Wstrząs septyczny

- rozwija się w wyniku zakażenia krwi dużą ilością bakterii, grzybów, wirusów lub pasożytów,

- kluczowym zjawiskiem jest podaż endotoksyn bakteryjnych, gł. LPS bakterii G/-/,

- jego mediatorami są: cytokiny pozapalne; gł. TNF, IL-1 i IL-6, bioaktywne lipidy; PG, LT i PAF.

Przyczyny posocznicy (obecność we krwi dużej ilości bakterii, dużej ilości endotoksyn):

• zakażenia dróg moczowych,

• zakażenia dróg rodnych,

Przyczyny posocznicy u chorych we wstrząsie z pominięciem ogniska zakażenia:

1. Usunięcie naturalnych barier obronnych organizmu:

• intubacja dotchawicza,

• tracheostomia,

• długotrwałe utrzymywanie cewników w żyłach i tętnicach,

• cewnik w pęcherzu moczowym,

• rany operacyjne.

2. Osłabienie sił obronnych organizmu:

• długotrwałe leżenie i brak aktywności fizycznej,

• ból,

• niedotlenienie;

przewlekłe choroby płuc,

przewlekłe choroby serca,

choroba nowotworowa,

• zaburzenia mechanizmów odpornościowych.

3. Działanie leków

• uspokajające, p/bólowe,

• długotrwałe stosowanie antybiotyków,

• immunosupresyjne.

4. Czynniki zewnętrzne

• zakażony sprzęt,

• zakażenie personelu,

• zakażenie własną florą bakteryjną.

Objawy szczegółowe:

• napady dreszczy,

• nadmierne ucieplenie i zaczerwienienie skóry,

• szybki wzrost temperatury ciała,

• wahania ciśnienia tętniczego.

Układ krążenia we wstrząsie septycznym: wstrząs w zależności od rodzaju zaburzenia dzieli się na hiperdynamiczny i hipodynamiczny.

Wstrząs hiperdynamiczny:

• gorące, suche kończyny chorego,

• rozszerzone obwodowo naczynia tętnicze o zmniejszonym oporze, zwiększanie pojemności minutowej serca,

• we wczesnym okresie wstrząsu często stwierdza się zwiększenie pojemności minutowej serca z wysokim ciśnieniem skurczowym i niskim ciśnieniem rozkurczowym krwi tętniczej (np. 160-180/30-40 mmHg) lub nawet (160/0 mmHg) co świadczy o zmniejszeniu oporu naczyń obwodowych i istnienia przecieku obwodowego.

Wstrząs hipodynamiczny:

• zimne wilgotne kończyny,

• zwiększony opór naczyń obwodowych, upośledzony obwodowy przepływ krwi,

• zmniejszona pojemność minutowa serca i hipotensja,

• zmniejsza się przepływ mózgowy, nerkowy, i przez naczynia wieńcowe.

• kwasica metaboliczna (narastające stężenie mleczanów),

• często występuje w tej postaci wstrząsu rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe,

Objawy hemodynamiczne we wstrząsie septycznym zależą od rodzaju drobnoustrojów wywołujących zakażenie.

Pierwsza reakcja organizmu na endotoksyny (dotyczy to przede wszystkim bakterii Gram-ujemnych) polega na:

• - zmniejszeniu oporu naczyń obwodowych,

• - spadku ośrodkowego ciśnienia żylnego,

• - wzroście pojemności minutowej serca,

• - wzroście dopływu krwi żylnej z obwodu do serca.

W przypadku zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi częstość skurczów serca i pojemność minutowa serca są większe.

W późniejszym okresie wstrząsu septycznego:

• pojemność minutowa serca maleje wskutek znacznego osłabienia kurczliwości mięśnia sercowego i zmniejszonego dopływu krwi żylnej z obwodu,

• wzrasta całkowity opór obwodowy,

• zmniejsza się przepływ tkankowy,

• nasila się kwasica metaboliczna,

• nasila się niedotlenienie komórek.

ZAPALENIE WĄTROBY /ZW/

Główną rolę w patogenezie ZW odgrywają wirusy hepatotropowe (wirusy z różnych grup systematycznych, ale o wybitnym działaniu hepatoropowym).

Etiologia:

hepatitis A (HAV)

hepatitis B (HBV)

hepatitis C (HCV)

hepatitis D (HDV)

hepatitis E (HEV)

hepatitis G (HGV) i GB

Procesy zapalne wywołane infekcją wirusową uszkadzają miąższ wątroby co manifestuje się wzrostem aminotransferaz (alaninowej - ALAT i asparaginowej -AspAT).

Diagnostyka WZW opiera się głównie na badaniach immunologicznych → obecność antygenów wirusowych, przeciwciał przeciwko tym antygenom, autoprzeciwciał.

WZW typ A

Wyizolowany w 1973 r. mały wirus o śr. 27 nm, rodzina Picornaviridae, rodzaj Hepatovirus, grupy Enterovirus.

Hepatocyty są komórkami docelowymi dla tego wirusa i jedynym miejscem ich replikacji w organizmie człowieka.

Patogeneza

• bezpośrednio cytotoksyczny w odniesieniu do k. wątrobowej,

• nie można wykluczenia reakcji immunologicznej → liza zainfekowanej komórki,

• znacząca rola mechanizmów odpowiedzi komórkowej o charakterze cytotoksycznym → limfocyty o fenotypie CD8, komórki NK fenotypie CD16/56.

Diagnostyka

• głównie badania serologiczne,

• anty-HAV IgM (18 - 41 dzień po zakażeniu → do kilku miesięcy),

• anty-HAV IgG (objaw zdrowienia) utrzymuje się do końca życia.

Przebieg kliniczny

wylęganie

• 15 - 49 dni ( średnio 28 dni) najczęściej przebiega bezobjawowo,

nagły początek

• objawy dyspeptyczne,

• gorączka do 39⁰ C,

• zażółcenie powłok skórnych,

• powiększenie wątroby,

• podwyższona aktywność aminotransferaz,

• stosunek postaci żółtaczkowych do bezżółtaczkowych 1:10.

WZW typ B

Czynnik etiologiczny to wirus wykryty w 1965 r. początkowo znany jako antygen „ Australia ” później zwany antygenem powierzchniowym HbsAg wirusa B. HBV jest zaliczany do grupy Hepadna.

Około 350 mln ludzi zakażonych jest tym wirusem co stanowi 5 % populacji.

Charakterystyczną cechą wirusa jest unikalna struktura DNA ( częściowo dwuniciowy, kolisty kwas nukleinowy z jedną nicią niekompletną). Wnika on do komórki wątrobowej poprzez receptor dla spolimeryzowanej albuminy ludzkiej (pHSA) znajdujący się na hepatocycie.

Po wniknięciu do jądra komórki DNA HBV ulega uzupełnieniu do pełnej dwuniciowej struktury kolistej - odbywa się to za pomocą enzymów reparacyjnych hepatocyta.

Patogeneza

• martwica kk. wątrobowych zależy głównie od odpowiedzi immunologicznej organizmu, skierowanej przeciwko determinantom wirusowym występującym na błonie komórkowej hepatocytów.

Drogi eliminacji zakażonej komórki

• swoista reakcja cytotoksyczna zależna od limfocytów T, uczulonych na antygeny HBc i Hbe w obecności sąsiadujących obok na powierzchni komórek antygenów HLA klasy I,

• efekt cytotoksyczny zależny od przeciwciał (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) w lizie biorą udział przeciwciała i kk. efektorowe → przeciwciała opłaszczają komórkę docelową, a komórki efektorowe wiążąc przeciwciała poprzez receptor dla fragmentu stałego Fc warunkują efekt cytotoksyczny,

• efekt cytotoksyczny komórek NK - działanie nie do końca wyjaśnione choć wykazano odwrotną korelację między ekspresją antygenów MHC klasy I a cytotoksycznym działaniem komórek NK,

• w zakażeniu HBV powstają również przeciwciała przeciwko narządowo swoistym antygenom wątroby - reakcja autoimunizacyjna.

Jedyną prawidłową odpowiedią immunologiczną przeciwko zakażeniu HBV jest obecność surowiczych przeciwciał anty - HBs.

Okres wylęgania

• 30 - 180 dni, przeciętnie 3 miesiące,

• choroba o ciężkim przebiegu, samograniczająca się,

• czas hospitalizacji około 4 tyg. i więcej.

Drogi przenoszenia

• parenteralna,

• naruszenie ciągłości skóry i błon śluzowych,

• źle wyjałowiony sprzęt medyczny,

• kontakt seksualny,

• na drodze wertykalnej matka - dziecko.

Zapobieganie

• szczepienia ochronne.

WZW typu C

W 1975 zespół Feistone'a nazwał nieznany dotąd wirus wirusem nie-A nie-B zapalenia wątroby. Budowa genomu HCV jest podobny do budowy pesitwirusów i flawiwirusów.

Patogeneza

• mało poznana,

• bezpośredni efekt cytopatyczny (replikacja wirusa lub jego produkty są odpowiedzialne za martwicę komórki) - w obrazie histopatologicznym w komórkach wątrobowych widoczne są zmiany typu martwiczego i zwyrodnieniowego czemu nie towarzyszą cechy wyraźnego nacieku zapalnego,

• reakcje autoimmunologiczne,

• cytotoksyczność zależna od limfocytów T.

W 50 - 70 % przypadków nie dochodzi do wyeliminowania wirusa i zakażenie ostre przechodzi w przewlekłe. Rezerwuarem dla wirusa są również mononukleary krwi obwodowej, które również ulegają zakażeniu.

Okres wylęgania

• 50 dni (15-160),

• 80 % zakażeń przebiega bezobjawowo.

Rozpoznanie nie może opierać się na wykryciu w surowicy krwi przeciwciał anty- HCV, ale przede wszystkim na oznaczeniu obecności RNA HCV przy zastosowaniu techniki biologii molekularnej.

WZW typu D

Wirus D zapalenia wątroby jest wirusem RNA zaliczanym do rodziny tzw. satelitów rodzaju Deltavirus i jest on wirusem nie w pełni wartościowym, ponieważ może replikować jedynie w obecności HBV.

W procesie zakażenia HDV wykorzystuje ten sam receptor na błonie komórkowej hepatocyta co HIV.

Współistnienie tych dwóch wirusów wykazuje na interakcję - hamowanie replikacji HBV przez HDV.

Rozpoznanie

• na podstawie badań serologicznych,

• wykrycie swoistych przeciwciał anty-delta i materiale genetycznym wirusa.

Drogi szerzenia

• takie jak w HIV.

WZW typu E

Wirus E (HEV) jest wirusem RNA i zaliczany jest do rodziny Caliciviridae.

Drogi szerzenia jak w HAV

• droga pokarmowa (żywność, woda).

Choroba o łagodnym przebiegu nie przechodzi w postać przewlekłą. W badaniu histopatologicznym ogniska martwicy hepatocytów, zwyrodnienie balonowate, martwica kwasochłonna, w nacieku zapalnym limfocyty o fenotypie CD8 , komórki NK, limfocyty pomocnicze o fenotypie CD 4.

WZW typu G

Wirus wykazuje podobieństwo do wirusa HCV.

Zakażenie drogą pozajelitową (narkomani, chorzy dializowani, po transfuzji krwi) drogą płciową, wertykalną.W badaniu histopatologicznym brak jest danych o uszkodzeniu wątroby w przebiegu zapalenia HGV

Przewlekłe zapalenia wątroby (p.z.w.)

o przewlekłym zapaleniu wątroby mówimy wtedy gdy proces zapalny trwa nie krócej niż 6 miesięcy

Podział na podstawie badań histopatologicznych

1. przewlekłe przetrwałe zapalenie wątroby (hepatitis chronica persistens)

poszerzenie przestrzeni wrotnej, umiarkowane nacieczenie limfocytarne,

2. przewlekłe płacikowe (zrazikowe) zapalenie wątroby (hepatitis chronica lobularis)

rozrzucone ogniska martwicy komórek wątrobowych

3. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby (hepatitis chronica activa)

naciek zapalny z limfocytów i plazmocytów z obrazem martwicy prowadzący do marskości wątroby

Klasyfikacja etiologiczna

1. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, D i C,

2. przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby,

3. pierwotna marskość żółciowa,

4. alkoholowe zapalenie wątroby.

ad. 1 p. z. w. B

• zmniejszenie aktywności limfocytów T supresorowych spowodowane obniżeniem syntezy IL- 2 i interferonów,

• obniżona ekspresja antygenów powierzchniowych HBc i Be,

• zmniejszenie aktywności NK i DCAA (komórek K) spowodowane obniżonym stężeniem interferonów.

ad. 1 p.z.w.C

• wysoka mutagenność wirusa,

• zmienna antygenowość = zmienna immunogenność (wirus unika działania przeciwciał neutralizujących i odpowiedzi komórkowej o charakterze cytotoksycznym),

• możliwość przetrwania wirusa w poza wątrobowym rezerwuarze wirusa (kk. jednojądrzaste krwi).

ad 2. autoimmunizacyjne zapalenie wątroby

• obecność charakterystecznych autoprzeciwciał dzieli p.z.w. na:

1. przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwko mm. gładkim (SMA),

2. przeciwciała przeciwko mikrosomom kk. wątroby i nerek (LKM1),

3. przeciwciała przeciwko rozpuszczalnemu antygenowi wątroby (SLA).

ad a. najbardziej charakterystyczne, występujące także w innych chorobach w 40% u chorych z pierwotną marskością żółciową. SMA w innych chorobach np.: w 50% w p.z.w. typ B.

ad b. klinicznie typ ten nie różni się od typu I - często towarzyszy temu obecność przeciwciał anty HCV.

ad c. podobny typ objawów jak w typie I jednak duże trudności diagnostyczne dotyczą obecności tylko przeciwciała SLA (brak innych przeciwciał powoduje, że chorzy są nie diagnozowani).

Prawie wszystkie autoprzeciwciała są skierowane przeciw antygenom nieswoistym narządowo, a poza tym są skierowane przeciw antygenom wewnątrzkomórkowym.

Dlatego jest wiele niejasności w patogenezie i terapii tego schorzenia. U podłoża choroby leży dysfunkcja limfocytów T supresorowych. W rozwoju autoagresji dużą rolę odgrywa infekcja wirusowa (pobudzenie wytwarzania interferonu - mocnego stymulatora ekspresji Ag MHC).

Cząsteczki MHC klasy I na komórkach prezentujących antygen (APC) w pewnych warunkach może dojść do ekspresji MHC klasy I na innych komórkach somatycznych, spoza układu komórek prezentujących antygen (taka komórka prezentuje własny antygen komórkom odpowiedzi immunologicznej - istota zapoczątkowania zjawiska autoagresji).

W przypadku autoimmunizacyjnego zapalenia wątroby antygen MHC klasy I pojawiają się na hepatocytach i stanowią punkt wyjścia zapalenia (sam antygen MHC może być czynnikiem niespecyficznej odpowiedzi zapalnej).

Pierwotna marskość żółciowa (PBC)

Etiologia nie jest wyjaśniona. Choroba występuje głównie u kobiet w średnim wieku i ma charakter podstępny i skąpoobjawowy. Świąd skóry na kilka lat może wyprzedzać inne objawy takie jak: powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka, marskość, z objawami nadciśnienia wrotnej i niewydolności wątroby.

W PBC występują specyficzne przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA) wykrywane w surowicy prawie w 100% u chorych na PBC, a ich nieobecność prawie wyklucza diagnozę.

Najbardziej znanym w PBC jest antygen M2, jest on zlokalizowany w wewnętrznej blaszce mitochondrialnej.

Charakterystyczną zmianą w zakresie immunoglobulin w surowicy krwi w tej chorobie jest zwiększenie stężenia IgM. Natomiast podstawowymi zaburzeniami w PBC jest zmniejszona aktywność supresorowych limfocytów T, co zwiększa odpowiedź immunologiczną.

W badaniach laboratoryjnych dominują cechy cholestazy.

Alkoholowe zapalenie wątroby.

Do uszkodzeń wątroby związanych z alkoholem zaliczamy:

• alkoholowe stłuszczenie wątroby,

• alkoholowe zapalenie wątroby,

• alkoholowa marskość wątroby.

Choroba charakteryzuje się dużą skłonnością do zakażeń WZW B i C. Obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany od ubogo a nawet bezobjawowego obrazu do zapalenia ciężkiego z niewydolnością wątroby ze zgonem (wśród objawów śpiączki).

Nieswoiste przewlekłe zapalenia jelit

Etiopatogeneza nieznana.

Wyróżniamy:

• wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG),

• choroba Leśniowskiego-Crona (ch. L-C).

Obie jednostki chorobowe są nieuleczalne i mają wspólne objawy:

• okresy remisji i zaostrzeń,

• stolce z domieszką śluzu i świeżej krwi stały objaw/,

• bóle brzucha,

• biegunki /b. liczne stolce/,

• parcia na stolec,

• nietrzymanie stolca,

• zaburzenia wodno-elektrolitowe

• niedokrwistość, uczucie zmęczenia.

Teorie przyczyn choroby:

• infekcyjna,

• alergiczna,

• kolagenowa,

• czynników psychosomatycznych,

• genetyczna,

• enzymatyczna,

• immunologiczna,

• wolnrodnikowa.

Teoria immunologiczna opiera się na:

• cytotoksycznym działaniu limfocytów T skierowanym przeciwko kk. nabłonka jelitowego,

• osłabieniu czynności subpopulacji krążących i jelitowych limfocytów T supresorowych i wynikającym z tego braku hamowania reakcji odpornościowych limfocytów B skierowanym przeciwko własnym antygenom tkankowym,

• pobudzeniu przez antygeny nabłonka okrężnicy subpopulacji limfocytów pomocniczych (T helper), w wyniku czego utrzymuje się stałe pobudzenie limfocytów B do wzmożonej syntezy autoprzeciwciał,

• pobudzeniu reakcji układu odpornościowego przeciwko własnym tkankom spowodowanym działaniem interferonu i niektórych innych cytokin.

Obraz mikroskopowy:

WZJG. powstawanie ropni kryptowych w dnie krypt jelitowych,

ch. L-C nawracające zapalenia ziarnianiakowo-włókniejące o rozmieszczeniu odcinkowym.

Zapalenie naczyń krwionośnych przebiegające z zajęciem nerek

Dotyczy małych i średnich naczyń i jest podobne do kłębkowego zapalenia nerek natomiast zapalenie tętnic średniej wielkości mogą powodować ich tętniakowate rozszerzenie, zakrzepicę i pękanie prowadzące do krwotoków i zawałów nerki.

Pod względem patogenetycznym możemy podzielić na:

1. zapalenie naczyń wywołane kompleksami immunologicznym

• plamica Schönleina - Henocha,

• zapalenie naczyń w przebiegu krioglobulinemii,

2. martwicze zapalenie naczyń powstające przy udziale autoprzeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA)

• guzowate zapalenie tętnic,

• ziarniniakowości Wagnera,

• zespół Churga - Straussa.

ad 1 . kompleksy immunologiczne zawierając IgA odkładają się w ścianie małych naczyń (dlaczego - duże ciśnienie hydrostatyczne we włośniczkach?).

ad 2.początek procesu zapalnego to precypitacja przy niskiej temperaturze otoczenia krążących immunoglobulin, głównie klasy IgG i IgM.

Charakterystyczną cechą martwiczych zapaleń naczyń z zajęciem nerek jest obecność autoprzeciwciał ANCA.

Zapalenie w układzie oddechowym

Mechanizmy obronne przed wtargnięciem patogenu.

• fizyczne

• ciągłość nabłonka dróg oddechowych,

• nawilgocenie,

• usuwanie cząsteczek (kaszel, kichanie - ponad 90 % cząsteczek usuwanych jest w nosie),

• mechanizm śluzowo-rzęskowy

• nabłonek dróg oddechowych spełnia rolę mechanicznej bariery oraz rolę immunobiochemiczną (m.in. uwalniane mediatory wpływają na czynność mm. gładkich)

• wydzielina oskrzelowa

naturalne inhibitory enzymów proteolitycznych, lizozymu, laktoferryny, interferonu oraz komórki:

• makrofagi 90 -95 % w astmie oskrzelowej 75-80%

• limfocyty 8 - 12 % 14-18%

• granulocyty 0 - 1 % 4-6%

• eozynofile 0-1 % 4-7%

• komórki nabłonka 0 - 2 % 2-6%

Reakcja w drogach oddechowych zależy od rodzaju zachodzących w świetle i ścianie oskrzela doprowadzając do włóknienia

• uszkodzenie (tight junctions),

• uszkodzenie układu śluzowo-rzęskowego,

• przerwanie ciągłości nabłonka oddechowego,

• nadmierne wydzielanie śluzu,

W patologii zmian decydujące znaczenie ma zjawisko przebudowy ściany oskrzela zwane tzw. remodeling. Istotą zjawiska jest uwalnianie w czasie zapalenia z neutrofilów enzymów proteolitycznych, w wyniku tego dochodzi do niszczenia przez elastazę, kolagenazę i inne proteazy tkanki płucnej i kk. nabłonka dróg oskrzelowych oraz włókien elastycznych kolagenu (głównie enzymy wydzielane przez eozynofile).

W to miejsce pobudzone fibroblasty wytwarzają znaczne ilości kolagenu pozbawionego zdolności elastycznego odkształcania się. W konsekwencji doprowadza do stopniowej obturacji.

Włóknienie miąższu płucnego stanowi końcowy etap wielu chorób zapalnych i może być:

• ograniczone, np. w następstwie przebytego zapalenia płuc,

• obustronne, np. w przebiegu gruźlicy,

• rozsiane, np. w zapaleniu pęcherzyków płucnych - pylice.

Ostra niewydolność oddechowa dorosłych /ARDS/

obrzęk płuc pochodzenia pozasercowego, płuco wstrząsowe, pourazowe zapalenie płuc, płuco respiratorowe, zespół błon hialinowych

Przyczyny:

• infekcje: posocznica G /-/, zapalenia płuc o różnej etiologii,

• urazy; czaszki i mózgu, rdzenia kręgowego, klatki piersiowej, jamy brzusznej,

• czynniki neurogenne: zapalenie opon mózgowych, zap. mózgu ze wzrostem ciśnienia płynu mózgowo-rdeniowego, zapalenie rdzenia kręgowego

• wstrząs,

• odma opłucnowa z narastającym płynem lub krwią,

• aspiracja płynów: krwi, treści żołądkowej, wody,

• czynniki toksyczne: gazy (tlenek azotu, chlor, amoniak, fosgen i inne), dymy, duże stężenie tlenu, tlenek węgla,

• przedawkowanie leków: uspokajających, narkotyków,

• zatory tętnic płucnych: tłuszczowe, powietrzne, wodami płodowymi, komórkami nowotworowymi.

Niewydolność oddechowa pojawia się dopiero po około 48 godzinach i jest odpowiedzialna za wysoką śmiertelność we wstrząsie septycznym

Uszkodzenie śródbłonka włosowatych naczyń płucnych jest spowodowane między innymi działaniem wolnych rodników tlenowych, aktywnych ziązków powstających na drodze przemian fosfolipidów błonowych (kaskada kwasu arachidonowego, rodniki kwasów tłuszczowych, endotlenki, peroksydacja lipidów).

Uszkodzony śródbłonek naczyń włosowatych płucnych nie stanowi bariery dla białek i granulocytów, które przedostają się poza naczynia i prowadzą do obrzęku przestrzeni śródmiąższowej.

Proces toczy się w obrębie błony pęcherzykowo-włośniczkowej (bariera krew - powietrze).

Jest to stan, w którym występują nieprawidłowe wartości ciśnień O2 i CO2 we krwi z równoczesnym gromadzeniem się bogatego w białko płynu w tkance śródmiąższowej i przestrzeni pęcherzykowej.

Płyn obrzękowy gromadzący się w przestrzeni śródmiąższowej, drenowany jest do układu limfatycznego, gdy odpływ jest utrudniony pojawia się obrzęk - najpierw wzdłuż drobnych oskrzelików i dużych naczyń a następnie w przestrzeni śródmiąższowej i śródpęcherzykowej.

gromadzenie się płynu w przestrzeni śródmiąższowej

uszkodzenie pneumocytów I i II rzędu

zapadanie się ścian pęcherzyków

niedodma

zjawisko daremnej perfuzji zjawisko przecieku tętniczo-żylnego

mikrozakrzepy skurcz naczyń ucisk naczyń przez obrzękniętą tkankę śródmiąższową

upośledzenie perfuzji

daremna wentylacja

wzrost przestrzeni martwej

hipoksemia

hiperwentylacja

hipokapnia

alkaloza oddechowa

u części chorych naciek zapalny w przestrzeni międzypęcherzkowej i organizacja błon hialinowych doprowadzają do rozwoju zwłóknienia płuc.

Mediatory zapalne w chorobach naczyń, miażdżycy i chorobie niedokrwiennej serca

Dawniej naczynia krwionośne postrzegano jako układ transportujący krew. Obecnie wiadomo, że obok funkcji transportowej biorą udział w:

• regulacji cieplej ustroju,

• miejscowej hemostazie,

• komórki śródbłonka stanowią układ wydzielania wewnętrznego.

Poprzez wydzielane mediatory wpływają na:

• wolemię,

• ciśnienie krwi,

• angiogenezę,

• funkcję płytek i leukocytów,

• wydzielają cytokiny zapalne,

• czynniki chemotaktyczne,

• wazoaktywne mediatory działające na mięśniówkę i śródbłonka.

Czynniki wazoaktywne wydzielane przez śródbłonek:

1. czynniki relaksacyjne

• śródbłonkowy czynnik relaksujący naczynia(EDRF) czyli NO,

• prostaglandyna E₂,

• prostacykliny,

• adenozyna,

czynniki naczyniokurczące

• tromboksan A₂,

• leukotrieny,

• czynnik aktywujący płytki,

• endoteliny,

• śródbłonkowy czynnik naczyniokurczący,

• konwertaza angiotensyny,

• aniorodnik ponadtlenkowy.

Mechanizmy interakcji komórek śródbłonka z leukocytami i płytkami krwi:

Czynniki wydzielane przez śródbłonek:

1. czynniki działające na leukocyty

• interleukiny(-1, -6, -8), EDRF,PAF,

• czynnik wzrostu komórek śródbłonka(EGF),

• czynnik chemotaktyczny dla monocytów (MCP-1),

• transformujący czynnik wzrostu (TGFβ),

• płytkowopochodny czynnik wzrostu (PDGF),

• czynnik wzrostu fibroblastów (FGF),

• składowa C3 dopełniacza.

2. Czynniki działające na płytki krwi

• prostacykliny (PGI₂),

• czynnik von Willebranda (vWF),

• czynnik tkankowy (TF),

• tromboksan A₂.

3. Czynniki działające na mięśniówkę, komórki śródbłonka i tkanki łącznej naczyń

• EDRF, PGI₂,

• leukotrieny,

• endoteliny,

• adenozyna,

• angiotensyna II.

4. Czynniki działające na neutrofile

• czynnik martwicy guza (TNF-α),

• interleukiny (-1, -6),

• prostaglandyny,

• leukotrien B₄,

• RTF.

5. Czynniki działające na płytki krwi

• PAF,

• PDGF,

• czynnik płytkowy 4,

• serotonina,

• histamina.

Receptorowa regulacja kontaktu krwinki-śródbłonek:

• adhezyny komórek śródbłonka: ICAM-1, ICAM-2, selektyna E, selektyna P,

• neutrofile: integryny β₂, selektyny L,

• monocyty: selektyny L, ICAM-1, ICAM-2,

• płytki: ICAM-2, receptor dla fibrynogenu, receptor dla czynnika von Willebranda, trombospondyny.

Zapalenie a miażdżyca

W naturalnym rozwoju miażdżycy pierwotną zmianą jest zaburzenie czynności EC sprzyjające podśródbłonkowej akumulacji lipidów i tworzeniu tzw. smug tłuszczowych.

• Lipidy frakcji LDL oraz ich nadtlenki odkładają się w obszarze podśródbłonkowym. Złogi lipidów stanowią bodziec chemotaktyczny dla monocytów, które po sfagocytowaniu lipidów przekształcają się w komórki piankowate.

• W trakcie rozwoju zmiany miażdżycowej komórki piankowate rozpadają się, uwalniając związki cholesterolu.

• Upośledzenie przeciwzakrzepowej funkcji EC i wzrost ekspresji adhezyn na powierzchni pierwotnej zmiany miażdżycowej sprzyja adhezji płytek i leukocytów wydzielających czynniki wzrostowe.

• W obszar złogów cholesterolu naciekają monocyty i komórki mięśni gładkich z błony środkowej tętnicy.

• Działanie czynników wzrostowych nasila przerost komórek mięśniowych, fibroblastów i wytwarzanie białek macierzy łącznotkankowej.

Dalsza progresja procesu miażdżycowego obejmuje:

• włóknienie,

• zwapnienie z wytworzeniem stabilnej blaszki miażdżycowej.

Cienka blaszka nacieczona jest licznymi monocytami, limfocytami i komórkami piankowatymi oraz złogami cholesterolu w części rdzennej - jest to tzw. niestabilna blaszka miażdżycowa. Niestabilnych jest ok. 20% blaszek, odpowiadają one jednak za większość ostrych incydentów wieńcowych.

Blaszka niestabilna powstaje w wyniku zmian zwyrodnieniowych spowodowanych działaniem leukocytów-głównie limfocytów T i monocytów oraz ich produktów: cytokin, proteaz, aktywnych form tlenu.

Pierwotną przyczyną uszkodzenia śródbłonka może być proces zapalny w świetle naczyń lub okolicznych tkankach.

Czynnik zapalny jest uznany za główny czynnik etiologiczny aterogenezy.

Zmiany miażdżycowe najczęściej lokalizują się w obrębie:

• łuku aorty,

• rozgałęzieniach tętnic,

• tętnicach wieńcowych.

Są to miejsca intensywnego działania sił hemodynamicznych krwi oraz czynników takich jak: cholesterol, wirusy, homocysteina, nikotyna. Dało to podstawę do stworzenia uszkodzeniowej teorii powstania miażdżycy - uszkodzenie czynności lub morfologii ściany naczyniowej.

Różne czynniki uszkadzając śródbłonek powodują odpowiedź ustroju noszącą cechy zapalenia. Proces ten przebiega z aktywacją leukocytów, płytek krwi i EC oraz z uwolnieniem czynników chemotaktycznych, prozakrzepowych promujących miażdżycę.

Czynniki uszkadzające mogą oddziaływać na naczynia z różną siłą:

1. zaburzać czynność EC bez zmian morfologicznych,

2. powodować uszkodzenia morfologiczne EC z ich złuszczaniem,

3. uszkadzać EC ze zniszczeniem błony wewnętrznej i środkowej.

Ten trójstopniowy podział zaburzeń tłumaczy dynamikę zmian miażdżycowych. Długotrwałe oddziaływanie słabego czynnika uszkadzającego może być równie skutecznym promotorem aterogenezy, jak jednorazowe ciężkie uszkodzenie naczynia.

W nadciśnieniu tętniczym wzmożone siły hemodynamiczne stymulują EC do wydzielania EDRF, który powoduje:

• rozkurczenie naczyń krwionośnych,

• obniża opór naczyniowy,

• obniża RR,

• zmniejsza ekspresję adhezyn śródbłonkowych,

• ogranicza adhezję leukocytów i płytek krwi.

Korzystny efekt EDRF dotyczy jedynie krótkotrwałych zaburzeń hemodynamicznych.

Przewlekłe skutki działania EDRF prowadzą do:

• zahamowania wytwarzania kolagenu w ścianie naczynia,

• zmniejszenia proliferacji a nawet apoptozy komórek mięśni gładkich błony środkowej tętnic i komórek śródbłonka.

Występujące w nadciśnieniu upośledzenie angiogenezy i wywołane tym zmniejszenie łoża naczyniowego może być skutkiem przewlekłej stymulacji wydzielania EDRF. Doprowadza to do wzmożonego obwodowego oporu naczyniowego i podtrzymuje patomechanizm tzw. nadciśnienia samoistnego.

Rola neutrofilów i ich produktów w zapalnym uszkodzeniu naczyń

Obecnie uważa się, że zwiększona leukocytoza i cechy aktywacji neutrofilów stanowi ważny czynnik ryzyka miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca. Istnieje wyraźny związek pomiędzy leukocytozą i paleniem tytoniu a rozwojem zmian w naczyniach kończyn dolnych. Wiadomo, że za rozwój miażdżycy odpowiedzialne są aktywne postaci tlenu, proteazy i mediatory zapalne wydzielane przez neutrofile. Dochodzi do zaburzenia wzajemnego oddziaływania leukocytów i płytek krwi z komórkami śródbłonka.

Cytokiny zapalne (TNF-α, IL-1), histamina i trombina zwiększają ekspresję adhezyn na komórkach śródbłonka, płytkach i leukocytach. W efekcie ich działania dochodzi do zwolnienia przepływu leukocytów w kapilarach, do silnej adhezji i przechodzenia do tkanek. Proces przechodzenia (ekstrawazacji) wymaga współdziałania molekuł adhezyjnych, leukocytów i EC oraz wiąże się z działaniem leukocytarnych proteaz, aktywnych form tlenu, uszkadzających błonę podstawną naczyń. Dochodzi do martwicy komórek śródbłonka i kurczu naczyń krwionośnych. Szczelność warstwy śródbłonkowej jest uszkodzona. Przenikanie lipidów z osocza jest ułatwione. Zaburzenie wydzielniczej funkcji śródbłonka powoduje spadek poziomu:

• EDRF,

• prostacykliny.

Efektem tego jest:

• Wzrost agregacji i adhezji płytek krwi i neutrofilów oraz czynnościowa przewaga substancji naczyniokurczących.

• Nasila się toksyczne działanie aktywnych form tlenu, które nie są wiązane przez EDRF.

• Mediatory zapalne nasilają przechodzenie leukocytów do tkanek.

Przechodzenie monocytów do warstwy podśródbłonkowej, fagocytoza deponowanych tam lipidów, przekształcania w komórki piankowate to kluczowe procesy w rozwoju miażdżycy promowane przez czynniki zapalne.

Rola czynników zakaźnych w promocji miażdżycy

Bakterie Chlamydia pneumoniae i wirusy (cytomegoalowirusy, wirusy opryszczki) odgrywają rolę w etologii aterogenezy. Infekcja wirusowa powoduje rozwój procesu zapalnego, który może być niezależnym czynnikiem aterogenezy oraz indukować wydzielanie interferonów z monocytów, limfocytów T i komórek śródbłonka. Ekspresja adhezyn nasila lokalną akumulację leukocytów na powierzchni śródbłonka i promuje rozwój reakcji autoagresywnej na antygeny prezentowane przez EC.

Rola infekcji w powikłaniach miażdżycy

Istnieje skojarzenie występowania procesów zapalnych, zwłaszcza wirusowych infekcji dróg oddechowych z zawałem mięśnia sercowego. Część tych przypadków jest ostrym zapaleniem mięśnia sercowego przebiegającym pod maską zawału. Proces uszkodzenia i zapalnej martwicy komórek może być wywołany działaniem wirusów kardiotropowych lub autoimmunizacją antygenami własnych tkanek serca uszkodzonych przez infekcję wirusową (reakcje autoagresywne). U części pacjentów nie obciążonych typowymi czynnikami ryzyka miażdżycy infekcje bakteryjne i wirusowe mogą powodować typowy zawał serca. Zazwyczaj 3-4 tygodnie wcześniej dochodzi do infekcji Chlamydia pneumoniae, Coxackie B lub wirusem cytomegalii. Rolę odgrywają również beztlenowce typowe dla zakażeń jamy ustnej.

W zawałach wywołanych przez infekcję rolę odgrywają naczyniokurczące mediatory zapalne wydzielane przez pobudzone leukocyty i śródbłonki naczyń. Komórki śródbłonka są uszkadzane przez wirusy, toksyny bakteryjne i kompleksy immunologiczne. U osób z zawałem serca poprzedzonych infekcją obserwuje się zmiany zapalne tętnic wieńcowych. Dochodzi do upośledzenia drożności drobnych naczyń z powodu zwiększonej adhezji i agregacji leukocytów.

Kurcz naczyń i aktywacja procesów krzepnięcia przez cytokiny zapalne uwolnione z uszkodzonych śródbłonków są nasilane przez:

• tromboksan A₂,

• czynnik płytkowy 4,

• tromboglobulina β.

Są to czynniki uwalniane z pobudzonych płytek.

Większe ryzyko zawału po przebyciu ostrej infekcji jest u osób z istniejącymi zmianami miażdżycowymi w naczyniach wieńcowych. Istniejące blaszki miażdżycowe zaburzają przepływ krwi, aktywują płytki krwi, neutrofile i same komórki śródbłonka. Dochodzi do adhezji płytek krwi do powierzchni śródbłonka drogą aktywacji płytkowego receptora dla czynnika von Willebranda. Agregacja i adhezja płytek prowadzi do tworzenia skrzepliny na uszkodzonym śródbłonku blaszki miażdżycowej co jest przyczyną ostrych incydentów wieńcowych.

Dochodzi również do aktywacji granulocytów, wzrostu ekspresji integryn β₂ oraz odwracalnej agregacji neutrofilów. Potęguje to zaburzenia mikrokrążenia w tkankach mięśnia sercowego i nasila ryzyko niedokrwiennej martwicy.

Hiperlipidemia a neutrofile i monocyty

Pobudzone leukocyty są źródłem reaktywnych form tlenu:

• nasilających uszkodzenie śródbłonka,

• inaktywujących syntezę prostacykliny,

• powodujących peroksydację lipidów z wytworzeniem ich nadtlenków.

Rolę w rozwoju miażdżycy przypisuje się nadtlenkom lipidów frakcji LDL, fagocytowanych przez aktywne makrofagi. Proces fagocytozy lipidów może zachodzić w świetle naczynia, w trakcie lub po przeniknięciu LDL do warstwy podśródbłonkowej.

W składzie podśródbłonkowych nacieków dominują monocyty oraz limfocyty T. Nie obserwowano obecności granulocytów. Pobudzone makrofagi i limfocyty nacieku są źródłem czynników wzrostowych nasilających przerost mięśni gładkich warstwy środkowej tętnic i proliferację monocytów. Czynniki wzrostowe i chemotaktyczne sprzyjają proliferacji miocytów ściany tętnic.

Proces tworzenia blaszki miażdżycowej jest inicjowany przez naciekanie do błony wewnętrznej komórek mięśni gładkich z błony środkowej tętnic oraz akumulację komórek tkanki łącznej.

Działanie TNF-α i czynników wzrostowych

Jedną z najważniejszych cytokin zapalnych jest TNF-α wydzielany przez:

• aktywowane monocyty,

• makrofagi,

• limfocyty T,

• granulocyty.

Zdolność TNF do wywoływania apoptozy EC jest odpowiedzialna za powstanie pierwotnego ogniska uszkodzenia śródbłonka oraz za proces zwyrodnienia powstającej blaszki miażdżycowej.

TNF jest silnym induktorem wytwarzania czynników wzrostowych w EC, miocytach i fibroblastach ściany tętnicy i stymuluje przebudowę naczyń krwionośnych. Przebudowa ta wiąże się ze wzrostem grubości ścian wywołanym przerostem warstwy mięśniowej naczynia kosztem jego światła.

Oprócz TNF i AII w przebudowie naczyń biorą udział również inne czynniki wzrostowe np. PDGF wydzielane przez płytki krwi i komórki śródbłonka.

Rola kooperacji płytek z leukocytami w uszkodzeniu śródbłonka

Obserwuje się zdolność aktywowanych płytek do wiązania się z powierzchnią leukocytów, głównie neutrofilów. Płytki krwi posiadają glikoproteidy powierzchniowe o funkcji receptorowej zdolne do wiązania się z ligandami na powierzchni leukocytów.

Stwierdzona ostatnio obecność cząstek ICAM-2 na płytkach może mieć znaczenie w łączeniu się z leukocytarnymi integrynami β₂ i tworzenia agregatów.

Przypuszcza się, że tworzenie agregatów sprzyja stymulacji wydzielania mediatorów zapalnych, proteaz i aktywnych form tlenu, co prowadzi do uszkodzenia EC.

Immunologiczna teoria miażdżycy

Badania immunologiczne dowodzą roli procesów autoagresyjnych w inicjacji lub we współdziałaniu w aterogenezie. Świadczy o tym obecność złogów immunoglobulin, składowych dopełniacza, makrofagów oraz licznych limfocytów T w obszarach objętych zmianami miażdżycowymi.

Naciekanie śródbłonka naczyń przez limfocyty T sugeruje, że za rozwój odpowiedzi immunologicznej i powstanie przewlekłego procesu zapalnego uszkadzającego EC jest prezentacja własnych antygenów przez EC.

Antygenami tymi mogą być:

• wewnątrzkomórkowe antygeny uwalniane z uszkodzonych EC,

• antygeny powierzchniowe modyfikowane przez czynniki fizyczne lub chemiczne,

• antygeny powierzchniowe EC homologiczne do antygenów patogennych wirusów i bakterii.

Proces uczulania limfocytów T własnymi antygenami zachodzi w układzie chłonnym lub krwi krążącej, a kontakt limfocytów T z EC i wzmożona ekspresja antygenów stanowi wtórny efekt działania cytokin, wydzielanych przez pobudzone limfocyty T.

Reakcje autoprzeciwciał lub swoiście uczulonych limfocytów z komórkami śródbłonka są podłożem przewlekłego procesu zapalnego, który może być promotorem miażdżycy.

Rola reaktywnych form tlenu

Główne źródła reaktywnych form tlenu to:

• aktywowane granulocyty,

• monocyty,

• komórki śródbłonka.

Aktywne postaci tlenu w pobudzonym neutrofilu są produktem m.in. oksydazy NADPH, która przenosi elektrony na atomy tlenu, wytwarzając anionorodnik ponadtlenkowy. Ten spontanicznie lub przy udziale dysmutazy ponadtlenkowej przekształca się w nadtlenek wodoru. W obecności jonów żelazowych dochodzi do wytworzenia dalszych toksycznych pochodnych anionorodnika - rodnika hydroksylowego i tlenu singletowego.

Nadtlenek wodoru tworzy toksyczne halogenki w reakcji z jonami chlorkowymi w obecności mieloperoksydazy.

Powstające: kwas podchlorawy, chloramina, rodnik hydroksylowy i tlen singletowy są substancjami zdolnymi do wewnątrzkomórkowego zabijania patogenów.

Nadmierne wytwarzanie aktywnych form tlenu może wywołać:

• uszkodzenie funkcji błony komórkowej śródbłonka,

• peroksydację lipidów błon komórkowych,

• zaburzenie błonowego transportu jonów,

• inaktywację czynników naczyniorelaksacyjnych (PGE₂, EDRF),

Ocena roli mediatorów zapalnych skłania do wniosku, że zapalenie jest podstawowym procesem nasilającym bądź wiodącym do aterogenezy. Mimo, że jest procesem fizjologicznym prowadzi do uszkodzenia funkcji komórek śródbłonka i rozległego uszkodzenia naczyń.

Zapalenie nerek

Kłębkowe zapalenie nerek

KZN należy do chorób kompleksów immunologicznych. Powstaje wskutek niezdolności organizmu do wyeliminowania długotrwale uwalnianych antygenów i/lub nieprawidłowej odpowiedzi na antygen.

Do poznanych antygenów należą:

• antygeny bakteryjne: paciorkowce, gronkowce, pneumokoki, E. coli, Klebsiella, Proteus,

• antygeny wirusowe: wirus zapalenia wątroby B i C, cytomegalii, świnki, odry, Coxackie,

• antygeny pasożytnicze: Plasmodium malariae, Toxoplasma gondi,

• antygeny grzybicze: Candida,

• substancje chemiczne: w tym leki - organiczne związki złota, d-penicylamina probenecid.

Odkładanie się kompleksów immunologicznych odbywa się w trojaki sposób:

1. krążący antygen łączy się w krążeniu z przeciwciałem i biernie odkłada się w kłębkach nerkowych.

2. Jeżeli struktury błony podstawnej kłębka staną się autoantygenami, to powstałe przeciwciała łączą się z odpowiednimi antygenami.

3. Krążący wolny antygen wiąże się ze strukturami kłębka a następnie staje się celem dla przeciwciał wtórnie produkowanych przeciwko temu antygenowi.

Połączenie antygenu z przeciwciałem w tkance nerkowej lub krążeniu prowadzi do aktywacji komplementu, z wytworzeniem składowych o silnych właściwościach chemotaktycznych oraz kompleksu C5b-9 czyli tzw. kompleksu ataku błonowego.

Pobudza on i uszkadza komórki nabłonkowe i mezangialne kłębka, co powoduje uwalnianie szeregu czynników chemotaktycznych. Prowadzi to do napływu leukocytów do kłębka. Pobudzone neutrofile, monocyty/makrofagi uwalniają szereg substancji o działaniu zapalnym:

• enzymy proteolityczne,

• białka kationowe,

• wolne rodniki tlenowe,

• eikozanoidy,

• kininy,

• cytokiny (IL-1, IL-6, TNF,interferon).

Miejscowe pobudzenie płytek krwi powoduje uwalnianie przez nie substancji o działaniu zapalnym ale również zapoczątkowuje procesy krzepnięcia w kłębkach nerkowych.

Uwolnione mediatory powodują dalszy napływ leukocytów oraz pobudzenie, rozplem i uszkodzenie komórek kłębka. Dochodzi do zmniejszenia ujemnego ładunku błony podstawnej kłębka i zwiększenia jej przepuszczalności. W wyniku tego w moczu pojawia się białko, erytrocyty.

Jeśli ciągłość błony podstawnej kłębków zostanie przerwana, do przestrzeni moczowej przedostaje się fibrynogen. Wykrzepianie włóknika indukuje napływ monocytów/ makrofagów i proliferację komórek ściennych torebki Bowmana, z wytworzeniem tzw. półksiężyców.

Uwalniane miejscowo cytokiny pobudzają syntezę kolagenu, w wyniku czego kłębki dość szybko ulegają zwłóknieniu, co doprowadza w krótkim czasie do niewydolności nerek.

---