Patomechanizm zaburzeń naczyniowych w cukrzycy

CUKRZYCA

Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych, charakteryzujących się hiperglikemią, wynikającą z defektu wydzielania lub działania insuliny.

Przewlekła hiperglikemia w cukrzycy wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych (def. WHO).

Główne typy cukrzycy:

• cukrzyca typu 1 (insulinozależna);

• cukrzyca typu 2;

• cukrzyca o znanej etiologii;

• cukrzyca ciężarnych.

Ponad połowa przypadków cukrzycy typu 2 przebiega bezobjawowo.

Typowymi objawami cukrzycy są:

• wielomocz (poliuria);

• wzmożone pragnienie (polidypsja);

• osłabienie i senność spowodowane odwodnieniem (diureza osmotyczna wskutek glukozurii);

• chudnięcie (rzadko).

Objawy te pojawiają się znacznie częściej w cukrzycy typu 1 niż typu 2, podobnie jak kwasica i śpiączka ketonowa.

Cukrzyca typu 1

Przebieg choroby zależy od tępa utraty komórek B, produkujących insulinę. Gwałtowne wyczerpanie się rezerw komórek B, często u dzieci i młodzieży jest przyczyną nagłego początku choroby, której pierwszymi dostrzeżonymi objawami bywają kwasica i śpiączka, oraz chwiejnego przebiegu cukrzycy ze skłonnością do wahań glikemii od hiperglikemii do śpiączki hipoglikemicznej. Chwiejny przebieg cukrzycy przyspiesza rozwój przewlekłych powikłań, które mogą się pojawiać już od 5 roku trwania choroby. W leczeniu dąży się do jak najlepszego wyrównania cukrzycy metodą intensywnej insulinoterapii.

Cukrzyca typu 2

Cukrzyca typu 2 jest chorobą o dynamicznie zmieniającym się przebiegu, postępującym od dominującej insulinooporności, poprzez kompensacyjną hiperinsulinemię, do wyczerpania możliwości wydzielniczej komórki B.

W początkowym okresie rozwoju zmniejszona wrażliwość na insulinę jest kompensowana coraz intensywniejszym jej wydzielaniem przez komórki B. Jeśli z insulinoopornością uwarunkowaną genetycznie lub środowiskowo (otyłość, mała aktywność fiz.) współistnieje uwarunkowany wielogenowo defekt wydzielania insuliny, to stosunkowo szybko dochodzi do wyczerpania rezerw wydzielniczych komórki B. Jeżeli sprawność wydzielnicza komórek B jest duża, to hiperinsulinemia (kompensująca hiperglikemię) może się długo utrzymywać i sprzyjać postępowi miażdżycy.

PATOMECHANIZMY ROZWOJU ZABURZEŃ NACZYNIOWYCH W PRZEBIEGU CUKRZYCY

Reaktywność naczyń na czynniki presyjne

Insulinooporności towarzyszy wzrost stężenia kationów Na+ oraz Ca2+ w obrębie ściany naczyń krwionośnych, prowadzący do wzrostu kurczliwości oraz zwiększonej reaktywności mięśni gładkich na czynniki presyjne, tj. aminy katecholowe, angiotensynę i endotelinę, których synteza ulega zwiększeniu w następstwie nadmiernego działania insuliny.

Wpływ na łożysko naczyniowe

Następstwem niekorzystnego działania insuliny może być zwiększona synteza lipidów w ścianie naczyń, zwiększenie syntezy podścieliska łącznotkankowego, stymulacja proliferacji i migracji miocytów ściany naczyniowej oraz aktywacja receptora dla LDL, zlokalizowanego

w komórkach mięśni gładkich naczyń.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Panuje powszechna opinia, że układ RAA odgrywa kluczową rolę w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą. Układ RAA odpowiada za regulację napięcia naczyń i wypełnienia łożyska naczyniowego. Skutkiem pobudzenia układu RAA u pacjentów z insulinoopornością jest wzrost stężenia angiotensyny II i stymulacja receptorów AT1 z następczym skurczem naczyń. Angiotensyna II bezpośrednio oraz za pośrednictwem aldosteronu zwiększa wchłanianie zwrotne sodu i wody w obrębie kanalików nerkowych. Zarówno angiotensyna II, jak i aldosteron wywierają działanie troficzne: poprzez stymulację czynników wzrostu, cytokin i odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej nasilają przerost

i przebudowę mięśniówki gładkiej naczyń i serca. Angiotensyna II, działając na pośrednictwem receptora AT1, nasila fosforylację tyrozyny i aktywuje MAP-kinazę, powodując ekspresję genów kontrolujących proliferację i wzrost komórek oraz inkorporację macierzy. Jednocześnie dochodzi do nasilenia ekspresji i uwalniania endogennych czynników wzrostu. Rozwijająca się sztywność tętnic powoduje zwiększenie fali tętna i wzrost jego ciśnienia, skutkiem czego jest dalsze uszkodzenie i usztywnienie naczyń. Angiotensyna II

oraz aldosteron zwiększają także stres oksydacyjny, nasilają dysfunkcję śródbłonka, aktywują stan zapalny (poprzez stymulację molekuł adhezyjnych i cytokin), zwiększają gotowość prozakrzepową (poprzez indukcję działania inhibitora aktywatora plazminogemu PAI-1 i agregację płytek), a także potencjalizują działanie katecholamin i endoteliny. Uważa się, że oprócz ogólnoustrojowego układu RAA, w rozwoju powikłań cukrzycy niezmiernie ważną

rolę odgrywa tkankowy układ RAA. Uwzględnia on miejscowe wytwarzanie angiotensyny II oraz jej działanie na receptory zlokalizowane w obrębie tkanek w strukturach naczyniowych, mózgu, sercu, nerkach i mięśniach szkieletowych.

Dysfunkcja śródbłonka

Hiperglikemia działa uszkadzająco na śródbłonek naczyniowy, zwiększając stres oksydacyjny, hamując dostępność tlenku azotu, a także poprzez tworzenie się zaawansowanych produktów glikacji. W następstwie hiperglikemii zwiększa się produkcja rodników tlenowych, przede wszystkim anionu nadtlenkowego, który łącząc się z tlenkiem azotu, zmniejsza jego dostępność. Skutkiem tego zjawiska jest zwiększona adhezja płytek,

zmniejszona zdolność naczynia do rozkurczu oraz przerost jego ściany. Nieprawidłowa odpowiedź naczyniorozszerzającą w cukrzycy wiąże się także ze zmniejszeniem aktywności cyklooksygenazy i c-AMP. Zaobserwowano, że w cukrzycy istnieje zwiększona podatność na działanie substancji o charakterze naczynioskurczowym. Istniejąca nieprawidłowa odpowiedź naczynioskurczowa może być przywrócona do stanu prawidłowego poprzez wyrównanie hiperglikemii. Sugeruje to, że pośród przyczyn zwiększonej reaktywności naczyń dominują czynniki o działaniu metabolicznym. Wydaje się jednak, że - przynajmniej częściowo - zwiększona odpowiedź naczynioskurczowa nie zależy od wysokich wartości glukozy. Substancjami o działaniu wazodilatacyjnym, których defekt działania obserwowano w cukrzycy, są acetylocholina i bradykinina. Wykazano zmniejszoną odpowiedź naczyniorozszerzającą, zależną od śródbłonka, na te substancje podczas indukowanej hiperglikemii. Endotelina jest substancją produkowaną przez komórki śródbłonka. W wyniku jej działania na receptory ETA i ETB, obecne w komórkach mięśni gładkich naczyń, dochodzi do ich silnego i długotrwałego skurczu. Endotelina wykazuje też silne działanie mitogenne i jest czynnikiem wywołującym przebudowę naczyń.

Nieprawidłowa funkcja śródbłonka naczyń w cukrzycy koreluje z jakością jej kontroli metabolicznej. Upośledzone rozszerzanie naczyń ulega znormalizowaniu po rozpoczęciu terapii insuliną. Nie jest jednak jasne, czy dysfunkcja naczyń zmniejsza się pod wpływem

poprawy wyrównania metabolicznego, czy też korzystnego bezpośredniego działania naczyniorozszerzającego insuliny.

Hiperglikemia

Hiperglikemia w cukrzycy to ogólnie uznany czynnik rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Uważa się, że hiperglikemia może indukować i nasilać uszkodzenie naczyń poprzez szereg procesów: nieenzymatyczną glikację białek i tłuszczów, metabolizm glukozy

poprzez ścieżkę sorbitolową, uczestniczenie w oksydacji białek i tłuszczów oraz wzmożoną produkcję diacyloglicerolu (DAG) z pośrednich produktów glikolizy i związaną z tym aktywację kinazy białkowej C (PKC). Powyższe zaburzenia odgrywają kluczową rolę w rozwoju miażdżycy, ich skutkiem są bowiem zaburzenia kurczliwości i przepuszczalności naczyń, wzrost wykrzepiania, pogrubienie błony podstawnej naczyń, a także aktywacja cytokin i czynników mitogennych. Glikowane i oksydowane cząstki LDL są szczególnie łatwo fagocytowane przez makrofagi, które wskutek tego ulegają przekształceniu w komórki piankowate.

ANGIOPATIE CUKRZYCOWE

Są późnymi powikłaniami w obrębie układu naczyniowego w przebiegu cukrzycy.

Wyróżnia się 2 ogólne rodzaje zmian:

• mikroangiopatie;

• makroangiopatie.

MIKROANGIOPATIE

Mikroangiopatia jest jednym z przewlekłych powikłań cukrzycy. Charakteryzuje się typowymi zmianami morfologicznymi i czynnościowymi naczyń krwionośnych o średnicy poniżej 100 nm. Pojawienie się zmian o typie mikronagiopatii jest zależne od wielu

czynników genetycznych, biochemicznych i hemodynamicznych. W przebiegu mikroangiopatii cukrzycowej najważniejsze klinicznie zmiany zachodzą w obrębie naczyń siatkówki (retinopatia), nerek (nefropatia), układu nerwowego (neuropatia) i serca (kardiomiopatia).

Mikroangiopatia współwystępuje z makroangiopatią, tj. miażdżycą tętnic wieńcowych i obwodowych. Pogorszenie tolerancji wysiłku i zaawansowanie niewydolności serca są istotnie związane z progresją mikroangiopatii.

Do zmian czynnościowych w przebiegu mikroangiopatii w cukrzycy należą:

• zwiększenie przepływu krwi we włośniczkach (prowadzące do nadciśnienia w mikrokrążeniu narządów trzewnych);

• zwiększenie przepuszczalności ścian naczyń włosowatych;

• zaburzenia czynności śródbłonka naczyniowego oraz interakcji ściany naczyń z płytkami krwi, komórkami odpornościowymi i makrofagami (monocytami) krwi, usztywnionymi w cukrzycy krwinkami czerwonymi, a także chemicznymi składnikami krwi, takimi jak glukoza, lipidy, jony i wolne rodniki.

Zmiany czynnościowe pojawiają się już we wczesnym okresie cukrzycy i zwykle znacznie wyprzedzają pojawienie się zmian narządowych, będących wynikiem mikroangiopatii.

Retinopatia cukrzycowa.

Retinopatia cukrzycowa jest przewlekłym uszkodzeniem oka, zagrażającym utratą wzroku, rozwijającym się w różnym stopniu u wszystkich chorych na cukrzycę.

Retinopatia cukrzycowa rozpoczyna się jako retinopatia nieproliferacyjna. W jej początkowym okresie stwierdza się występowanie mikrotętniaków, wysięków twardych i ogniskowych obrzęków siatkówki (angiopatia siatkówki). Obrzęk występujący w okolicy plamki niekiedy wyodrębnia się jako makulopatię.

Wraz z upływem czasu trwania cukrzycy w obrazie oftalmoskopowym dna oka zaczynają się pojawiać nowe zmiany, będące wyrazem postępującej niewydolności naczyń siatkówki i jej niedotlenienia. Obserwuje się tzw. ogniska waty, pojedyncze paciorkowate rozszerzenia żył, obliterację dolnych naczyń, pojedyncze wynaczynienia do siatkówki (retinopatia naczyniopochodna).

Większość przypadków utraty wzroku spowodowanych jest rozrostem nowych naczyń siatkówki (retinopatia proliferacyjna) lub zwiększoną przepuszczalnością naczyń (obrzęk plamki). Do utraty wzroku dochodzi na drodze kilku mechanizmów:

- dochodzi do obrzęku plamki, powodującego stopniowe pogarszanie się widzenia centralnego, obrzęk powoduje narastanie niedokrwienia plamki,

- krwotok do ciała szklistego, jest przyczyną nagłej i całkowitej utraty wzroku,

- kurczenie się tkanki włóknistej, podtrzymującej powstające naczynia, prowadzi do odwarstwienia się siatkówki; proces ten w końcowej fazie retinopatii połączonej z jaskrą może być przyczyną całkowitej i nieodwracalnej przyczyny utraty wzroku.

Nefropatia cukrzycowa

Coraz częściej nefropatia cukrzycowa nazywana jest cukrzycową chorobą nerek. Definicja ta obejmuje patologiczny obraz nerek w przebiegu hiperglikemii, charakteryzujący się współistnieniem zmian naczyniowych i pozapalnych, rozlanego guzkowego i rzadko wysiękowego stwardnienia kłębuszków nerkowych, miażdżycy naczyń nerkowych i martwicy brodawek nerkowych.

Zmiany guzkowe, obserwowane są coraz rzadziej, podobnie jak zmiany wysiękowe, natomiast znacznie częściej występują zmiany naczyniowe i zapalne.

Istotnym klinicznym wykładnikiem cukrzycowej choroby nerek i nadciśnienia tętniczego jest mikroalbuminuria. Pod pojęciem mikroalbuminurii rozumie się wydalanie w moczu albumin w ilości 30-300 mg na 24 godz. lub 20-200 ug na min. Nefropatię cukrzycową definiuje się jako stałe, utrzymujące się wydalanie albumin z moczem przekraczające 300 mg/dobę (klinicznie obecność jawnego białkomoczu) u chorych na cukrzycę typu 1 lub typu 2, przy nieobecności innych chorób nerek. Zgodnie z tą definicją nefropatię cukrzycową rozpoznaje się w momencie, gdy zarówno zmiany morfologiczne, jak i czynnościowe są już bardzo zaawansowane. Zwykle współwystępują wówczas nadciśnienie tętnicze i retinopatia cukrzycowa.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa to występowanie różnych zespołów klinicznych uszkodzeń nerwów, powstałych w wyniku procesów zwyrodnieniowych.

Rolę odgrywają:

• czynniki metaboliczne - hiperglikemia, stres oksydacyjny, niedobór czynnika wzrostowego nerwów, jego receptora i innych czynników troficznych;

• czynniki naczyniowe - zmiany reologiczne, miażdżyca, zmiany w naczyniach odżywczych (vasa nervorum);

• czynniki genetyczne.

W początkowych fazach cukrzycy (zwłaszcza cukrzycy typu 1) mikroangiopatia i neuropatia nie dają żadnych objawów klinicznych. Współistniejąca mikroangiopatia i neuropatia wraz z czasem trwania cukrzycy prowadzą do powstania swoistych zmian morfologiczno-czynnościowych, dających charakterystyczny obraz powikłań narządowych, np.:

• w układzie moczowo-płciowym: impotencja, pęcherz

neurogenny,

• w układzie pokarmowym: gastropatia, enteropatia cukrzycowa,

• w układzie ruchu: stopa cukrzycowa, neuroartropatia

Charcota,

• w obrębie serca - kardiomiopatia cukrzycowa.

Kardiomiopatia cukrzycowa

Stanowi ona wynik współistnienia zaburzeń metabolicznych spowodowanych

niedoborem insuliny oraz mikroangiopatią i uszkodzeniem włókien obwodowych układu autonomicznego w sercu oraz zmniejszeniem ich liczby.

Kardiomiopatię cukrzycową można rozpoznać dopiero po wykluczeniu innych powikłań wpływających na funkcję mięśnia serca, takich jak nadciśnienie tętnicze, przebyty zawał, wada zastawkowa.

W badaniu echokardiograficznym stwierdza się trzy podstawowe rodzaje zmian:

1) postępującą rozstrzeń jam serca z globalną dysfunkcją skurczową, poprzedzoną niewydolnością rozkurczową;

2) obraz małego sztywnego serca z dysfunkcją rozkurczową;

3) odcinkowe zaburzenia kurczliwości mimo braku zmian miażdżycowych w tętnicach nasierdziowych.

MAKROANGIOPATIE

Chorzy z cukrzycą typu 2 lub typu 1 z mikroalbuminurią są obciążeni dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Cukrzyca znacznie przyspiesza rozwój miażdżycy i jest jej niezależnym czynnikiem ryzyka.

W cukrzycy, oprócz klasycznych, występuje wiele dodatkowych czynników, sprzyjających rozwojowi miażdżycy (tabelka). Czynniki te są przyczyną odrębności obrazu miażdżycy u chorych na cukrzycę tj:

• rozwój miażdżycy u osób młodszych;

• zmiany w tętnicach o mniejszym kalibrze i bardziej rozsiane;

• wyrównanie ryzyka u obu płci;

• upośledzenie powstawania krążenia obocznego wskutek mikroangiopatii;

• zaburzenia reaktywności naczyń i adaptacji układu krążenia wskutek neuropatii wegetatywnej;

• bezbólowy przebieg zespołów miażdżycowych - choroby wieńcowej, choroby tętnic obwodowych;

• częstsze współistnienie nadciśnienia tętniczego i otyłości.

Mechanizmy sprzyjające rozwojowi miażdżycy u chorych na cukrzycę.

Czynnik ryzyka	Mechanizm oddziaływania
hiperglikemia	glikacja i oksydacja, pobudzenie czynników wzrostowych, stres oksydacyjny, nasilanie procesu zapalnego
hiperinsulinemia i insulinooporność	zgrubienie błony podstawnej naczyń, proliferacja miocytów, zwiększenie stężenia PAI-1, działanie aterogenne proinsuliny, małe gęste HDL i LDL
zaburzenia lipidowe	hipertriglicerydemia, zmniejszenie stężenia HDL-C i zwiększenie stężenia cholesterolu LDL-C, modyfikacje cząsteczek LDL i HDL
otyłość brzuszna	dyslipidemia (jw.), insulinooporność
trombofilia cukrzycowa	upośledzenie fibrynolizy, trombogeneza (nasilenie agregacji i adhezji płytek, zwiększenie stężenia fibrynogenu)
stres oksydacyjny	nasilenie procesu zapalnego, uszkodzenie śródbłonka, oksydacja lipidów
neuropatia autonomiczna	utrata adaptacji układu krążenia, sprzyjanie mikroangiopatii
upośledzenie reaktywności naczyń	zwiększona reaktywność naczyń na bodźce skurczowe, nadciśnienie tętnicze, utrata regulacji naczynioruchowej
upośledzenie czynności nerek	nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności śródbłonka, nasilona oksydacja

Stopa cukrzycowa

W patogenezie stopy cukrzycowej rolę odgrywa czynnik neuropatyczny i naczyniowy.

Neuropatia ruchowa prowadzi do zaników mięśniowych, zaburzających współpracę prostowników i zginaczy, i do zniekształcenia stopy.

Neuropatia czuciowa, prowadząc do zaburzeń czucia bólu, temperatury i dotyku, naraża na powtarzające się niekontrolowane urazy, sprzyjające owrzodzeniem.

Neuropatia autonomiczna powoduje powstawanie przetok tętniczo-żylnych i upośledzenie utlenowania krwi, co prowadzi do zaburzeń troficznych, sprzyjających owrzodzeniu.

Zmianami patologicznymi w stopie objęte są wszystkie jej struktury:

• naczynia (miażdżyca i stwardnienie ściany);

• nerwy (neuropatia);

• skóra (zaburzenia ciepłoty, sprężystości, zmiany troficzne, modzele, owrzodzenia);

• mięśnie (zaniki, przykurcze);

• kości (osteoporoza miejscowa, zapalenie kości i szpiku, martwica jałowa).

Patogeneza stopy cukrzycowej.

Źródła:

1. Tatoń J, Czech A. Diabetologia, tom 1 i 2. PZWL, Warszawa 2000.

2. Tatoń J, Głowania A. Prewencja i leczenie powikłań cukrzycy. Podyplomowa Szkoła Diabetologii Praktycznej, kurs III, 2004.

3. Krentz AJ, Bailey CJ. Mikroangiopatia: podstawy biochemiczne powikłań cukrzycy w: Cukrzyca typu 2 w praktyce klinicznej, wydanie polskie, Medical Press, Gdańsk 2002, s. 71-97.

4. Choroby wewnętrzne red. Szczeklik A. wyd. Medycyna praktyczna, Kraków 2005.

5. Choroby wewnętrzne red. Kokot F. wyd. PZWL, Warszawa 1986

6. Bogdański P, Musialik K, Szulińska M. Ocena stężenia rezystywny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zespołem metabolicznym. Endokrynologia, otyłość i zaburzenia przemiany materii 2006, 2: 116-121

1

---