniach szkieletowych i w tkance tłuszczowej i nieliczne w sercu. Pobudzenie receptorów beta-1 powoduje głównie dodatni efekt chrono-, dromo- i inotropowy serca, pobudzenie beta-2, głównie rozkurcz niektórych mięśni gładkich: oskrzeli, naczyń, macicy (72, 73). Adrenalina i noradrenalina są agonistami obu receptorów, ale noradrenalina działa silniej na receptory beta-1, a adrenalina na receptory beta-2 (74). Różnorodność leków beta-adrenolitycznych Grupa leków beta-adrenolitycznych nie jest zbiorem jednorodnym, a istniejące pomiędzy nimi różnice dotyczą przede wszystkim tych właściwości, które przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13. Właściwości leków beta-adrenolitycznych, stanowiące o różnicach pomiędzy nimi. 1. Właściwości farmakokinetyczne. 2. Siła blokady receptora. 3. Zdolność do selektywnej blokady receptora beta-1. 4. Własne działanie sympatykomimetyczne. 5. Działanie błonowe. 6. Właściwości wazodylatacyjne. Wybrane beta-adrenolityki przedstawiono wg Gersh i wsp. (75) w tabeli 14. Tabela 14. Leki beta-adrenolityczne, zmod. wg Gersh B. J., Braunwald E., Bonow R.O. (75). Lek Selektywność Beta-1 Aktywność agonistyczna Blokada Alfa Rozszerzenie tętniczek Półokres w godz. Acebutolol +/- + - - 3-4 Atenolol ++ - - - 6-9 Bisoprolol +++ - - - 7-15 Esmolol ++ - - - 4,5 min. Labetalol - + + + ok. 6 Metoprolol + - - - 3-4 Nadolol - - - - 14-25 Pindolol - ++ - - 3-4 Propranolol - - - - 3,5-6 Sotalol - - - - 12 Timolol - - - - 3-4 Legenda:+ ++ +++ = stopniowanie działania leków; - = brak działania. Mechanizm działania wieńcowego beta-adrenolityków Leki beta-adrenolityczne (beta-adrenolityki) zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen poprzez: zwolnienie częstości rytmu serca, zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśniowych oraz redukcję ciśnienia tętniczego. Beta-adrenolityki zmniejszają spoczynkową częstość rytmu serca i powysiłkową tachykardię. Ma to istotne znaczenie ponieważ, jak się obecnie uważa, przyspieszona spoczynkowa częstość serca jest wskaźnikiem obciążającym dla chorych i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością wieńcową (w większym stopniu ta zależność dotyczy mężczyzn niż kobiet) (76, 77). Leki te zmniejszają również powysiłkowy wzrost ciśnienia tętniczego, a zatem umożliwiają choremu pokonywanie większych wysiłków fizycznych przy mniejszym zapotrzebowaniu mięśnia serca na tlen. U chorych ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym wywierają efekt hipotensyjny. Natomiast, poprawa przepływu wieńcowego pod ich wpływem może być wyjaśniona wydłużaniem okresu rozkurczu, a także redystrybucją przepływu wieńcowego, drogą poprawy przepływu krwi w warstwie podwsierdziowej. Korzystny wpływ tych leków w chorobie niedokrwiennej serca wyraża się również działaniem ochronnym na komórki mięśnia serca w warunkach niedokrwienia. Beta-adrenolityki są skutecznymi lekami antyarytmicznymi (tab. 15). Tabela 15. Redukcja zapotrzebowania tlenowego serca przez leki beta-adrenolityczne. * Zwolnienie rytmu serca w spoczynku i w czasie wysiłku * Redukcja ciśnienia tętniczego * Zmniejszenie szybkości i zakresu skracania włókien mięśnia sercowego * Redukcja rzutu minutowego serca * Zwiększenie przepływu wieńcowego przez wydłużenie okresu rozkurczu * Redystrybucja przepływu wieńcowego na korzyść warstwy podwsierdziowej komór * Poprawa metabolizmu komórkowego na korzyść glukozy i wykorzystania O^2 * Ochronny wpływ na komórki mięśnia sercowego i śródbłonka naczyń ( PGI^2) * Działanie antyarytmiczne - przeciwdziałanie katecholaminom,  K^+,  Mg^++ * Wpływ na hemostazę -  agregacji płytek, aktywności fibrynolitycznej? Leki hydrofilne i lipofilne Pod względem farmakokinetycznym beta-adrenolityki różnią się właściwościami hydrofilnymi (rozpuszczalne w wodzie) i lipofilnymi (rozpuszczalne w tłuszczach). Leki hydrofilne (atenolol, sotalol, nadolol) mają relatywnie dłuższy okres półtrwania i mogą być stosowane raz lub dwa razy dziennie w zwykłej postaci, a także trudniej przenikają przez barierę mózgową (stosunek stężeń mózg/krew dla atenololu = 0,1:1) w porównaniu z lipofilnymi (propranolol, metoprolol, acebutolol - stosunek stężeń mózg/krew = 17:1 i 14:1). Niewydolność nerek wydłuża okres półtrwania, dlatego przy jej współistnieniu należy zmniejszać ich dawkę lub wydłużać przerwy pomiędzy dawkami. Natomiast lipofilne, do których należą propranolol i metoprolol, są w większym stopniu metabolizowane w wątrobie. W postaciach zwykłych powinny być stosowane dwa lub trzy razy dziennie, z uwagi na relatywnie krótszy okres półtrwania, który wydłuża się w niewydolności wątroby. Beta-adrenolityki kardioselektywne i nieselektywne Zdolność do selektywnej blokady receptorów beta-1 ma duże znaczenie w praktyce klinicznej przy doborze beta-adrenolityku u indywidualnego chorego. Receptory beta-1 znajdują się przede wszystkim w mięśniu sercowym, głównie w komorze (występują również w nerkach), natomiast beta-2 są nieliczne w sercu, a występują głównie w mięśniach gładkich: naczyń, oskrzeli, macicy, mięśniach szkieletowych, a także w wątrobie, trzustce i tkance tłuszczowej. Stymulacja receptorów beta-1 wywołuje przyspieszenie częstości rytmu serca i przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz wzmocnienie kurczliwości serca, a także powoduje uwalnianie reniny w nerkach i lipolizę w komórkach tłuszczowych. Leki beta-adrenolityczne blokujące wybiórczo receptory beta-1 nazywane są kardioselektywnymi. Należą do nich: acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol i inne. Pobudzenie receptorów beta-2 wywołuje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, naczyń i innych narządów, w których są one zlokalizowane oraz zwiększenie glikogenolizy w wątrobie i mięśniach. Beta-adrenolityki blokujące zarówno recptory beta-1, jak i beta-2 noszą nazwę nieselektywnych. Do tej grupy należą między innymi: propranolol, sotalol i karwedilol. Nie stwierdzono przewagi w skuteczności leczenia stabilnej choroby wieńcowej lekami kardioselektywnymi, natomiast ich wartością są mniej wyrażone działania niepożądane, zależne od wpływu na receptory beta-2, zlokalizowane w oskrzelach, naczyniach obwodowych i odgrywające rolę w efektach metabolicznych. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna Nie został ostatecznie wyjaśniony problem różnic działania wieńcowego zależny od własnej aktywności sympatykomimetycznej wielu leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (acebutolol, celiprolol, oksprenolol, pindolol). Związki te, w spoczynku i w stanach niskiego napięcia układu współczulnego, mogą powodować nieznaczne pobudzenie receptorów beta chroniąc je przed stymulacją silniejszych agonistów (katecholaminy) w stanie stresu i podczas wysiłku. Oceniano, że u chorych z bólami spoczynkowymi beta-adrenolityki o działaniu agonistycznym są mniej skuteczne od „czystych” antagonistów, zwłaszcza u chorych z tendencją do spoczynkowej tachykardii. Dlatego leki z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną nie są obecnie zalecane w chorobie wieńcowej. Mogą być podawane w wybranej grupie chorych - u pacjentów z bradykardią, ze znacznym powiększeniem wymiarów serca (kardiomegalia) i z podwyższonym oporem naczyń obwodowych (nadciśnienie tętnicze, zespół „zimnych nóg”). Właściwości wazodylatacyjne niektórych beta-adrenolityków Właściwości rozkurczania naczyń (wazodylatacyjne) wykazują beta-adrenolityki, które blokują również receptory alfa, obecne w naczyniach. Klasycznym lekiem z tej grupy jest labetalol - wykazujący 0,3 działania blokującego receptory beta propranololu, ale równocześnie właściwości blokujące receptory alfa oraz działanie stymulujące beta-2. Poza labetalolem podobnie działa karwedilol, który wykazuje także niewielkie działanie blokujące kanały wapniowe (w wysokich dawkach) oraz antyoksydacyjne. Nieselektywny bucindolol rozszerza naczynia bezpośrednio, niezależnie od blokady receptorów alfa. Do beta-adrenolityków o działaniu wazodylatacyjnym zalicza się również celiprolol. Skuteczność leków beta-adrenolitycznych w leczeniu dławicy piersiowej Liczne prace potwierdzają istotne znaczenie leków beta-adrenolitycznych w leczeniu wszystkich okresów stabilnej i niestabilnej choroby wieńcowej oraz w prewencji wtórnej zawału serca. Stwierdzono poprawę tolerancji wysiłku o 30-40% i zmniejszenie częstotliwości bólów dławicowych z redukcją zużycia nitrogliceryny, a także poprawę elektrokardiograficznych wskaźników niedokrwienia w trakcie wysiłku. Chory jest zdolny do wykonania wysiłku przy mniejszym zapotrzebowaniu mięśnia sercowego na tlen, na co wskazuje iloczyn ciśnienia skurczowego i częstości rytmu serca. Oprócz doraźnej poprawy tolerancji wysiłku leki beta-adrenolityczne mają znaczący wpływ na zmniejszenie reinfarktyzacji oraz śmiertelności ogólnej i wieńcowej. Beta-adrenolityki są również skuteczne w leczeniu niemego niedokrwienia, stwierdzanego w 24-godzinnej rejestracji EKG metodą Holtera, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez bólów dławicowych. Leki beta-adrenolityczne nie są zalecane w skurczowej postaci choroby niedokrwiennej serca. Wykazano nasilenie odpowiedzi na zimno (cold pressor test) przez beta-adrenolityki. W zespole Prinzmetala odpowiedź na leki blokujące receptory beta-adrenergiczne nie jest jednorodna - u części chorych może dochodzić do nasilenia skurczu pod wpływem przewagi receptorów alfa, gdy receptory beta-1 są zablokowane. Zastosowanie beta-adrenolityków u chorych po zawale serca Dla wyjaśnienia celu podawania leków beta-adrenolitycznych u chorych po przebytym zawale serca, warto omówić ich zastosowanie w ostrej fazie zawału. Podstawowym zadaniem leczenia ostrej fazy zawału serca jest zmniejszenie śmiertelności i ograniczenie obszaru martwicy mięśnia sercowego. Jak wykazały prace dotyczące zastosowania beta-adrenolityków w pierwszych godzinach świeżego zawału serca, wpływa ono korzystnie na ból i redukuje potrzebę stosowania narkotycznych środków przeciwbólowych, głównie poprzez zmniejszanie zapotrzebowania tlenowego (78). Do chorych, u których leki te mogą okazać się najbardziej przydatne we wczesnym okresie zawału serca, należą pacjenci wykazujący stymulację adrenergiczną z tachykardią zatokową i nadciśnieniem tętniczym, oraz przedłużonym czy nawracającym bólem zawałowym. W badaniach odległych śmiertelność w grupie chorych, którym podawano leki beta-adrenolityczne w porównaniu z chorymi, którym stosowano placebo, zmniejszyła się o około 20%. W pierwszym badaniu Snowa (1965 rok) uzyskano 50% zmniejszenie śmiertelności w ciągu miesiąca po zawale serca, dzięki podawaniu propranololu doustnie. Trzeba jednak zaznaczyć, że badanie było przeprowadzone na małej grupie chorych, bez losowego podziału. Od tego czasu przeprowadzono dziesiątki badań eksperymentalnych i klinicznych, mających na celu wyjaśnienie wartości terapeutycznej leków blokujących receptory beta-adrenergiczne w świeżym zawale serca (79). W warunkach eksperymentu na zwierzętach wykazano zwiększone wydzielanie katecholamin w ostrej fazie zawału, ich szkodliwy wpływ na metabolizm i zapotrzebowanie tlenowe, rozszerzenie obszaru martwicy, wyzwalanie zaburzeń rytmu i udowodniono ochronne działanie beta-adrenolityków w tych zakresach. Wcześniejsze badania porównawcze w małych grupach chorych z zawałem serca dawały różne wyniki. Zestawienie 26 prac przez Yusufa (80) wykazało nieznaczące różnice śmiertelności w ciągu pierwszego tygodnia zawału (117 zgonów w grupie leczonej beta-adrenolitykami i 126 w grupie placebo). Pełniejszych informacji dostarczyły dwa badania na większych grupach chorych: MIAMI (81) 5778 chorych (różnice śmiertelności 13% - nieznaczące), a zwłaszcza ISIS-1 (82): 8037 w grupie atenololu i 7990 w grupie placebo. W tym największym losowym badaniu atenolol podawano dożylnie w ostrym okresie zawału w dawce 10 mg (2 razy 5 mg), a następnie doustnie 2 razy dziennie 50 mg przez 7 dni. Stwierdzono statystycznie istotne, choć niewielkie zmniejszenie śmiertelności: 3,89% w grupie atenololu, do 4,57% w grupie placebo (p<0,04). Największą jej redukcję uzyskano w ciągu pierwszej doby podawania leku (121 zgonów w grupie atenololu i 171 - w grupie kontrolnej), głównie na skutek zmniejszenia występowania migotania komór oraz pęknięcia wolnej ściany lewej komory. Po roku, śmiertelność w grupie atenololu (10,7%) była mniejsza niż w grupie placebo (12,0%). Z badań TIMI II (83,84) wynika, że mimo takiej samej śmiertelności w grupie leku blokującego receptory beta-adrenergiczne i placebo, stwierdzono w grupie beta-adrenolityku istotne (18%) zmniejszenie wczesnej reinfarktyzacji oraz epizodów bólowych. W innych badaniach wykazano także zmniejszenie obszaru zawału serca. Metaanaliza 18 prac oceniających skuteczność leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, u 20 300 chorych po zawale serca, wykazała zmniejszenie śmiertelności z 9,5% w grupie kontrolnej, do 7,5% w grupie z beta-adrenolitykiem (o około 23% względnego ryzyka) w ciągu 1-2- letniego okresu leczenia. Z licznych badań oceniających rehabilitację ruchową u chorych po zawale serca wynika, że daje ona poprawę tolerancji wysiłku oraz korzyści psychologiczne u tych pacjentów. Pavia i wsp. (85) udowodnili, że metoprolol stosowany u chorych po niepowikłanym zawale serca w średniej dawce 142 ± 57 mg/dobę nie ogranicza wspomnianych wyżej korzystnych efektów rehabilitacji ruchowej i ma wpływ na lepszą kontrolę częstości rytmu serca. Z podsumowania wykonanych dotychczas 32 randomizowanych badań obejmujących 29 200 chorych z zawałem serca, którzy otrzymali początkowo lek dożylnie, wynika redukcja śmiertelności w grupie leków beta-adrenolitycznych o 13% (p <0,02). Leczenie 1000 chorych z zawałem serca lekiem tej grupy powoduje 6 zgonów mniej w stosunku do placebo i 6 mniej powtórnych zawałów serca w ciągu tygodnia. Zatem wykazano bez wątpliwości redukcję śmiertelności u chorych ze stabilną dławicą piersiową po przebytym zawale serca, którzy byli leczeni beta-adrenolitykami. Wyniki badania Beta-Blocker Pooling Project z 1988 roku wskazują, że efekt ten jest najsilniej wyrażony u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i jest spowodowany przede wszystkim zmniejszeniem liczby nagłych zgonów sercowych (86). Obecnie uważa się, że każdy chory ze stabilną chorobą wieńcową, który przebył zawał serca, i który nie ma do tego przeciwwskazań, powinien otrzymywać lek beta-adrenolityczny co najmniej przez rok po zawale. Celem takiego zalecenia jest zmniejszenie ryzyka nagłego zgonu sercowego i wystąpienia powtórnego zawału serca. Korzystny wpływ leków beta-adrenolitycznych u chorych z niewydolnością serca pochodzenia niedokrwiennego Warto podkreślić korzystne działanie leków beta-adrenolitycznych u chorych z niewydolnością serca, wikłającą chorobę wieńcową, szczególnie u pacjentów po przebytych zawałach serca. Podstawy teoretyczne podawania tych leków w sercu niewydolnym opierają się na założeniu, że w niewydolności mięśnia serca jego praca zależy od tonicznego pobudzenia współczulnego, niezbędnego do zapewnienia dostatecznej objętości wyrzutowej serca. Pobudzenie współczulne zwiększa częstość pracy serca i skurczowe napięcie mięśnia sercowego, co umożliwia poprawę wyrzutowej objętości minutowej (87, 88, 89). Nasilenie niewydolności serca prowadzi do aktywności mechanizmów kompensacyjnych z udziałem sympatycznego układu nerwowego i układu renina-angiotensyna-aldosteron. Chociaż stymulacja katecholaminowa dostarcza sercu krótkotrwałych korzyści, efekt odległy powoduje postępujące uszkodzenie mięśnia sercowego z nasileniem jego dysfunkcji, co nasila aktywację neurohumoralną. Powstaje błędne koło ze złymi konsekwencjami i zwiększoną śmiertelnością włącznie. W zaawansowanej niewydolności serca katecholaminy tracą swoją skuteczność z powodu znacznego zmniejszenia liczby receptorów beta komórki miocytu, a także nadmiaru białka (Gi) blokującego aktywność cyklazy adenylowej. Prowadzi to do zubożenia komórki w cAMP i związane z tym zaburzenia gromadzenia i uwalniania Ca2+ z siateczki sarkoplazmatycznej. Na skutek tego, brak jest typowej odpowiedzi wzrostu kurczliwości mięśnia serca w czasie przyspieszenia jego rytmu (fenomen Bowditcha) oraz wzrostu kurczliwości w następstwie zwiększenia objętości rozkurczowej (rozciąganie włókna miocytu) w mechanizmie Franka-Starlinga. W ten sposób przewlekłą niewydolność serca charakteryzuje nie tylko redukcja tkanki kurczliwej mięśnia serca (spowodowana chorobą wieńcową, nadciśnieniem czy zapaleniem serca), ale równocześnie zmianą podstawowych właściwości pozostałych komórek serca (90). Spostrzeżenia szwedzkich badaczy - Waagstein i wsp. (91) - dowiodły poprawy niewydolności serca w rzucie blokady receptorów beta, u chorych z kardiomiopatią zastoinową. Metaanaliza wielu randomizowanych prac z zastosowaniem leków beta-adrenolitycznych, z kontrolą placebo (92), wykazała poprawę tolerancji wysiłku, zmniejszenie objawów niewydolności serca, a przede wszystkim 20-30% wzrost frakcji wyrzutowej po 3 miesiącach w grupie leczonej beta-adrenolitykiem, w porównaniu z placebo, oraz wyraźną tendencję zmniejszenia śmiertelności (CIBIS) (93). Wobec tego, że nie zdołano w pierwszych badaniach wykazać, że poprawie frakcji wyrzutowej lewej komory i zmniejszeniu liczby hospitalizacji, obserwowanych po stosowaniu beta-adrenolityków, towarzyszy wydłużenie życia, podjęto program badawczy CIBIS II (94), w którym dodano do leczenia tradycyjnego stopniowo zwiększane dawki bisoprololu (1,25-10 mg dziennie) i porównano z grupą placebo. Po 1,3 roku obserwacji uzyskano zmniejszenie ogólnej śmiertelności o 34%. Wyniki programu CIBIS II zostały potwierdzone badaniem MERIT HF (95). Stopniowo zwiększane dawki metroprololu CR/XL (12,5-200 mg dziennie) albo placebo podawano w uzupełnieniu leczenia tradycyjnego. Metoprolol znamiennie zmniejszył ogólną śmiertelność o 34%, wystąpienie nagłej śmierci o 41% oraz spowodował zmniejszenie liczby przypadków śmierci z powodu nasilenia niewydolności serca o 42%. Od niedawna przeprowadza się badania z karwedilolem, beta-adrenolitykiem nowej generacji, który blokuje również receptory alfa-adrenergiczne (dlatego rozszerza naczynia) oraz działa antyoksydacyjnie i antyproliferacyjnie. Wśród nich można wyróżnić badanie US Carvedilol Heart Failure Study (96), które dotyczyło łagodnej niewydolności serca i wykazało znamienną redukcję śmiertelności o 65% w porównaniu z placebo po 6,5 miesiącach terapii. W australijskim i nowozelandzkim badaniu ANZ-HeFT (97) stosowano, u chorych z przewlekłą wyrównaną niewydolnością serca (klasa II-III wg NYHA), karwedilol w uzupełnieniu leczenia tradycyjnego (inhibitory konwertazy, leki moczopędne, digoksyna). Po 19 miesiącach znacznie zmniejszyła się łączna śmiertelność i konieczność hospitalizacji bez zmiany częstości występowania okresów nasilenia niewydolności serca. Program COPERNICUS (98) potwierdza skuteczność karwedilolu w zapobieganiu śmiertelności chorych z ciężką zastoinową niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA). Wpływ leków beta-adrenolitycznych na mięsień sercowy w niewydolności serca wyraża się: protekcją przeciwko podwyższonemu stężeniu katecholamin (z redukcją zaburzeń rytmu), normalizacją liczby receptorów beta, poprawą sprzężenia receptorów beta i kompleksu białka Gs cyklazy adenylowej, poprawą metabolizmu komórki mięśnia sercowego, a także zmniejszeniem wydzielania reniny. Skutki zastosowania beta-adrenolityków w niewydolności serca przedstawia tabela 16. Tabela 16. Efekty działania leków beta-adrenolitycznych w niewydolności serca. * Podwyższenie frakcji wyrzutu lewej komory po 3 miesiącach * Poprawa kurczliwości i funkcji rozkurczowej * Poprawa pracy mechanicznej przy obniżeniu zużycia O^2 * Większe zużycie glukozy, mniejsze wolnych kwasów tłuszczowych * Chorzy z podwyższonym ciśnieniem tętniczym i wysokim dP/dT odpowiadają najlepiej * Regresja masy lewej komory i objętości (remodeling) * Poprawa klasy NYHA * Redukcja częstości hospitalizacji * Redukcja śmiertelności * Przerwanie leczenia może nasilić objawy chorobowe Praktyczne zasady podawania beta-adrenolityków w niewydolności serca wykraczają poza ramy prezentowanego opracowania. Wybór odpowiedniego beta-adrenolityku u indywidualnego pacjenta W tabeli 17 przedstawiono dawkowanie wybranych beta-adrenolityków w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej. Wyższe dawki mają zastosowanie u chorych ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, a niższe - kiedy jest obawa wystąpienia hipotonii. Tabela 17. Dawkowanie wybranych leków beta-adrenolitycznych w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej. 1. PROPRANOLOL: 60-240 mg na dobę, w 3-4 dawkach; lek jest obecnie rzadziej stosowany w chorobie wieńcowej, z uwagi na niekorzystny wpływ na lipidy oraz inne silniej wyrażone działania niepożądane (np. skurcz oskrzeli). 2. ATENOLOL: 50-100 mg na dobę, w 1-2 dawkach. 3. METOPROLOL: 50-150 mg na dobę, w 2-3 dawkach zwykłych, raz dziennie w postaci o przedłużonym uwalnianiu (dawka 50-200 mg). 4. BISOPROLOL: 5-10 mg na dobę, raz dziennie. Stosowanie leków beta-adrenolitycznych powinno się rozpoczynać od niższych dawek i następnie stopniowo je zwiększać. Podobnie należy pamiętać, że beta-adrenolityki trzeba odstawiać również stopniowo. Nagłe przer-wanie kuracji, szczególnie, jeżeli były podawane w wysokich dawkach, może spowodować nasilenie dolegliwości dławicowych, wystąpienie zawału serca, a nawet nagłego zgonu sercowego. Działania niepożądane beta-adrenolityków W planowaniu terapii beta-adrenolitykami, należy uwzględniać ich działania niepożądane, do których należą: efekty sercowe (bradykardia, zahamowanie zatokowe, blok przedsionkowo-komorowy, upośledzenie kurczliwości lewej komory; skurcz oskrzeli; efekty naczyniowe: hipotonia, nasilenie chromania przestankowego, objaw zimnych kończyn; objawy ze strony centralnego układu nerwowego: depresja i koszmarne sny; a także inne działania: uczucie ogólnego zmęczenia, maskowanie insulinozależnej hipoglikemii, zaburzenia potencji, żołądkowo-jelitowe oraz reakcje skórne. Trzeba jednak stwierdzić, że leki blokujące receptory beta-adrenergiczne są ogólnie dobrze tolerowane. Z zestawienia Yusufa wynika brak istotnej różnicy w zakresie niewydolności serca (17,5% i 16,8%) w grupie, której podawano dożylnie beta-adrenolityk oraz niewielki przyrost (5,9% i 5,4%) w grupie otrzymującej te leki doustnie. Działania niepożądane są najczęściej wynikiem podstawowego działania blokującego receptory beta, które w efekcie prowadzi do zniesienia sterowania wpółczulnego. Są to: bradykardia, zahamowanie zatokowe oraz bloki przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Zwiększona aktywność współczulna chroni chorych predysponowanych do napadowych skurczów drzewa oskrzelowego (dychawica oskrzelowa, nieżyty oskrzeli u palaczy) przed skurczami oskrzeli. W tych stanach, zwłaszcza blokada receptorów beta-2 (ale także beta-1) może usposabiać do ostrych napadów duszności z objawami bronchospastycznymi (99). Kiedy u chorych z cukrzycą leczenie insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi zmniejsza stężenie glukozy we krwi poniżej wartości krytycznych, uwolniona zostaje adrenalina pobudzająca uwalnianie glukozy z glikogenu wątrobowego poprzez pobudzenie receptorów beta-2. Leki beta-adrenolityczne tłumią ten mechanizm wyrównawczy, w dodatku maskują inne, wywoływane przez adrenalinę, objawy ostrzegawcze, takie jak częstoskurcz oraz uczucie lęku, zwiększając w ten sposób niebezpieczeństwo nasilenia hipoglikemii po insulinie, bądź wstrząsu hipoglikemicznego. U chorych z cukrzycą należy stosować beta-blokery kardioselektywne. Wykazano, że chorzy po zawale z cukrzycą, należący do grupy wysokiego ryzyka odnoszą wysokie korzyści z leczenia lekami beta-adrenolitycznymi. W wyniku zablokowania receptorów beta-2, działanie adrenaliny rozszerzające naczynia ulega zniesieniu, natomiast działanie kurczące naczynia mediowane pobudzeniem receptorów alfa-1 pozostaje nie zmienione: podwyższa się opór systemowy ze zmniejszonym przepływem krwi przez narządy. Opisywano ostrą niewydolność krążenia z obrzękiem płuc, podwyższenie oporu wieńcowego ze spadkiem jego przepływu, a także zmniejszenie przepływu krwi przez obwodowe części ciała, w tym również w kończynach (zimne ręce i stopy). Ponadto obserwowano depresję psychiczną, uczucie zmęczenia i mary nocne. Niespokojne sny najczęściej występują po lekach rozpuszczalnych w tłuszczach (np. po propranololu), należy wówczas przejść na beta-adrenolityk rozpuszczalny w wodzie (hydrofilny) (atenolol, nadolol lub sotalol). Opisywano również zaburzenia żołądkowo-jelitowe, impotencję, odczyny uczuleniowe i wyłysienie. Wykazano, że propranolol (i sotalol) zwiększają stężenie trójglicerydów do 50% i zmniejszają HDL - około 15%. Nie wykazują tego działania pindolol i acebutolol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne są przeciwwskazane w niewyrównanej niewydolności serca i sercu płucnym, wstrząsie i hipotonii, zaburzeniach automatyzmu i przewodzenia, dychawicy oskrzelowej, nieżycie spastycznym oskrzeli i istotnej rozedmie płuc, w depresji psychicznej. Dane przemawiające za tym, że stosowanie blokady receptorów beta w czasie ciąży prowadzi do niskiej wagi urodzeniowej noworodków, mają charakter przede wszystkim retrospektywny. Z badań prospektywnych wynika, że podawanie w czasie ciąży leków beta-adrenolitycznych w celu leczenia nadciśnienia ma być dla płodu korzystniejsze niż stosowanie metyldopa czy hydralazyny. Wyniki badań nad stosowaniem beta-adrenolityków w ciąży nie dają jednak jednoznacznych odpowiedzi i w razie możności należy ich w takiej sytuacji unikać, szczególnie w przewlekłej terapii (100). W niektórych pozycjach piśmiennictwa opisywano zespół odstawienia beta-adrenolityku wyrażający się tachykardią, wzrostem ciśnienia tętniczego, drżeniami, zaburzeniami rytmu i ostrymi zespołami wieńcowymi (z zawałem serca). Niektóre kliniki kardiochirurgiczne zalecają przerwanie leku blokującego receptory beta-adrenegiczne na tydzień przed operacją, chociaż nie jest to regułą (101,102). Przedawkowanie beta-adrenolityków leczy się dożylnym podawaniem beta-agonistów w dawkach kompetycyjnych, na przykład dobutaminy (10-15 mcg/kg/min. lub więcej) lub atropiny w dawce 1-2 mg. Gdy leki te nie są skuteczne w opanowaniu zaburzeń automatyzmu bądź przewodzenia, niezbędna jest czasowa stymulacja elektryczna serca. „Idealny” i „zły” kandydat do otrzymywania beta-adrenolityku Na podstawie podanych wyżej informacji można stwierdzić, że „idealnym kandydatem” do zastosowania u niego beta-adrenolityku, jest chory z wysiłkowymi bólami dławicowymi, szczególnie utrzymującymi się po zawale serca, ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, z nadkomorowymi i komorowymi zaburzeniami rytmu oraz z napięciem emocjonalnym. Analogicznie można ustalić, że „złym kandydatem” jest pacjent z astmą oskrzelową lub przewlekłym zapaleniem oskrzeli, z cukrzycą, ostrą niewydolnością lewokomorową (z obrzękiem płuc) lub z ciężką niewydolnością serca (patrz niżej), z depresją, zespołem Raynaud'a, chorobami naczyń obwodowych, z naczynioskurczową postacią choroby wieńcowej, niewydolnością węzła zatokowego oraz z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. U takich chorych stwierdza się przeciwwskazania do stosowania leków beta-adrenolitycznych, bądź należy je stosować z dużą ostrożnością, w małych dawkach oraz z uwzględnieniem takich ich właściwości jak: kardioselektywność, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna oraz efekty wazodylatacyjne. Praktyczne zasady podawania beta-adrenolityków w chorobie wieńcowej, w ostrym okresie zawału i po przebytym zawale serca Jak podkreślano wielokrotnie, leki beta-adrenolityczne należą do podstawowych środków stosowanych w stabilnej chorobie wieńcowej. Są one szczególnie wskazane u chorych, u których ból dławicowy poprzedza przyspieszenie rytmu serca. Leki beta-1 selektywne i nieselektywne mają podobną skuteczność terapeutyczną (różnią się działaniami niepożądanymi). Uważa się, że słabiej działają blokery z własną aktywnością sympatykomimetyczną, chociaż nie zostało to udowodnione na dostatecznie dużym materiale chorych (12). W niestabilnej chorobie wieńcowej blokery receptorów beta-adrenergicznych są wskazane najczęściej w skojarzeniu z innymi lekami wieńcowymi, jednak należy zwrócić uwagę na to, aby nie doprowadzić do nadmiernej redukcji skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (<100 mmHg) i zwolnienia akcji serca (<45/min) (12). W dławicy naczynioskurczowej (dławica Prinzmetala - przedłużone bóle z uniesieniem ST i często zaburzeniami rytmu), którą zalicza się do jednego z rodzajów niestabilnej choroby wieńcowej (12) - podawanie beta-adrenolityku nie jest wskazane (patrz wyżej). Leki blokujące receptor beta-adrenergiczny są stosowane w zawale serca w ramach terapii wspomagającej. Obejmuje ona leki, których skuteczność w zakresie obniżania śmiertelności w zawale serca nie jest wysoka, chociaż istotna statystycznie. Mogą one wpływać na zmniejszenie objawów niedokrwienia (redukcja bólu) i obszaru zawału serca, obniżenie napięcia (stres) ściany lewej komory (prewencja pęknięcia serca) oraz mogą zapobiegać groźnym zaburzeniom rytmu. Są one zalecane w zawale u chorych w stanie wskazującym na stymulację adrenergiczną z tachykardią, podwyższonym ciśnieniem skurczowym, przedłużonym bólem zawałowym (103). Przeciwwskazane są u chorych: z blokiem I stopnia z PQ ponad 0,24s oraz z blokiem II i III stopnia; z wywiadami dychawicy oskrzelowej; z niewydolnością serca z rzężeniami ponad 1/3 dolną płuc; z bradykardią poniżej 50/min; z ciśnieniem skurczowym poniżej 100 mmHg; z ciśnieniem zaklinowania w tętnicy płucnej ponad 20 mmHg. Leki beta-adrenolityczne we wczesnym okresie zawału serca stosuje się zwykle dożylnie w ciągu pierwszych 6 godzin od wystąpienia bólu zawałowego, metoprolol 10-15 mg, atenolol 5-10 mg, w dawkach podzielonych: pierwsze wstrzyknięcie testujące 1-2 mg, a następnie 2-5 mg w odstępach 5 min. pod kontrolą częstości serca, ciśnienia tętniczego i oceny wydolności krążenia. Jeżeli częstość rytmu serca zwalnia się poniżej 60 uderzeń na minutę lub ciśnienie tętnicze skurczowe ulega redukcji do 100 mmHg - nie należy podawać dalszej dawki; nie należy również przekraczać całkowitej dawki dożylnej 15 mg. Jeżeli utrzymuje się stan równowagi hemodynamicznej, chory rozpoczyna doustną kurację: atenolol 2 x 25 mg, metoprolol 3 x 25 mg, propranolol 3 x 20-40 mg. Jeżeli niższa dawka jest dobrze tolerowana, można zwiększyć w razie potrzeby dawkę np. metoprololu do 100 mg dwa razy dziennie. U chorych bez przeciwwskazań do przewlekłego podawania beta-adrenolityku, lek powinien być kontynuowany co najmniej przez rok po zawale serca. Antagoniści wapnia Rola jonów wapnia i odkrycie ich antagonistów Wiadomo że, bez obecności jonów wapnia skurcz mięśnia sercowego nie jest możliwy, co jest powszechnie przyjętym stwierdzeniem od czasów klasycznych badań Ringera z 1882 roku. W komórkach mięśnia serca, a zwłaszcza mięśni gładkich tętnic, istotne jest przenikanie wapnia do wnętrza komórki podczas jej pobudzenia. Istnieje szereg mechanizmów przedostawania się jonów przez błonę komórkową: wolny kanał - zależny od potencjału błony komórkowej, transport bierny - warunkowany gradientem stężeń wewnątrz- i pozakomórkowym, pompa Ca2+/K+ i Ca2+/Na+ - zależne od ATP-azy. Jon wapniowy jest nieodzownym pośrednikiem między bioelektrycznymi zjawiskami błony komórkowej, a wewnątrzkomórkowym procesem przekształcania energii ATP w pracę mechaniczną. Za odkrywcę „antagonistów wapnia” uważa się Fleckensteina, który wprowadził to pojęcie w końcu lat sześćdziesiątych dwudziestego wieku (104). Obecnie nazwa ta jest używana w sensie bardziej ogólnym dla określenia leków wykazujących interakcje z różnymi oddziaływaniami na komórki jonów wapnia (105). Dla leków wpływających na funkcję kanałów wapniowych, a ściślej wolnego kanału wapniowego Opie (106) zaproponował stosowanie nazwy bardziej precyzyjnej - antagoniści („blokery”) kanałów wapniowych. Kanały wapniowe jako regulatory skurczu mięśnia sercowego W warunkach fizjologicznych komórka mięśnia sercowego, bądź mięśnia gładkiego, w okresie rozkurczu charakteryzuje się niskim stężeniem wolnego Ca2+ w sarkoplazmie około 7 x 10-8 M oraz wysokim stężeniem związanego Ca2+ magazynowanego w siateczce sarkoplazmatycznej (dzięki aktywności ATP-azy transportującej Ca2+). W ciągu pierwszych milisekund pobudzenia komórki, depolaryzacja błony komórkowej do potencjału -40 mV aktywuje kanał Ca2+ typu L. Powstaje dokomórkowy prąd Ca2+. Aktywacja kanału L trwa niezwykle krótko - jest on inaktywowany potencjałem błony komórkowej -20 mV (okienko otwarcia: -40 mV do -20 mV). Zwiększenie stężenia wolnego Ca2+ w sarkoplazmie aktywuje kanały Ca2+ siateczki sarkoplazmatycznej (pęcherzyków), powodując gwałtowne przesunięcie Ca2+ do sarkoplazmy, podwyższając jego stężenie do ok. 10-6 M (107). Takie stężenie wystarcza do związania Ca2+ z troponiną C w mięśniach poprzecznie prążkowanych, bądź kalmoduliną i fosforylacją lekkich łańcuchów miozyny w mięśniach gładkich - co wyzwala aktywację białek kurczliwych miozyny i aktyny, a w konsekwencji skurcz mięśnia. Fazę rozkurczową charakteryzuje aktywacja wymienników jonowych 3 Na+/1 Ca2+ i Ca2+ ATP-azy sarkolemmy oraz Ca2+ ATP-azy siateczki sarkoplazmatycznej. Następuje powrót stężeń Ca2+ w sarkoplazmie do wartości niskich i rozkurcz komórki (108). Kanały wapniowe mogą być podzielone na pewne typy funkcjonalne z dwoma głównymi subpopulacjami w układzie sercowo-naczyniowym, czyli: kanały „T” (transient: krótkotrwałe) i kanały „L” (long-lasting: długo działające) (109). Dodatkowe kanały „N” i „P”, które znaleziono przede wszystkim w układzie nerwowym, nie będą tutaj omawiane. T-kanał (szybki) aktywuje się pierwszą fazą depolaryzacji elektrycznej komórki (słaba depolaryzacja: przy około -40 mV); odgrywa rolę w komórkach węzła zatokowo-przedsionkowego i jest związany z generowaniem pobudzenia serca. Kanały „T” nie wchodzą w interakcję z klasycznymi antagonistami wapnia (poza mibefradilem, który został wycofany z kliniki z uwagi na istotne działania niepożądane) i mają mniejsze znaczenie kliniczne. L-kanał (wolny) otwiera się przy mniej negatywnych napięciach (-40 do -20 mV), wykazuje duże przewodni-ctwo dla Ca2+ i podlega działaniu antagonistów wapnia. W kanale L antagoniści wapnia działają poprzez zmianę sposobu otwierania się kanału z długo trwającego na krótko trwający. Leki te redukują częstotliwość z jaką jony wapnia wchodzą poprzez kanał „L”. Inaczej mówiąc antagoniści kanału wapniowego nie blokują, ale raczej częściowo redukują częstotliwość otwierania się kanału wapniowego. Prąd wapniowy jest także modyfikowany poprzez stymulację adrenergiczną, powodując łatwiejsze otwieranie kanału L oraz acetylocholinę, zmniejszając przechodzenie Ca2+ przez kanał L. Wybrane problemy farmakologii antagonistów wapnia Jak wspomniano wcześniej, antagoniści wapnia blokują napływ jonów wapnia do wnętrza komórki, wiążąc się z kanałami wapniowymi typu L w komórkach serca i mięśni gładkich naczyń wieńcowych i obwodowych. Leki te są grupą zróżnicowaną nie tylko pod względem budowy chemicznej (dihydropirydyny, difenyloalkiloaminy, benzodiazepiny i inne), ale także mechanizmów działania podstawowego, siły i zakresu działania, skuteczności i działań niepożądanych. Stąd wynikają ich wskazania i przeciwwskazania w określonych jednostkach chorobowych. Najważniejszą klinicznie grupą są blokery (antagoniści) kanału wapniowego. Leki te na ogół nie wpływają bezpośrednio (lub wywierają tylko niewielki wpływ) na interakcję jonów wapnia z białkami, co wykazano w badaniach z użyciem specjalnie wypreparowanych włókien mięśniowych pozbawionych elementów błony komórkowej. Antagoniści kanału wapniowego hamują reakcje skurczowe mięśni gładkich, wywołane różnymi czynnikami, np. wykazano, że znoszą drugą, długotrwałą fazę skurczu mięśni naczyń krwionośnych, wywołaną podaniem noradrenaliny. Poszczególne leki różnią się dość znacznie pod względem oddziaływania na różne ogniwa mechanizmu błonowego i wykazują własne, dodatkowe wpływy. Różnice dotyczą przede wszystkim działania na poszczególne stany czynnościowe kanałów wapniowych. Dla przykładu - werapamil blokuje kanały wapniowe tylko w fazie „nieaktywnej” (niewrażliwej na aktywację) lub w tzw. fazie „otwarcia”. Nitrendypina i nifedypina wpływają szczególnie na kanały w fazie „spoczynkowej” czyli wówczas, gdy są one zamknięte, lecz wrażliwe na pobudzenie. Istnieją także istotne różnice powinowactwa do powierzchni błony komórkowej zewnętrznej lub wewnętrznej. Należy także dodać, że ważną rolę w działaniu zarówno jonów wapnia, jak i antagonistów kanałów wapniowych, odgrywa sprzężenie kanałów z receptorami błonowymi, szczególnie adrenergicznymi. Można wyróżnić trzy podstawowe podgrupy o różnej strukturze chemicznej: 1. Pochodne 1,4-dihydropirydyny: nifedypina, nitrendypina, nikardypina, nimodypina, nisoldypina, felodypina, isradypina, amlodypina i inne; 2. Fenylakilaminy: werapamil, gallopamil, tiapamil; 3. Benzotiazepina: diltiazem. Sugeruje się, że grupy o różnej budowie chemicznej wywierają działanie poprzez wiązanie z różnymi receptorami/strukturami błony i wnętrza komórek, a także z określonymi sekwencjami procesów biochemicznych, nie ograniczając się wyłącznie do błony komórkowej. Niektóre leki blokujące kanały wapniowe, szczególnie pochodne 1,4-dihydropirydyny, wykazują szczególne powinowactwo do naczyń krwionośnych. Wynika to prawdopodobnie ze wspomnianej uprzednio specyfiki kanałów wapniowych oraz interakcji z receptorami alfa-2. Godfraind i wsp. (110) opracowali skalę siły działania preparatu na komórkę mięśnia gładkiego tętnicy, w porównaniu z jego oddziaływaniem na mięsień sercowy. Wszystkie pochodne dihydropirydyny odznaczają się znaczną przewagą działania naczyniowego, a wśród nich nisoldypina rekordowo, 1000-krotnie silniejszym działaniem na mięśniówkę gładką tętnic, w porównaniu z mięśniem serca; nitrendypina i felodypina mają współczynnik 100, a nifedypina i amlodypina około 10. Diltiazem wywiera 5-7-krotnie silniejsze działanie na naczynia a werapamil stanowi układ odniesienia o podobnej sile działania na serce i tętnice ze wskaźnikiem 1. Zróżnicowane działania farmakodynamiczne antagonistów wapnia powodują istotne różnice efektów poszczególnych leków tej grupy na układ sercowo-naczyniowy (111) (tab. 18). Tabela 18. Efekty sercowo-naczyniowe najczęściej stosowanych antagonistów wapnia, wg. Purcell, Waller, Fox (111). Działanie  Grupa dihydropirydyny  Diltiazem  Werapamil Nifedypina Nitrendypina Amlodypina Felodypina Częstość rytmu serca       Wpływ na węzeł zatokowy       Przewodzenie A-V       Kurczliwość mięśnia serca       Rzut minutowy serca     zmiennie zmiennie Przepływ wieńcowy       Rozszerzenie t.t. obwodowych       Zapotrzebowanie O^2 serca       Agregacja płytek       Legenda: A-V = przedsionkowo-komorowe; t.t.= tętnic;  = wzrost;  = redukcja;  = brak działania. Antagoniści wapnia jako „leki wieńcowe” Uważa się, że prawdopodobne mechanizmy działania antagonistów wapnia w stabilnej chorobie wieńcowej polegają na wpływaniu leków na wzrost podaży tlenu na mięsień serca oraz na zmniejszanie jego zapotrzebowania na tlen. Efekty działania antagonistów wapnia na układ sercowo-naczyniowy przedstawia tabela 19. Tabela 19. Działania antagonistów wapnia na układ sercowo-naczyniowy. 1. Działanie zapobiegające dławicy piersiowej na skutek poprawy ukrwienia mięśnia serca, zwłaszcza warstwy podwsierdziowej i zmniejszenie zapotrzebowania tlenowego 2. Zapobieganie reinfarktyzacji u chorych po zawale serca (głównie werapamil i diltiazem) 3. Obniżanie napięcia mięśni gładkich tętnic z redukcją oporu naczyniowego obwodowego i wieńcowego 4. Obniżanie kurczliwości mięśnia serca (głównie werapamil i diltiazem) 5. Działanie cytoprotekcyjne w niedokrwieniu i reperfuzji mięśnia serca 6. Upośledzenie wytwarzania i przewodzenia impulsów w sercu (głównie werapamil i diltiazem) 7. Hamowanie agregacji płytek krwi 8. Działanie przeciwmiażdżycowe? 9. Upośledzenie proliferacji mięśni gładkich? Wśród działań antagonistów wapnia w chorobie wieńcowej, które są wielokierunkowe, można wyróżnić następujące ich efekty: zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia serca na tlen, poprzez obniżenie obciążenia następczego (redukcja systemowego ciśnienia tętniczego), zwolnienie częstości rytmu serca (diltiazem i werapamil, nifedypina - przyspiesza), zmniejszenie kurczliwości mięśnia serca (werapamil i diltiazem), zapobieganie i przeciwdziałanie kurczom tętnic wieńcowych w postaci naczynioskurczowej dławicy piersiowej, bezpośredni wpływ na niedokrwioną komórkę - działanie cytoprotekcyjne w okresie niedokrwienia i reperfuzji oraz działania inne. Istotne znaczenie dla klinicysty, w doborze antagonisty wapnia u indywidualnego chorego, ma znajomość ich zróżnicowanych efektów działania na układ sercowo-naczyniowy. Podstawowym wyróżnikiem jest wpływ na częstość rytmu serca. Efekt przyspieszający (niekorzystny z punktu widzenia hemodynamicznego) wykazuje nifedypina krótko działająca. Warto zaznaczyć, że jest to efekt zależny od dawki nifedypiny. Słabiej przyspieszają częstość rytmu serca, albo praktycznie nie wpływają na ten parametr, długo działające pochodne nifedypiny (grupa dihydropirydyn): isradypina, nitrendypina, felodypina, a szczególnie amlodypina, której czas działania jest wybitnie długi i wynosi ponad 24 godziny (35-50 godz.). Słaby efekt przyspieszający tętno wykazuje również nifedypina w postaci o przedłużonym uwalnianiu (retard), a jeszcze korzystniej ma działać ten lek zastosowany w sytemie terapeutycznym żołądkowo-jelitowym (GITS, tabletka o specjalnej konstrukcji, uwalniająca nifedypinę etapowo, z różną siłą, w kolejnych odcinkach przewodu pokarmowego). Należy jednak stwierdzić, że tak zbudowana tabletka nifedypiny nie jest stosowana w naszym kraju. Korzystny w chorobie niedokrwiennej serca efekt zwalniający częstość rytmu serca wykazują dwaj antagoniści wapnia: diltiazem i werapamil. Związane jest to z depresyjnym wpływem tych leków na węzeł zatokowy i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, którego nie wykazują leki z wymienionej wyżej grupy dihydropirydyn. Wpływ na ten podstawowy parametr hemodynamiczny jest na tyle ważny z punktu widzenia praktyki klinicznej, że ostatnio wprowadzono nowy podział antagonistów wapnia na: moderatorów tętna (leki zwalniające - werapamil i diltiazem) i nie wykazujących takiego działania (przyspieszające lub bez wpływu na tętno - dihydropirydyny). Wpływ na kurczliwość mięśnia serca jest kolejnym wyróżnikiem pomiędzy dihydropirydynami, które nie wpływają na ten wskaźnik, a werapamilem i ditiazemem, które obniżają kurczliwość (werapamil w większym stopniu niż diltiazem). Korzystny wpływ na: rzut minutowy serca, przepływ wieńcowy, rozszerzenie tętnic obwodowych, zapotrzebowanie serca na tlen oraz agregację płytek (felodypina nie wykazuje wpływu na agregację płytek) nie rożni istotnie antagonistów wapnia pomiędzy sobą i nie będzie szczegółowo omawiany. Wybór odpowiedniego preparatu Z przytoczonych wyżej różnic pomiędzy antagonistami wapnia wynikają wskazania do ich podawania chorym ze stabilną chorobą wieńcową. Omówione zostaną kolejno: diltiazem, werapamil i pochodne dihydropirydyny. Diltiazem jest obecnie najchętniej polecanym antagonistą wapnia u chorych ze stabilną dławicą piersiową, pod warunkiem, że nie stwierdza się cech niewydolności serca. W randomizowanych badaniach, wykazano skuteczność przeciwdławicową diltiazemu w dawkach 120 mg do 360 mg na dobę (112, 113). U chorych po zawale serca bez załamka Q (dawniej tzw. zawał podwsierdziowy), diltiazem redukował incydenty powtórnych zawałów (114). Natomiast, badanie MDPIT z 1988 roku wykazało, że w grupie chorych po zawale z niewydolnością serca diltiazem podwyższał występowanie niekorzystnych zdarzeń (115). Poza niewydolnością serca, nie należy go stosować u pacjentów z niewydolnością węzła zatokowego i blokami przewodzenia przedsionkowo-komorowego, a także w skojarzeniu z wysokimi dawkami leku beta-adrenolitycznego, w przenaparstnicowaniu oraz w zespole WPW. Obecnie preferuje się diltiazem w postaci o przedłużonym uwalnianiu (patrz niżej). W tej postaci można go stosować 2 razy dziennie 120 mg. Werapamil jest skutecznym lekiem przeciwdławicowym u chorych ze stabilną dławicą piersiową bez niewydolności serca w dawce 360 mg (116, 117). Najniższą dawką, wywołującą skuteczne działanie w niewydolności wieńcowej jest 120 mg na dobę. W dawkach wyż-szych - 480 mg na dobę - werapamil wykazuje wysoką skuteczność, ale ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (znaczna bradykardia, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, niewydolność serca) jest nie do zaakceptowania (118, 119, 120). Wyniki badania DAVIT II z 1990 roku (121) wykazały, że stosowanie werapamilu jest korzystne u chorych po zawale bez niewydolności serca (tendencja do zmniejszenia śmiertelności w tej grupie), natomiast w grupie pacjentów z niewydolnością serca nie obserwowano istotnego wpływu werapamilu na występowanie zdarzeń sercowych, ani na przeżycie chorych. Podobnie jak w przypadku diltiazemu poleca się preparaty o przedłużonym uwalnianiu, np. 2 x dziennie 120 mg (patrz niżej). Werapamil jest przeciwwskazany: we wstrząsie kardiogennym, w bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowym II i III stopnia, niewydolności węzła zatokowego, migotaniu i trzepotaniu przedsionków towarzyszącym zespołom preekscytacji: WPW i LGL, w częstoskurczu komorowym, niedociśnieniu tętniczym oraz w zatruciu preparatami naparstnicy. Pochodne dihydropirydyny, z wyjątkiem amlodypiny, są obecnie mniej chętnie stosowane w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, a nifedypina krótko działająca jest przeciwwskazana z uwagi na wywoływanie odruchowej tachykardii, powodowanie paradoksalnych bólów dławicowych, a przede wszystkim na zwiększanie śmiertelności u chorych z zawałem serca (122). Leki z tej grupy silniej niż diltiazem i werapamil rozszerzają naczynia włosowate, z czym wiąże się częstsze występowanie podczas ich stosowania działań niepożądanych takich jak: obrzęki, zaczerwienienie twarzy i podudzi oraz uczucie gorąca. Pochodne dihydropirydyny, w odróżnieniu od werapamilu i diltiazemu, nie upośledzają przewodzenia przedsionkowo-komorowego i bodźcotwórczości, ani kurczliwości mięśnia serca. Pozwala to na stosowanie dihydropirydyn u chorych z zaburzeniami automatyzmu i przewodzenia, na bezpieczniejsze łączenie tych leków z beta-adrenolitykami oraz stosowanie u chorych z niewydolnością serca - zwłaszcza amlodypiny podawanej w jednorazowej dawce dobowej 2,5-10 mg. Amlodypina jest obecnie najchętniej stosowanym antagonistą wapnia z grupy dihydropirydyn w stabilnej dławicy piersiowej, szczególnie przy udowodnionej komponencie naczynioskurczowej (angina Prinzmetala), przy współistnieniu nadciśnienia tętniczego oraz - jak wspomniano wyżej - niewydolności serca. Czy działanie przeciwmiażdżycowe antagonistów wapnia ma znaczenie kliniczne? Jony wapnia odgrywają istotną rolę w patogenezie miażdżycy naczyń. Udowodniono w badaniach doświadczalnych, że antagoniści wapnia mogą hamować rozwój miażdżycy wywołanej dietą bogato cholesterolową w aorcie ssaków. Uważa się, że ich mechanizm działania przeciwmiażdżycowego polega na: 1) hamowaniu wewnątrzkomórkowego gromadzenia cholesterolu przez stymulację wytwarzania estrów cholesterolu; 2) hamowaniu agregacji płytek; 3) słabym działaniu antyoksydacyjnym (oksydacja lipoprotein o niskiej gęstości - LDL wzmacnia ich działanie miażdżycorodne); 4) hamowaniu proliferacji śródbłonka naczyń (nifedypina i isradypina) oraz hamowanie procesów migracji miocytów (werapamil i nikardypina); 5) hamowaniu odkładania się estrów cholesterolu w komórkach endothelium i udziale w jego wyrzucie z komórki; 6) pośrednim zapobieganiu powstawania miażdżycy poprzez normalizację ciśnienia tętniczego i zapobieganie skurczowi naczynia. Badania kliniczne nad przeciwmiażdżycowym działaniem antagonistów wapnia są prowadzone w dwóch kierunkach: ocena ich wpływu na gospodarkę lipidową oraz badania nad wpływem tych leków na rozwój zmian miażdżycowych w naczyniach tętniczych. W badaniu SLIP (123) wykazano, u chorych z nadciśnieniem tętniczym leczonych werapamilem w dawce 240 mg na dobę, redukcję całkowitego poziomu cholesterolu, LDL i trójglicerydów przy jednoczesnym wzroście HDL. W Montreal Heart Institute Nicardipine Trial (124) stwierdzono, że nikardypina nie ma wpływu na zaawansowane zmiany miażdżycowe w naczyniach wieńcowych, natomiast hamuje rozwój zmian w okresie początkowym. Z badania INTACT (125) wynika, że u chorych ze stabilną chorobą wieńcową nifedypina nie ma wpływu na rozwinięte zmiany miażdżycowe u człowieka, natomiast jest skuteczna w hamowaniu rozwoju nowych i małych zmian miażdżycowych. Metaanaliza 5 prac obejmująca 919 chorych po koronaroplastyce wykazała, że antagonista wapnia zmniejsza ryzyko wystąpienia restenozy po zabiegu o 30% (126). Ze wstępnych opracowań programów oceniających rozwój miażdżycy u chorych po transplantacji serca wynika, że w takiej sytuacji klinicznej diltiazem ma istotnie opóźniać powstawanie zmian miażdżycowych (127). Podsumowując problem przeciwmiażdżycowego działania antagonistów wapnia można stwierdzić, że daje się zauważyć istotną różnicę między wynikami badań eksperymentalnych wykazujących ich pozytywne działanie, a badaniami klinicznymi, w których ten wpływ antyaterogenny jest mniej oczywisty. Dlatego też obecnie przyjmuje się, że działanie przecimiażdżycowe antagonistów wapnia nie ma istotnego znaczenia w praktyce klinicznej (128). Kontrowersje związane z podawaniem antagonistów wapnia w chorobie wieńcowej Antagoniści wapnia są skutecznymi lekami objawowymi w stabilnej dławicy piersiowej, ale w ostatnich latach bezpieczeństwo ich podawania budzi sporo kontrowersji. Wykazano zwiększenie śmiertelności po zawale u chorych z niewydolnością serca leczonych diltiazemem. Najwięcej niepokoju wzbudziła metaanaliza Furberga (122), wykazująca zwiększenie śmiertelności u chorych leczonych nifedypiną, szczególnie, jeżeli dawka przekraczała 60 mg na dobę. Psaty i wsp. (129) wykazali zwiększone ryzyko zawału serca u chorych z nadciśnieniem tętniczym, a Pahor i wsp. (130) - istotny wzrost śmiertelności ogólnej, u chorych w wieku podeszłym leczonych nifedypiną. Nikt nie wątpi, że wprowadzenie antagonistów wapnia do kliniki było bezdyskusyjnym postępem w leczeniu dławicy piersiowej, szczególnie naczynioskurczowej. Aż do lat osiemdziesiątych dwudziestego wieku angina wazospastyczna (Prinzmetala) była trudna do leczenia - azotany nie likwidowały wystarczająco objawów niedokrwienia, a beta-adrenolityki w dławicy odmiennej są zasadniczo przeciwwskazane. W 1980 roku Antman i wsp. (131) przedstawili pierwsze zachęcające wyniki doświadczeń klinicznych przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych z zastosowaniem nifedypiny u chorych z dławicą piersiową typu Prinzmetala (redukcja bólów i zużycia nitrogliceryny podjęzykowej). W Polsce wprowadzono nifedypinę do powszechnego stosowania w chorobie wieńcowej w latach osiemdziesiątych, zarówno w odmianie naczynioskurczonej jak i typowej wysiłkowej dławicy piersiowej (132). Kilkanaście lat doświadczeń ze stosowaniem antagonistów wapnia w chorobie niedokrwiennej serca zmieniło jednak pogląd wielu klinicystów na ten problem i nakazuje obecnie większą ostrożność w realizowaniu zaleceń z lat osiemdziesiątych. Doszło do przewartościowania wskazań i przeciwwskazań do stosowania antagonistów wapnia, a szczególnie nifedypiny krótko działającej w chorobie wieńcowej i nadciśnieniu, co wymaga szerszego omówienia. Udokumentowano u chorych leczonych nifedypiną pogorszenie przebiegu w niestabilnej chorobie wieńcowej, nasilenie objawów niewydolności serca, zwiększenie śmiertelności u chorych po zawale serca, u których w ciągu pierwszych dni włączono nifedypinę. Metaanaliza 28 randomizowanych badań chorych z zawałem serca i niestabilną chorobą wieńcową, obejmująca około 19 000 pacjentów, przeprowadzona przez Held'a, Yusuf'a i Furberg'a w 1989 roku (133) potwierdziła wcześniejsze doniesienia z prac przeprowadzonych na małych grupach chorych (HINT) o braku korzystnego działania antagonistów wapnia - głównie nifedypiny na śmiertelność i reinfarktyzację. Późniejsze wyniki badań chorych w ostrym okresie zawału serca i po zawale (DAVIT I) oraz wielomiesięczne leczenie dużych grup chorych po zawale (DAVIT II) z zastosowaniem werapamilu czy diltiazemu (MDPIT) wykazały, że grupa antagonistów wapnia różni się istotnie nie tylko odnośnie struktury chemicznej i wskaźników farmakokinetycznych, ale przede wszystkim jeśli chodzi o wyniki leczenia w zakresie wpływu na śmiertelność i reinfarktyzację. Stwierdzono na podstawie randomizowanych badań nifedypiny, z zastosowaniem placebo w chorobie wieńcowej, że wysokie dawki preparatu wiążą się z wyraźnym wzrostem śmiertelności. Żadna z randomizowanych 23 prac, z zastosowaniem jakiegokolwiek antagonisty wapnia w ostrym okresie zawału serca, nie wykazała statystycznie istotnej różnicy śmiertelności czy reinfarktyzacji. Natomiast, metaanaliza badań DAVIT I i DAVIT II oraz wyniki badania MDPIT, u chorych bez niewydolności serca bądź z frakcją wyrzucania?>?40%, wykazały mniejsze ryzyko zgonu (DAVIT) oraz reinfarktyzacji - oba badania podczas wielomiesięcznego stosowania werapamilu bądź diltiazemu. U chorych z niewydolnością serca po zawale, leki te nie poprawiają (DAVIT II) lub pogarszają zdrowienie (MDPIT) (115, 121). Na początku 1995 roku opublikowano pierwsze wyniki badań epidemiologów amerykańskich (129) próbujące wykazać, że stosowanie blokerów kanału wapniowego u chorych z nadciśnieniem tętniczym bez objawów choroby wieńcowej, ma zwiększać ryzyko wystąpienia u nich w przyszłości zawału serca. Wyniki badań, wprawdzie były przeprowadzone na relatywnie małej grupie chorych, poniżej 300 osób, ale wzbudziły niepokój, który wymagał krytycznego i uspokajającego oświadczenia Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego oraz Amerykańskiego Towarzystwa Lekarskiego (134). Problem jednak pozostał, co stało się impulsem do nowych badań i metaanaliz, które opublikowano na przełomie lat 1995/6 (135,136). W 2000 roku opublikowano aktualną metaanalizę wielu badań oceniających przydatność dihydropirydyn w leczeniu chorych z nadciśnieniem tętniczym bez choroby wieńcowej. Staeessen i wsp. (137) uważają, że w grupie chorych z cukrzycą i nadciśnieniem, długo działające leki należące do antagonistów wapnia pochodnych nifedypiny, są nie tylko bezpieczne, ale mogą przynieść chorym dodatkowe korzyści. Dotyczy to amlodypiny, nitrendypiny i felodypiny, natomiast należy odradzać stosowanie nisoldypiny, ponieważ w grupie chorych, którzy ją otrzymywali wystąpiło więcej zawałów serca niż wśród otrzymujących enalapril (138). Konkluzja z tych badań przeprowadzonych również w naszym kraju sprowadza się do malejącego znaczenia nifedypiny w leczeniu choroby wieńcowej (139). Postać leku krótko działająca nie jest wskazana w dławicy piersiowej, z uwagi na odruchową tachykardię i działanie hipotensyjne, a nifedypina w postaci o przedłużonym uwalnianiu daje lepsze rezultaty, kiedy jest połączona z beta-adrenolitykiem (140). Należy odróżnić od nifedypiny antagonistów wapnia powodujących zwolnienie częstości serca (werapamil, diltiazem). Wpływ werapamilu na śmiertelność u chorych po zawale serca w okresie stabilnej choroby wieńcowej, jak wynika z badania sztokholmskiego APSIS, jest porównywalny z metoprololem (141). Pojawiły się również doniesienia o zwiększonym ryzyku nowotworów złośliwych i krwawień. Te sugestie dotyczą w większym stopniu postaci krótko działających. Dlatego obecnie odchodzi się od stosowania przewlekłego antagonistów wapnia w tabletkach zwykłych, działających krótko, na korzyść postaci o przedłużonym uwalnianiu - np. diltiazem lub werapamil retard, bądź tych leków, które w postaci zwykłej działają długo - np. amlodypina. Leki o działaniu metabolicznym Jedynym lekiem z tej grupy, zalecanym przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne, w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej jest trimetazydyna, która jest lekiem cytoprotekcyjnym, przeciwdziałającym zaburzeniom metabolicznym zachodzącym w warunkach niedokrwienia komórek mięśnia serca (7). W przeciwieństwie do konwencjonalnych leków wieńcowych nie wywiera skutków hemodynamicznych. Mechanizm działania leku nie jest w pełni wyjaśniony, prawdopodobnie zależy od bezpośredniego wpływu na układy enzymatyczne w mitochondriach, których czynność jest upośledzona w warunkach niedokrwienia. Wykazano, że trimetazydyna pobudza proces tlenowej glikolizy, zmniejszając równocześnie zapotrzebowanie mitochondriów na tlen. Pozwala to na utrzymanie syntezy ATP na stałym poziomie niezbędnym dla zachowania żywotności i funkcji komórek. Trimetazydyna ochrania strukturę i czynność miocytów, pozwalając na szybsze odzyskanie przez nie właściwej funkcji po ustąpieniu niedokrwienia oraz na ograniczenie obszaru martwicy. Do najważniejszych dróg działania należą: ochrona funkcji mitochondriów, zmniejszenie wewnątrzkomórkowej kwasicy, poprawa wymiany jonów przez błonę komórkową oraz zapobieganie przeładowaniu komórek wapniem. Stwierdzono także w eksperymentalnym modelu niedokrwienia z następową reperfuzją, że trimetazydyna zmniejsza powstawanie wolnych rodników tlenowych i infiltrację leukocytów obojętnochłonnych, ograniczając w ten sposób obszar martwicy (142, 143, 144). W badaniu TRIMPOL-1, obejmującym 700 chorych, wykazano znamienną poprawę rezerwy wieńcowej, po 4 tygodniach terapii trimetazydyną 60 mg na dobę, w połączeniu z jednym lekiem wieńcowym (145). Natomiast w wieloośrodkowym badaniu TRIMPOL-II wykazano, że w terapii przewlekłej trimetazydyna poprawia istotnie, w porównaniu z placebo, parametry tolerancji wysiłku i rezerwy wieńcowej, u chorych leczonych metoprololem (146). Skoro trimetazydyna nie wywiera żadnych skutków hemodynamicznych, ani nie działa na układ bodźco-przewodzący, na gospodarkę węglowodanową, oskrzela i inne narządy, może zatem być podawana chorym, u których nie można stosować niektórych klasycznych leków wieńcowych z powodu przeciwwskazań. Częściej stosowana jest w skojarzeniu z innym lekiem przeciwdławicowym o działaniu hemodynamicznym. Trimetazydynę w postaci zwykłej zazwyczaj stosuje się 3 razy dziennie po 20 mg. W niniejszym rozdziale ograniczono się do omówienia leków wieńcowych o działaniu hemodynamicznym i leków metabolicznych. Pozostałe środki stosowane w farmakoterapii stabilnej choroby wieńcowej (tab. 4.) omówiono w innych artykułach. STOPNIOWANIE TERAPII PRZECIWDŁAWICOWEJ &NDASH; POSTĘPOWANIE W ZALEŻNOŚCI OD KLASY CZYNNOŚCIOWEJ CHOROBY WIEŃCOWEJ Chorzy z bólami dławicowymi przy bardzo dużych wysiłkach, których zalicza się do klasy I wg Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego (CCS) (7) (tab. 1) - wymagają przede wszystkim rygorystycznego oszacowania czynników ryzyka choroby wieńcowej i zawału serca oraz rozmowy wyjaśniającej znaczenie modyfikacji stylu życia, która była wcześniej omawiana. Powinni być zaopatrzeni w krótko działające azotany (nitroglicerynę lub dwuazotan izosorbitolu) w tabletkach albo w aerozolu do stosowania podjęzykowego i nosić je ze sobą, mieć je w samochodzie, a także przechowywać w stałym miejscu w domu, najlepiej przy łóżku. Chorzy powinni mieć świadomość, że azotany krótko działające służą nie tylko do przerywania bólu, ale również do bezpośredniego zapobiegania bólom - jeżeli można przewidzieć czynnik wyzwalający epizod dławicowy - wyjście na dwór na zimnej, wietrznej pogodzie, wejście na określoną wysokość po schodach. Po ustaleniu rozpoznania dławicy piersiowej, należy pacjentom zalecić kwas acetylosalicylowy w niskiej dawce (75-100 mg/dobę), bądź jeżeli mają przeciwwskazania - tiklopidynę. Chorzy z niewielkim ograniczeniem aktywności życiowej wywołanym bólami dławicowymi występującymi po średnich i dość dużych wysiłkach - klasa II wg CCS - wymagają takiego samego postępowania jak w klasie I oraz dodatkowo, jeżeli bóle są częstsze, jednego leku wieńcowego na stałe: beta-adrenolityku (bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej) lub w razie przeciwwskazań - długo działającego antagonisty wapnia zwalniającego tętno (diltiazem, werapamil), bądź amlodypiny, albo azotanu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, z zastosowaniem drogi podania (doustna, naskórna, nadziąsłowa - dopoliczkowa), która będzie najbardziej odpowiadała pacjentowi (147). Jeżeli monoterapia (wraz z obowiązkowym azotanem interwencyjnym i doustnym kwasem acetylosalicylowym/tiklopidyną) nie będzie skuteczna - należy dołączyć drugi lek wieńcowy, biorąc pod uwagę potencjalne hipotoniczne działanie addycyjne, które dotyczy wszystkich leków wieńcowych o działaniu hemodynamicznym. Należy zaznaczyć, że skojarzenie werapamilu, bądź diltiazemu z beta-adrenolitykiem może wywołać nadmierną bradykardię, co u chorego z zaburzeniami w zakresie wytwarzania i przewodzenia pobudzeń w sercu może być niebezpieczne (ryzyko bloku przedsionkowo-komorowego wyższego niż I stopnia, a nawet asystolii). Podobnie takiego skojarzenia należy unikać u pacjentów z upośledzoną funkcją lewej komory. Dlatego lek beta-adrenergiczny lepiej jest łączyć z amlodypiną lub azotanem długo działającym. Natomiast azotan dobrze się łączy nie tylko z beta-adrenolitykiem, ale także z antagonistą wapnia zwalniającym częstość rytmu serca. Chorzy ze znacznym ograniczeniem zwykłej aktywności fizycznej, z bólami dławicowymi przy niewielkich wysiłkach (klasa III CCS), otrzymują te same zalecenia co pacjenci z klas niższych z założeniem, że niekiedy będą wymagali trójterapii wieńcowej. Omówione wyżej mankamenty skojarzonej terapii lekami wieńcowymi jeszcze bardziej dotyczą trójterapii, niż podczas stosowania dwóch leków. Ponadto, należy brać pod uwagę, że pacjenci w podeszłym wieku, którzy stanowią znaczny odsetek chorych z dławicą piersiową, są bardziej podatni na hipotensyjny efekt leków niż osoby młodsze i dlatego powinni otrzymywać niższe dawki, szczególnie w terapii skojarzonej. Nie zawsze trzy leki są skuteczniejsze od dwóch, czy nawet jednego, dobranego w sposób prawidłowy do indywidualnych potrzeb pacjenta (148). Trzeba też pamiętać, że polipragmazji należy zawsze, w miarę możności unikać, a wielu chorych z dławicą piersiową otrzymuje liczne leki z powodu innych schorzeń. Przede wszystkim jednak należy ustalić, czy pacjent nie ma bólów spoczynkowych oraz czy przebieg choroby nie spełnia kryteriów niestabilności, co zasadniczo wymaga hospitalizacji. Należy również ocenić, czy w stabilnej dławicy piersiowej z niskim dystansem chromania wieńcowego, czyli z bólami przy małych wysiłkach, pacjent nie ma wskazań do koronarografii i do działań interwencyjnych. Problem leczenia chorych z bólami spoczynkowymi, szczególnie przedłużającymi się, mieszczącymi się w pojęciu niestabilnej dławicy piersiowej, co odpowiada klasie IV wg CCS, wykracza poza zakreślone ramy niniejszego opracowania. PODSUMOWANIE W terapii choroby wieńcowej, zawsze należy rozpoczynać od oszacowania czynników ryzyka i zwalczania tych z nich, które poddają się modyfikacji. Należą do nich: zmiana stylu życia z zaniechaniem palenia papierosów, zwiększeniem aktywności fizycznej i redukcją masy ciała, normalizacja ciśnienia tętniczego, redukcja stężenia cholesterolu w surowicy krwi i osiągnięcie stanu wyrównania w cukrzycy. Nie wszystkie leki stosowane w stabilnej dławicy piersiowej spełniają podstawowy cel terapii, jakim jest redukcja śmiertelności i występowania zawału serca. Ten postulat spełnia podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz leczenie hipolipemizujące prowadzone statynami. Beta-adrenolityki redukują śmiertelność u chorych po zawale serca, a antagoniści wapnia zwalniający częstość rytmu serca (werapamil i diltiazem) redukują śmiertelność w zawale serca, pod warunkiem, że chory wykazuje frakcję wyrzutu lewej komory (EF)> 40% i nie ma cech niewydolności serca. Klasyczne leki wieńcowe: azotany, beta-adrenolityki i antagoniści wapnia, są skutecznymi lekami objawowymi, redukującymi bóle dławicowe i poprawiającymi tolerancję wysiłku u chorego z dławicą. Najstarsze z nich - azotany, jako jedyne środki, skutecznie przerywają epizody bólowe. Słabą stroną azotanów jest występowanie tolerancji, czyli osłabiania skuteczności leków podczas ich przewlekłego podawania. W przypadku azotanów dotyczy to metody terapii ciągłej (np. podawanie preparatów doustnych wielokrotnie w ciągu dnia, w równych odstępach czasowych). Współcześnie uważa się, że najprostszym skutecznym sposobem unikania tolerancji jest stosowanie przerw w ich podawaniu. W lukach czasowych powstałych podczas terapii przerywanej azotanami można podawać molsydominę, której działanie jest zbliżone do azotanów organicznych, ale w odróżnieniu od nich tolerancja na lek nie ma znaczenia klinicznego. Beta-adrenolityki beta-1 selektywne i nieselektywne mają podobną skuteczność terapeutyczną, natomiast różnią się działaniami niepożądanymi. Uważa się, że słabiej działają leki beta-adrenolityczne z własną aktywnością sympatykomimetyczną, chociaż nie zostało to udowodnione na dostatecznie dużym materiale chorych. Beta-adrenolityki są wskazane we wszystkich postaciach choroby niedokrwiennej serca, poza anginą wazospastyczną (dławica Prinzmetala). U chorych bez przeciwwskazań do przewlekłego podawania beta-adrenolityku, lek powinien być stosowany co najmniej przez rok po zawale serca. Antagoniści wapnia sę lekami o uznanej skuteczności przeciwdławicowej, ale obecnie uważa się, że nie należy stosować w leczeniu choroby wieńcowej nifedypiny krótko działającej, która przyspiesza częstość rytmu serca. Zastrzeżenia dotyczące nifedypiny krótko działającej nie dotyczą bezpośrednio jej pochodnych długo działających. Niezależnie od działania przyspieszającego tętno, odchodzi się obecnie od stosowania antagonistów wapnia działających krótko, na korzyść postaci o przedłużonym uwalnianiu (werapamil, diltiazem) lub preparatów, których działanie jest długotrwałe po podaniu zwykłej tabletki (np. amlodypina). Leki o działaniu metabolicznym (trimetazydyna) mogą być wartościowym uzupełnieniem klasycznej farmakoterapii wieńcowej. W razie braku skuteczności klinicznej określonego leku, można podwyższyć jego dawkę, zamienić na inny preparat z tej samej grupy, bądź dodać drugi z innej grupy, albo stosować skojarzenia kilku leków, biorąc pod uwagę potencjalne potęgowanie się działań niepożądanych (np. addycyjny efekt hipotoniczny klasycznych leków wieńcowych) oraz ujemne skutki polipragmazji. Wobec braku zadowalającego efektu leczenia zachowaczego, nasilenia dolegliwości dławicowych, szczególnie występujących w spoczynku lub wyzwalanych małym wysiłkiem (niska rezerwa wieńcowa), należy chorego skierować na koronarografię, w celu oceny możliwości wykonania rewaskularyzacji (angioplastyka wieńcowa, leczenie chirurgiczne tętnic wieńcowych). Piśmiennictwo (148 pozycji) - lista na życzenie u autorów. Adres: Warszawa ul. Spartańska 1 Postępy Nauk Medycznych - (1/2002) Informacja o czasopiśmie Postępy Nauk Medycznych

---