Obraz
2 3

Reakcje utleniania, zachodzące z udziałem cytochromów P-450 w siatecz- I cc gładkiej hepaiocylów. łączą się z jednej strony z biosyntezą i metabolizmem I substancji endogennych, takich jak: cholesterol, kwasy żółciowe, hormony I steroidowe, witaminy D. prostaglandyny. a z drugiej z procesami detok- I sykacyjnymi. chroniącymi organizm przed gromadzeniem ksenobiotyków I wnikających do organizmu ze środowiska zewnętrznego i ich szkodliwym I wpływem. Wiadomo jednak, że system enzymatyczny, którego jednym z zadań I jest unieczynnicnie toksycznych ksenobiotyków i przyspieszenie ich wydala- I nią z organizmu, może w pewnych warunkach powodować aktywację I związków nietoksycznych lub oligotoksycznych do wysoce reaktywnych I metabolitów.

W reakcjach katalizowanych przez cytochromy P-450 mogą powstawać również wolne rodniki tlenowe podobne do tych. jakie powstają w czasie działania promieniowania jonizującego. Powstałe reaktywne metabolity i wolne rodniki, reagując z życiowo ważnymi makrocząsteczkami komórkowymi, tal imi jak kwasy nukleinowe i białka, mogą wywoływać poważne zaburzenia metaboliczne w hcpalocytach, czego konsekwencją jest stłuszczenie, martwica lub zrakowacenie łych komórek.

Wiele rakotwórczych i toksycznych substancji chemicznych, takich jak policyklicznc węglowodory aromatyczne (3-metylocholantrcn. benzo(a)pi-ren). aminy aromatyczne. aHaloksyny, niektóre leki (np. paracctamol), przejawiają swoje właściwości mutagenne i toksyczne w wątrobie dopiero po oksydacyjnych przemianach z udziałem mikrosomalnych monooksy-genaz.

Główne typy reakcji zachodzących przy udziale enzymów mikrosontal-nych w I fazie przemiany to: utlenianie, redukcja, hydroliza, hydratacja i dehalogcnacja. Typowe przykłady takich reakcji przedstawiono w tab. 3.2.

Ważnym elementem uczestniczącym w procesie biotransformacji ksenobiotyków. ze względu na katalizowane reakcje hydrolizy, jest hydralaza epoksydowa Enzym ten przekształca toksyczne epoksydy i tlenki arenowe, powstające przez utlenianie alifatycznych i aromatycznych wiązań podwójnych. do odpowiednich dioli. Tym samym hydrataza epoksydowa inaktywuje wysoce reaktywne tlenkowe metabolity tworzone z udziałem niektórych form molekularnych cytochromu P-450. zapobiegające ujawnieniu się ich toksycznego działania / makrocząsteczkami hepatocylów. Hydralaza epoksydowa jest umiejscowiona głęboko wewnątrz błony siateczki śródplazmatycznej. w bez-pośicdnim sąsiedztwie cytochromów P-450. i tworzy z nimi kompleks siechiometryczny.

W procesie utleniania ksenobiotyków w wątrobie uczestniczy również S flawoprotcina, oksydaza amin występująca w siateczce śródplazmatycznej hcpaloeyiów Ta inonookssygenaza utlenia drugo- i trzeciorzędowe aminy do | Ał-Uenków.

Należy zaznaczyć, żc znane są również inne enzymy, oprócz tych i w siateczce śródplazmatycznej. które aktywnie uczestniczą w metabolizmie I

|

78

I URI x,l WI HtANIANIA. METABOLIZM I WYDALANIE KSENOBIOTYKÓW

,1

i

‘‘•""'Clyn.'

t

5*22* ■***

Tabela 3.2. Przykłady rcak< ji 1 fazy ---~7
	6 - ó. 1 Oli ratfomhnn/M, o, (:i,v..„fr„Hd
Hydroksylacja	V"' ^_V">........""nu, ' ó - &“■ ■ $ ■ ni ^/““"^nn o AinInofnnol „ M.l~„ 0« OH o. - ó - <y Cykldioksmi Cykfohnksnnol tmmCyUrMuuwm--JJ-dM
N-. O-. S-dcalkilacjn	WM M ^R— ^N\ —• R— n( » HCHO CH, II R R —“ (J) ♦ chicho OC7H5 OH R-S-CH, -- RSH ♦ HCHO
/■/-oksydacja	II,c h,<: -CH, —• IIjC-^N- Hfi' Trlntetykiaminn N MmHi Irimrtyłoniftny
Redukcja	1 SN ~^y~ M-H —so/ai, Pionlo/yl * h>n | łyr-^-NH, . n^-^-so/as SutfnnNiwnM
Dehydrohalogcnacja	K>K>« 1X9, OOT 1 ca, 006

l 7 |ł|< JfKANSIC >RMA( |A KSCNI )HI() I YK( )W

79