Glukostaza i termostaza

Homeostaza (homoíos - podobny, równy i stásis - trwanie)

Zespół mechanizmów zapewniających stałość pewnego dynamicznego układu.

Glukoza - podstawowe źródło energii dla komórek organizmu; kardiomiocyty żywią się głównie kwasami tłuszczowymi. Obecność glukozy decyduje o rozwoju ośrodkowego układu nerwowego u ptaków i ssaków (u gadów glukoza nie odgrywa tak ważnej roli).

Mózg człowieka zużywa ~ 50% glukozy

(podczas Podstawowej Przemiany Materii, czyli podczas spoczynku 70-kg człowieka)

U przeżuwaczy stężenie glukozy we krwi jest przeciętnie trzy razy niższe (bo żywią się symbiontami - białka, tłuszcze, ciała ketonowe)

Hipoglikemia - poniżej 2.5 mM (45 mg/dL)

• problemy ze skupieniem uwagi,

• zawroty, zimny pot,

• podwójne widzenie,

• drgawki, śpiączka

Hiperglikemia - powyżej stanu normalnego (>120 mg/dL) ~ 180 mg/dL (10 mM)

• utrata wody

• 
  osłabienie, senność,

• nudności, wymioty,

• bóle brzucha i głowy,

• uczucie pieczenia w jamie ustnej, utrata apetytu, chudnięcie,

• wzrost glikacji i glikozylacji białek

Źródła glukozy:

• pokarm

• glikogen

• glukoneogeneza (gł. wątroba, nerki):

• synteza z mleczanu,

• aminokwasów glukoneogennych,

• glicerolu

Regulacja stężenia glukozy we krwi

3.7-5.0 mM (65-90 mg/dL) - na czczo

9-10 mM (160-180 mg/dL) - po posiłku

• Podwzgórze - ośrodek głodu i sytości

• Trzustka

• insulina (wzrost wchłaniania glukozy, glikogeneza)

• glukagon (glikogenoliza, glukoneogeneza)

• Nadnercza

• adrenalina (glikogenoliza, lipoliza)

• kortyzol (glukoneogeneza)

• Tkanka tłuszczowa - leptyna (obniża apetyt)

• Żołądek - grelina (stymuluje pobieranie pokarmu)

Trzustka

Wyspy trzustkowe komórki:

α -glukagon

β - insulinę

δ- somatostatynę

Glukagon działa bardzo szybko; kortyzon dopiero po dłuższym głodzeniu.

GLUT1 - na wszystkich komórkach; podstawowy transporter glukozy

GLUT2 pozwala trzustce rozpoznać wysokie stężenie glukozy we krwi i uruchomić jej wchłanianie przez mięśnie i tkankę tłuszczową.

• „sensor glukozy” - niskie powinowactwo do glukozy

• w wątrobie i trzustce

Gdy we krwi jest małe stężenie glukozy

Gdy we krwi jest duże stężenie glukozy

Wydzielanie insuliny pobudzane jest przez czynniki powodujące wzrost Ca2+ w komórkach β

• ACh (nerw błędny) - receptory M4 (wzrost IP3 Ca2+)

• NA, Adrenalina:

• receptory α2 - hamuje wydzielanie

• receptory β - pobudza wydzielanie

• inhibitory fosfodiesterazy cAMP (kofeina, teofilina)

• Glukagon (odpowiednie stężenie)

Glukagon - 29 aa

• Wydzielany pod wpływem:

- kortyzolu

- Ach

- NA, A (receptory β)

- aminokwasów glukoneogennych (Ala, Ser, Gly, Cys, Thr)

• Hamowane wydzielanie:

- glukoza (GABA wydzielane z komórek β)

W podwzgórzu jest ośrodek głodu i sytości

• ośrodek głodu - oreksygenny - kataboliczny (jądro brzuszno-przyśrodkowe) jest on stale aktywny, pobudzany przez greline, hamowany przez leptynę, stymuluje pobieranie pokarmu i glukoneogenezę (glukagon, A, NA). Nadczynność - hiperfagia (skrajna postać -bulimia)

• ośrodek sytości - anoreksygenny - anaboliczny (jądro brzuszno-boczne). Stymuluje procesy magazynowania energii: syntezę glikogenu i tłuszczy (insulina), hamuje ośrodek sytości, jest aktywowany przez glukozę. Nadczynność - afagia, anoreksja.

Leptyna - hormon sytości wydzielany przez tkankę tłuszczową; działa na podwzgórze; ma zastosowanie w lekach przeciwcukrzycowych

Grelina: hormon „pustego żołądka” (działa na jądro brzuszno-przyśrodkowe)

• stymuluje pobieranie pokarmu

• stymuluje wydzielanie GH

• poprawia procesy zapamiętywania (poprzez NPY?)

• wysoki poziom we krwi ludzi cierpiących na syndrom Prader-Willi (delecja fragmentu XI chromosomu - ludzie stale głodni, otyli).

Obniżenie stężenia glukozy (a zatem i insuliny) we krwi Glukagon (komórki α wysp trzustkowych) Rozpad glikogenu i wydzielenie glukozy z wątroby

Glukagon aktywuje syntezę glukozy z prekursorów nieglukoneogennych, hamuje syntezę glikogenu, mobilizuje zapasy w tkance tłuszczowej - triglicerydy.

Kortyzol - głodzenie i stres

- wzrost glukoneogenezy

• wzrost lipolizy i degradacji białek

• zablokowanie pobierania glukozy przez komórki

Adrenalina, NA - i stres

• wzrost glikogenolizy (rozpadu glikogenu)

• zahamowanie syntezy glikogenu z G6-P

Insulina - magazynowanie energii

Transportery glukozy: GLUT 1-5

GLUT 1 i 3 -konstytutywny transporter glukozy (niskie Km ~ 1 mM), większość tkanek

GLUT2 -„sensor glukozy” (wysokie Km ~ 20 mM), wątroba, trzustka (kom. b)

GLUT4 - regulowany przez insulinę, limituje szybkość poboru glukozy (Km ~ 5 mM) mięśnie, tkanka tłuszczowa

GLUT5 - transporter fruktozy, jelito cienkie

Zaburzenia regulacji stężenia glukozy we krwi

CUKRZYCA - podwyższony poziom glukozy spowodowany zaburzeniami w wydzielaniu insuliny, działaniu insuliny lub obiema przyczynami naraz.

 

Typ I - insulinozależna - ok. 10% chorych

Typ II - cukrzyca insulinoniezależna - ok. 90% chorych

Choruje 3-4% (w Polsce 1 milion), wzrasta liczba chorych na typ II

Przewlekła hiperglikemia - uszkodzenia: oczu, nerek, nerwów, serca, naczyń krwionośnych.

 

typ II -objawy kliniczne:

Osłabienie, infekcje dróg moczowych, zmiany skórne - grzybice, czyraki, świąd skóry, zaburzenia widzenia, zaburzenia potencji

ŚPIĄCZKA KETONOWA

przesunięcie metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych w kierunku powstawania ketonów (ၢ-hydroksymaślanu, acetooctanu)

Przekroczenie możliwości wykorzystania i wydalaniaპ kwasica metaboliczna

Odwodnienieპ poprzez diurezę osmotyczną prowadzi do niewydolności nerek i załamania mechanizmów kompensujących tą kwasicę

Kluczowe enzymy metabolizmu węglowodanów (regulacja przez glukozę, insulinę, glukagon, adrenalinę)

1. Heksokinaza

2. Syntaza i fosforylaza glikogenu

3. Fosfofruktokinaza2 / fruktozo2,6-bisfosfataza (PFK2/FBPaza2)

4. Fosfofruktokinaza

5. Kinaza pirogronianowa

6. Fruktozo 1,6-bisfosfataza (FBPaza)

Heksokinaza

• glukoza + ATP Ⴎ glukozo 6-fosforan + ADP

• 4 izoenzymy: I - IV

• hexokinaza IV (glukokinaza): niskie Km dla glukozy - wątroba

• Wzrost stężenia glukozy powoduje przemieszczenie GK z jądra do cytosolu.

• Hexokinaza II - asocjacja z porynami otoczki mitochondrialnej (stymulowana insuliną oraz skurczem mięśni - AMPK)

• Insulina i skurcz zwiększają też ekspresję genu HK2

Syntaza i fosforylaza glikogenu

Glukagon, Adrenalina (β-receptor)

Ⴏ

cAMP

Ⴏ

PKA

Ⴏ

Nieaktywna kinaza fosforylazy b Ⴎ aktywna kinaza fosforylazy b

Ⴏ

fosforylaza a Ⴌ fosforylaza b

Ⴏ

glikogen Ⴎ glukozo 1-fosforan

Glukokinaza, syntaza glikogenu, FBPaza, aldolaza, LDH i GAPDH - białka cytosolowe i jądrowe

Regulacja temperatury

Organizmy poikilotermiczne i homeotermiczne

• Człowiek ~36.7stC

• Wahania dobowe ± 0.5~0.7stC

• Regulacja:

- fizjologiczna

- behawioralna

• Komfort termiczny ~ 28stC

Utrata i wytwarzania ciepła

• Wytwarzanie:

Termogeneza:

• ciepło bezdrżeniowa

• termogeneza drżeniowa

• Utrata ciepła:

• parowanie (pocenie, ziajanie) ~27% (t otoczenia = 20stC)

• konwekcja (naczynia skórne) ~70% (t otoczenia = 20stC)

ośrodek grzania (podwzgórze) - pobudzany obwodowymi receptorami ciepła - obwodowe mechanizmy grzania:

- termogeneza drżeniowa - skurcze mięśniowe

- termogeneza bezdrżeniowa - produkcja ciepła w narządach (wzrost przemiany materii)

ośrodek ziębienia (przednim podwzgórzu) - temperatura krwi pobudza termodetektory.

mechanizmy ziębienia:

- parowanie (pocenie) i konwekcja (powierzchowne naczynia skórne)

Zahamowanie przyjmowania pokarmów, bezruch, apatia

fizjologia zwierząt wykład 13

1

Białka ~ 5 kcal/g

Lipidy ~ 9.5 kcal/g

Węglowodany ~ 4 kcal/g

Energia

Cykl pentozofosforanowy

(energia, nukleotydy)

Glikoliza

cykl kwasów trójkarboksylowych

(energia)

Glikogen i tłuszcze

(zapasy energii)

Glukoza

5 - 6.5 mM (90-120 mg/dL)

Preinsulina _→ insulina

Depolaryzacja

fosforylacja kanałów

insulina

Glukoza

ATP

K⁺

Ca²⁺

egzocytoza

Insulina

51 aa

insulina

insulina

ATP

glukoza

GLUT2

GLUT2

GLUT2

GLUT1

Wydzielanie insuliny

kanabinoidy

GABA

Jądro łukowate

Anabolizm (Insulina i zahamowanie wydzielania ACTH)

Katabolizm (glukagon, adrenalina)

Jądro brzuszno-boczne

Jądro brzuszno-przyśrodkowe

Glukoza, leptyna

INS

INS

INS

glukoza

glukoza

glukoza

ATP

glukoza

GLUT2

GLUT2

GLUT2

GLUT1

Depolaryzacja i napływ WAPNIA

Wydzielanie LEPTYNY

p70S6K- synteza białek

PDE cAMP- gromadzenie lipidów

PP1- synteza glikogenu

P_i

P_i

insulina

Insulina aktywuje syntezę i/lub gromadzenie glikogenu, lipidów i białek.

Syntaza glikogenu

Glukagon, Adrenalina

↓

PKA

niektywna syntaza glikogenu

aktywna syntaza glikogenu

glikogen

fosfataza białkowa 1 (PP1)

↑

Insulina

(receptorowa kinaza tyrozynowa)

glukagon

Brak hamowania FBPazy glukoneogeneza

P_i

Fosfataza białkowa

PKA

PFK2--FBPaza2

F6-P

F2,6-P₂

Stymuluje PFK hamuje FBPazę

PFK2--FBPaza2

F6-P

F2,6-P₂

Fruktozo 2,6-bisfosforan (F2,6-P₂)

Fosfofruktokinaza2 / fruktozo2,6-bisfosfataza (PFK2/FBPaza2)

Fosforyluje v-SNARE i uwalnia pęcherzyk zawierający GLUT4

P_i

SH2

IRS

PKB

PH

P_i

PI 3,4,5P₃

P_i

SH2

PI-3K

IRS - Insulin Receptor Substrat SH2 - „SrcHomology” - domena wiążąca fosfotyrozynę

PH - plekstin domain - domena wiążąca inoztylofosforany PI3,4,5P₃- 3,4,5 trifosforan fosfatydyloinozytolu

PDK1 - fosfatydyloinozytolo zależna kinaza białkowa

P_i P_i P_i P_i P_i

P_i P_i P_i P_i P_i

insulina

Receptor dla insuliny (dimer), po aktywacji - tetramer

PDK1

---