1. Dostępność farmaceutyczna- Ilość substancji leczniczej uwalniającej się z postaci farmaceutycznej (postaci leku) i rozpuszczającej się w otaczającym płynie oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi warunki IN VITRO

2. Dostępność biologiczna

Szybkość i stopień wchłaniania substancji leczniczej lub czynnego farmaceutycznie ugrupowania z postaci farmaceutycznej (postaci leku) do krążenia ogólnego

Parametry

• AUC- pole powierzchni pod krzywą zależności c= f(t)- ułamek dawki wchłoniętej do organizmu

• Cmax- maksymalne stężenie leku

• tmax- czas po jakim osiągnięte jest cmax warunki IN VIVO

Dostępność biologiczna bezwzględna- stosunek dostępności biologicznej po pozanaczyniowym podaniu leku do dostępności biologicznej po podaniu dożylnym- procentowy ułamek wartości AUC.

Dostępność biologiczna względna- stosunek dostępności biologicznej dwóch leków podawanych inną drogą niż dożylna

3. Cele badania dostępności farmaceutycznej

• Badanie jakościowe leku (Serie produkcyjne, Przechowywanie)

• Badania biorównoważności (Podobieństwa profili uwalniania)

• Narzędzie w pracach rozwojowych nad postacią leku (Symulacja warunków In vivo i korelacja IV/IVC (In vitro/ In vivo correlation)

4. Dostępność farmaceutyczna

• Uwalnianie substancji aktywnej (API)

• Kinetyka 0 rzędu (ZOK)

Stała szybkości uwalniania z postaci leku, która nie ulega rozpadowi

W₀- początkowe stężenie API w preparacie

W_t- stężenie API po czasie t

K- stała szybkości

• Kinetyka I rzędu

Równanie Noyes- Whitney

dc/dt- szybkość rozpuszczania API

C- ilość API rozpuszczona w czasie t

C_S- rozpuszczalność API w stanie równowagi w temperaturze badania

K i K₁- stałe szybkości

S- powierzchnia API dostępna dla substancji aktywnej

Równanie Noyes- Whitney- model kinetyki uwalniania substancji (dr) aktywnej z postaci leku

1. Powierzchnia rozpuszczania

D- współczynnik dyfuzji

h- grubość warstwy dyfuzyjnej (droga dyfuzji)

C_S- stężenie roztworu nasyconego (w warunkach testu)

V- objętość rozpuszczalnika

X_d- ilość rozpuszczonego leku

C_t- stężenie w roztworze po czasie t X_d/V

Czynniki wpływające na szybkość rozpuszczania substancji leczniczej

Parametr	Czynniki fizykochemiczne	Czynniki fizjologiczne
A	Wielkość cząstek Zwilżalność	Obecność surfaktantów w przewodzie pokarmowym
D		Lepkość płynów w przewodzie pokarmowym
H	Lepkość płynu Wielkość cząstek
CS	Rozpuszczalność Struktura krystaliczna Stała jonizacji
Xd		Przenikalność
V		Stan fizjologiczny przewodu pokarmowego

5. Czynniki wpływające na zwiększenie dostępności farmaceutycznej:

1. Modyfikacje chemiczne i przeprowadzenie związku do łatwiej rozpuszczalnych pochodnych

2. Dobór odpowiedniej odmiany krystalograficznej

3. Maksymalne rozdrobnienie substancji trudno rozpuszczalnych

4. Substancje zmniejszające napięcie powierzchniowe

5. Buforowanie roztworu i „cofanie” dysocjacji leku

6. Zmniejszenie lepkości środowiska

7. Zwiększenie powierzchni leku na syntetycznych nośnikach

6. Aparat łopatkowy (No 2)

1. Badana postać leku- tabletki

2. Szybkość mieszania: 50-100 obr/ min (nie więcej niż 150 obr/ min)

3. Pojemność naczynia: 500- 1000 ml

4. Temperatura: 37 +/- 0,5⁰C

Aparat koszyczkowy (No 1)

5. Badana postać leku- tabletki flotacyjne i wolno rozpadające, kapsułki

6. Szybkość mieszania: 100 obr/ min

7. Pojemność naczynia: 500- 1000 ml

7. Zalety aparatu przepływowego

• 
  Łatwość zmiany pH płynu do uwalniania

• Uzyskanie efektu szybszego i lepszego zwilżania postaci leku bez względu na jej zdolność do flotacji

• Możliwość badania uwalniania substancji ulegających rozkładowi

• Możliwość uzyskania do analizy roztworów bardziej stężonych

• Większa powtarzalność wyników

Wady aparatu przepływowego

• Problemy techniczne (duża liczba elementów)

• Duża ilość płynu stosowanego do uwalniania

8. Preparaty zawierające substancje trudno rozpuszczalne w wodzie

• Zastosowanie jako płynu do uwalniania rozpuszczalników organicznych (etanol) lub substancji powierzchniowo czynnych (30% propanol dla kortyzonu, 0,1% Laurylosiarczan .Na dla spironolaktonu)

• Zastosowanie komory przepływowej i porównanie wyników z metodą łopatkową

• Zastosowanie układu dwóch nie mieszających się cieczy (bufor i rozpuszczalnik organiczny) w aparacie łopatkowym

9. Płyny do uwalniania w badaniach uwalniania z doustnych postaci leku

1. Podstawowe: woda, 0,1 i 0,01 mol/ l HCl, bufor fosforanowy (pH 6,8)

2. Rzadziej stosowane: bufor fosforanowy (pH 7,6), kwas octowy, kwas winowy, etanol, płyny z LSS lub enzymami

3. Płyny do uwalniania w badaniach uwalniania z doustnych postaci leku (kapsułki)- płyn żołądkowy pH 1,2; płyn jelitowy pH 7,5, płyn żołądkowy i jelitowy „po posiłku”

10. Różnica między badaniem rozpuszczania a badaniem uwalniania wg USP

1. Badanie rozpuszczania- dla substancji szybko uwalniających

2. Badanie uwalniania- dla substancji o modyfikowanym uwalnianiu

11. Q- wymagana ilość uwolnionej substancji czynnej wyrażona jako % zawartości deklarowanej (5%, 15%, 25%); wartości procentowe odniesione do wartości deklarowanej. Q- 75% w czasie 45 minut

poziom	Liczba badanych jednostek	Kryterium akceptacji
S1	6	Każda jednostka nie mniej niż Q+ 5%
S2	6	12 jednostek (S1+S2)- średnia wartość nie mniej niż Q, wszystkie nie mniej niż Q- 15%
S3	12	24 jednostki- średnia wartość nie mniej niż Q, najwyżej 2 jednostki mniej niż Q-15%, wszystkie nie mniej niż Q-25%

12. Modyfikowana szybkość uwalniania

Postać leku	Liczba punktów czasowych	charakterystyka
Przedłużone	3 lub więcej	1 pkt- uwolnienie 20-30% 2pkt- 50% 3 pkt- więcej niż 80%
opóźnione	indywidualnie	Badanie przy zwiększających się wartościach pH Postacie dojelitowe- co najmniej 2 pkt czasowe (w badaniu czasowym- po 1 lub 2 h pH kwaśne, po czasie zalecanym pH 6,8) Q>=75% jeśli nie określono inaczej

13. Podział ze względu na kinetykę

1. Zerowego rzędu

2. Pierwszego rzędu

3. Modyfikowane uwalnianie

1. Kapsułki

2. Peletki/ granulki

3. Tabletki/ peletki flotacyjne

14. Zerowy rząd

Uwalnianie zgodnie z kinetyką zerowego rzędu zachodzi gdy substancja lecznicza uwalnia się z postaci leku ze stałą szybkością. Uwalnianie zachodzi z postaci leku, która nie ulega rozpadowi, a podczas uwalniania nie zmienia się pole powierzchni preparatu.

1. Tabletki, kapsułki:

1. Dojelitowe o przedłużonym uwalnianiu

2. Dojelitowe (enteric coated; delayed release)

3. O szybkim i przedłużonym uwalnianiu

4. O kontrolowanym uwalnianiu (controlled release)

5. Bardzo szybko uwalniające

6. O przedłużonym uwalnianiu (prolonged release)

7. Inne: np. uwalniające w okrężnicy lub uwalniające w sposób przedłużony w żołądku

2. Plastry

15. Szybko uwalniające- substancja uwalniana jest i rozpuszczana w płynie ustrojowym, a następnie wchłaniania do krążenia ogólnego. We krwi występuje w postaci wolnej lub związanej z białkami. API ulega rozmieszczeniu w poszczególnych tkankach a następnie metabolizmowi i eliminowana jest z moczem, kałem, potem i wydychanym powietrzem.

Modyfikowane uwalnianie- uwalnianie jest modyfikowane technologicznie przez spowolnienie uwalniania (lub przyśpieszenie) tak, że zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego, w ciągu kilku- kilkunastu godzin. Właściwe stężenie leku we krwi przez dłuższy czas można uzyskać pod warunkiem, że w tabletce zawarta jest odpowiednio duża dawka substancji leczniczej niż w formie szybko uwalniającej.

16. 
    

17. System OROS

Dozowanie leku następuje na skutek wytworzenia wysokiego ciśnienia osmotycznego, powodującego wypychanie roztworu substancji leczniczej ze zbiornika w kształcie tabletki powlekanej z otworem w otoczce tabletek





18. Różnice w kinetyce 0 i I rzędu

Uwalnianie zgodnie z kinetyką zerowego rzędu zachodzi gdy substancja lecznicza uwalnia się z postaci leku ze stałą szybkością. Uwalnianie zachodzi z postaci leku, która nie ulega rozpadowi, a podczas uwalniania nie zmienia się pole powierzchni preparatu.

Uwalnianie zgodnie z kinetyką I rzędu opisuje równanie N-W, dotyczy leków o niemodyfikowanej szybkości uwalniania.

19. Warunki uwalniania API z podłoży czopkowych

Działanie miejscowe substancji leczniczej- Dopochwowe, do cewki moczowej, do ucha, do zęba

Działanie ogólne- Doodbytnicze

Rozpuszczenie substancji leczniczej w środowisku odbytnicy po:

• Stopieniu podłoża czopkowego (podłoża lipofilowe)

• Rozpuszczeniu podłoża czopkowego w płynie odbytniczym (czopki hydrofilowe)

Uwolnienie- Rozpuszczenie substancji leczniczej w płynie odbytniczym (pH 7,6- 8,0)

20. API z czopków omija efekt pierwszego przejścia

API dostaje się bezpośrednio do krwioobiegu przez nabłonek odbytnicy. Rozchodzi się po całym organizmie, ponieważ naczynia żylne są połączone z krążeniem dużym. Do wątroby trafia ułamek dawki leku wraz z krążeniem wrotnym wątroby. Ponadto substancja lecznicza nie jest rozkładana w wątrobie, przez co dawki leku mogą być mniejsze niż dawki leku doustnego. Dodatkowo działanie jest szybsze ze względu na bogate unaczynienie odbytnicy. Tą drogą można stosować leki o działaniu drażniącym na przewód pokarmowy lub nietrwałe w kwaśnym pH soku żołądkowego.

21. Czynniki, od których zależy uwalnianie i wchłanianie API z czopków

1. Właściwości samej substancji leczniczej

1. Współczynnik podziału o/w

2. Stopień rozdrobnienia

2. Rodzaju podłoża czopkowego

1. Lipofilowe (olej kakaowy, półsyntetyczne glicerydy kwasów tluszczowych)

2. Hydrofilowe (mieszaniny makrogoli o różnej masie cząsteczkowej, masy glicerynowo- żelatynowe)

3. Rodzaju substancji pomocniczych (związki powierzchniowo czynne, modyfikujące lepkość i temperaturę topnienia, środki konserwujące, substancje poślizgowe, wypełniające i adsorpcyjne, barwniki)

4. Stanu fizjologicznego miejsca podania

22. Metody badania uwalniania API z czopków

Aparat łopatkowy z siatką i spiralą

Aparat przepływowy FP

Aparat przepływowy K-H





23. Czynniki sprzyjające uwalnianiu API z maści

Temperatura 37/ 32

pH 5-7

rozpuszczalność API w podłożu i płynie akceptorowym

współczynnik podziału /w

lepkość podłoża, hydrofobowość, reologia

hydrofilowe API z podłoży hydrofilowych

wielkość cząstek

24. Czynniki wpływające na wchłanianie API z maści

Wielkość cząstek API

Właściwości podłoża i leku

Sposób aplikacji

Stan skóry

Grubość warstwy rogowej

25. Wchłanianie przez skórę

Droga transfolikularna- przez przydatki skóry (mieszki włosowe, gruczoły), 1000 razy szybciej niż transepidermalnie, ale mały udział

Droga Transepidermalna- przenikanie przez naskórek z warstwą rogową. Wiele substancji stosowanych na skórę zwiera API wywierające działanie farmakologiczne w naskórku. Leki muszą przejść barierę lipidową, zawierającą przestrzenie międzykomórkowe, dzięki którym możliwy jest transport bierny przez skórę.

26. Wytyczne do prowadzenia badań dostępności farm. Maści

1. Komora dyfuzyjna (aparat łopatkowy z komorą ekstrakcyjną, komora dyfuzyjna Franza, komora Mutimera, komora Vankela)

2. Odpowiednia błona syntetyczna

1. Nie może wpływać na szybkość uwalniania

2. Powinna utrzymywać preparat w pierwotnym miejscu

3. Nie może wykazywać absorpcji lub innej interakcji

4. Zabezpiecza przed uwalnianiem z podłoża do płynu akceptorowego substancji pomocniczych (polimerów)

5. Zapobiega zmianom powierzchni uwalniania

3. Odpowiednia faza receptora

1. Woda, bufor o pH 5-8; izotoniczny roztwór NaCl

2. Zachowane warunki SINK

3. Temperatura 37⁰C lub 32⁰C

4. Substancje trudno rozpuszczalne- dodatek rozpuszczalników lub substancji powierzchniowo czynnych

4. Co najmniej 5 punktów czasowych w ciągu co najmniej 6 h- określenie kinetyki uwalniania (pobieranie płynu akceptorowego w odpowiednim czasie, szybkość uwalniania wyrażona w μg/ cm², zależność powinna być prostoliniowa, miarą szybkości uwalniania- nachylenie prostej)

27. Aparaty i komory dyfuzyjne do badania uwalniania maści

1. Aparat łopatkowy z komorą ekstrakcyjną

2. Błony dyfuzyjne

3. Komora dyfuzyjna Franza

1. Objętość płynu: 3-3,5 ml

2. Możliwość badania w warunkach okluzyjnych lub w modelu bez okluzji (odparowanie rozpuszczalnika)

3. Badania z zastosowaniem dawki nieskończonej i skończonej

4. Możliwość automatycznego systemu pobierania próbek

4. Komora Mutimera- duża powierzchnia ok. 100 cm^2, konieczna duża ilość maści, nie zawiera elementu mieszającego płyn

5. Enhancer cell (komora Vankela)

1. Objętość płynu do uwalniania: 100- 200 ml

2. Powierzchnia uwalniania: 0,5- 4 cm²

3. Wady

1. Duża powierzchnia (ok. 100 cm²)

2. Konieczna duża ilość maści

3. Nie zawiera elementu mieszającego płyn akceptorowy

28. Na czym polega graficzna metoda wyznaczania rzędowości reakcji?

Polega na wykreśleniu krzywej zależności stężenia uwolnionej substancji leczniczej z postaci leku (100-AR%) od czasu.

Jeśli krzywa ma przebieg prostoliniowy na skali półlogarytmicznej- I rząd

Gdy krzywa ma przebieg liniowy na skali liniowej to jest to kinetyka 0 rzędu.

29. Kryteria systemu klasyfikacji BCS

1. Rozpuszczalność

1. Dobrze rozpuszczalne- największa dawka API zawarta w preparacie o natychmiastowym uwalnianiu rozpuszczalna w ≤ 250 ml wody w zakresie pH 1-7,5 (8,0) w temperaturze 37+/- 1⁰C.

2. Dobór pH zależy od właściwości API, np. jeżeli pKa API 1-3, to badania rozpuszczalności

1. W roztworze o pH= pKa i w roztworze o pH= pKa +/- 1

2. W roztworze o pH max i min

2. Uwalnianie- Szybko uwalniające- ≥85% dawki leku uwolnione w czasie 30 minut w 3 mediach: pH 2,0 (HCl lub SGF- simulated gastrin fluid), pH 4,5 i pH 6,8. Aparat I przy 100 rpm lub aparat II przy 50 rpm. Objętość roztworu buforującego ≤900 ml

3. Przenikalność- Dobrze przenikalny- zdolność przenikania API przez błonę jelita co najmniej 90% najwyższej dawki API przy braku udokumentowanych danych na temat jej niestabilności w przewodzie pokarmowym

30. Jak zdefiniować klasę przenikalności BCS

1. Badania absorpcji (badanie substancji modelowych)

1. Farmakokinetyka badania biorównoważności

2. Badania absorpcji dostępności biologicznej

3. Metoda perfuzji jelitowej

2. Metody oznaczania przenikalności na poziomie przewodu pokarmowego

1. In vivo lub In situ ocena jelitowej perfuzji u zwierząt doświadczalnych

2. In vitro- badanie przenikalności z użyciem ludzkich lub zwierzęcych tkanek jelitowych oraz z użyciem jednowarstwowych kultur komórek nabłonka

31. Z badań biorównoważności mogą być zwolnione

1. Leki I klasy- Mogą być zwolnione z badań biorównoważności (In vitro) w przypadku wykazania natychmiastowego uwalniania- 85% dawki leku jest uwalnianie w ciągu 30 minut w 3 standardowych mediach

2. Leki II klasy- Mogą być zwolnione w przypadku wykazania podobieństwa profili uwalniania pomiędzy produktem badanym a lekiem referencyjnym

32. Badanie biorównoważności polega na

1. Ocenie właściwości leku generycznego i oryginalnego- referencyjnego

2. Stwierdzeniu biorównoważności dwóch produktów farmaceutycznych (wykazanie równoważności farmaceutycznej, wykazanie podobnego zakresu dostępności biologicznej dla tej samej wartości dawki leku)

33. Parametry używane do korelacji wyników badań ivivc

AUC, tmax, Cmax, t0,5

34. Korelacja parametrów ivivc polega na

35. Poziomy korelacji parametrów ivivc

1. Poziom A- profil uwalniania API i zmiany poziomu leku we krwi są porównywalne we wszystkich punktach czasowych

1. Bezpośrednie porównanie profilu uwalniania i krzywej stężenia API we krwi po podaniu preparatów o różnych szybkościach uwalniania

2. Dekonwulacja wyników z badań In vivo w oparciu o model matematyczny (estymacja wchłaniania lub uwalniania API po podaniu In vivo)

2. Poziom B- analiza momentów statystycznych, np. porównanie średniego czasu uwalniania w warunkach In vitro ze średnim okresem trwania API w organizmie. Brak możliwości uzasadnienia wniosku o odstępstwie od badań równoważności biologicznej ze względu na niemożność odtworzenia zmian stężenia API we krwi.

3. Poziom C- badanie pojedynczych parametrów In vitro (t_50%, t_90%) i parametrów farmakokinetycznych (AUC, c_max, t_max); wstępna faza prac rozwojowych

4. Poziom C poszerzony- powiązanie jednego lub kilku parametrów farmakokinetycznych z parametrami dostępności farmaceutycznej dla kilku punktów czasowych; możliwość uzasadnienia wniosku o odstępstwie badań równoważności biologicznej podobnie jak dla poziomu A.

36. Znaczenie BCS w przewidywaniu korelacji parametrów i w badaniach biorównoważności

37. Zalety i ograniczenia korelacji wyników

38. Biowaiver- co to jest i jakie info w monografii

To substancje, które powinny charakteryzować się szybkim uwalnianiem, wysoką rozpuszczalnością, wysoką przenikalnością, szerokim indeksem terapeutycznym. Monografia biowaivera powinna uwzględniać następujące informacje

• Właściwości fizykochemiczne: rozpuszczalność w 37⁰C w pH 1,2- 6,8, pKa, logP, polimorfizm, solwaty i sole, dodatkowo badania rozpuszczalności i uwalniania z czystym API

• Oznaczenie przenikalności np. wydalanie z moczem, Caco- 2 badania

• Przegląd piśmiennictwa na temat biorównoważności istniejących produktów

• Interakcje z żywnością i substancjami pomocniczymi

• Dane z piśmiennictwa i laboratoryjne porównujące uwalnianie istniejących produktów

• Wskazania terapeutyczne, indeks terapeutyczny, typ i ważkość obserwowanych efektów toksycznych

39. Metody służące do porównywania profili uwalniania

1. Metody statystyczne- Analiza wariancji, test t- Studenta- w odniesieniu do jednopunktowego badania uwalniania substancji leczniczej oraz wielopunktowych profili uwalniania

2. Metody statystyczne niezależne od modelu- Metody analizy wielowymiarowej (opartej na odległości Mahalanobisa); Metoda współczynników podobieństwa i różnicy

3. Metody statystyczne zależne od modelu, np. Metoda funkcji Weibulla

Metoda współczynników podobieństwa i różnicy

40. Parametry kwalifikacji aparatu do badania uwalniania

1. Uwzględnienie wymiarów i granic tolerancji przewidzianych dla danego aparatu

2. Kontrole pracy aparatu- okresowe lub ciągłe

1. Badanie produktu referencyjnego wrażliwego na zmianę warunków hydrodynamicznych (tabletki a ASA, prednizonem)

2. Udział z badaniach porównawczych międzylaboratoryjnych.

41. Cele badania dostępności farm z półstałych postaci leku

42. Warunki niezbędne do porównania profili uwalniania z maści

1. Pobieranie płynu akceptorowego w odpowiednim czasie (5 pkt czasowych)

2. Najwłaściwsza prezentacja wyników: szybkość uwalniania [μg/cm²]=f(
   )

3. Zależność powinna być prostoliniowa

4. Miarą szybkości uwalniania - nachylenie prostej (im większy kąt tym większa szybkość uwalniania)

43. Warunki niezbędne do porównania profili uwalniania API z tabletek

• Preparat porównywany- co najmniej 12 profili uwalniania

• Identyczne warunki prowadzenia badań (ten sam czas pobierania próbek)

• Tylko w 1 punkcie czasowym ilość uwolnionej API może być większa od 85%

• Współczynnik zmienności

• ≤20% w początkowej fazie uwalniania

• ≤10% w późniejszych fazach

• Zbyt duża zmienność wyników- metoda bootstrappingu w celu obliczenia przedziału ufności

• Brak konieczności matematycznego porównywania profili uwalniania- 85% API uwolnionej w czasie < 15 minut

---