skanuj0082 (Kopiowanie)

Zjawisko to stwierdzono dla wielu substancji leczniczych, jakkolwiek są również takie, których ilość wchłonięta nie jest zależna od stopnia rozdrobnienia.

9.3.2.6. Modyfikacja krystalograficzna

Większość substancji leczniczych występować może w kilku odmianach krystalograficznych. Kwas acetylosalicylowy jest znany w postaci 6 odmian polimorficznych, kwas fcnyloetylobarbiturowy w 10-11. Oprócz barbituranów znane są odmiany polimorficzne sulfonamidów, glikokortykostcroi-dów itp.

Oprócz zjawiska właściwego polimorfizmu, tj. różnic w układzie krystalograficznym, występuje także tzw. pseudopolimorfizm, polegający' na tworzeniu się różnych odmian krystalograficznych z rozpuszczalnikami wbudowanymi w strukturę kryształu.

Odmiany polimorficzne lub pseudopolimorficzne tej samej substancji różnią się między sobą, np. temperaturą topnienia, widmem w podczerwieni, widmem rentgenowskim, gęstością, ciepłem rozpuszczania, rozpuszczalnością, szybkością rozpuszczania, prężnością par itp. Różnice te rzutować mogą zarówno na dostępność farmaceutyczną, jak i biologiczną substancji leczniczej. Ryboflawina występuje w 3 odmianach o rozpuszczalności I — 60, II — 80, III — 1200 mg/1, metyloprednizolon w 2 odmianach

I    — 0,075, II — 0,16 mg/1, sulfatiazol również w 2 odmianach I — 1130,

II    — 628 mg/1. Dwie odmiany polimorficzne kwasu acetylosalicylowego: I — o temp. topn. 143-144°C oraz II — o temp. topn. 123-125°C różnią , się szybkością rozpuszczania. Postać II o większej aktywności termodynamicznej (ciepło topn. 154,5 J/g rozpuszcza się 1,5-krotnie szybciej niż odmiana I (ciepło topn. 121,8 J/g). Bogatsza energetycznie odmiana II kwasu acetylosalicylowego zapewnia po podaniu doustnym o 70% większe stężenie w surowicy krwi niż odmiana I.

Poszczególne odmiany polimorficzne wykazują różną trwałość, a odmiany, metastabilne, na ogół łatwiej rozpuszczalne, pod wpływem różnych czynników, np. mechanicznych, jak siła zgniatania w czasie tabletkowania, mogą przekształcać się w odmiany stabilne o gorszej rozpuszczalności. Sukcynylosulfatiazol tworzy 3 odmiany polimorficzne. Uwodniona krystaliczna odmiana II pod wpływem kompresji ulega przekształceniu, przy czym jej szybkość rozpuszczania zmniejsza się o ponad 30%. Natomiast bezpostaciowa odmiana III jest niewrażliwa pod tym względem na zgniatanie w czasie tabletkowania.

Dobór właściwej odmiany polimorficznej chlorotetracykliny zapewnić może po podaniu tej samej dawki 3-krotnie większe stężenie antybiotyku w osoczu krwi (ryc. 9.20).

Istotna różnica w szybkości rozpuszczania i dostępności biologicznej występuje w przypadku formy kwasowej nowobiocyny (ryc. 9.21). Podanie psu 12,5mg/kg odmiany bezpostaciowej nowobiocyny w formie kwasowej ;

162 Zarys biofarmacji zapewniało już po 1 h maksymalne stężenie w osoczu krwi (40,6 mg/1), podczas gdy równoważna ilość soli sodowej po 3 h tylko 22,2 mg/1. Odmiana krystaliczna nowobiocyny (jako kwas) nie dawała zmierzalnych stężeń.

Wykazano również, że szybkość rozpuszczania bezpostaciowej odmiany indometacyny jest większa niż 2 polimorficznych odmian krystalicznych.

Uzyskanie pożądanej odmiany polimorficznej możliwe jest przez krystalizację, po ustaleniu najwłaściwszego rozpuszczalnika i warunków procesu stapiania lub sublimacji. Również suszenie rozpyłowe może doprowadzić do otrzymania odmiany metastabilnej, często bezpostaciowej. Proces ten

Ryc. 9.20    Ryc. 9.21

Ryc. 9.20. Stężenie antybiotyku w osoczu krwi po dodwunastniczym podaniu królikom po 200 mg 2 odmian polimorficznych chlorotetracykliny [wg Miyazaki i wsp.J Ryc. 9.21. a. Profil rozpuszczania in nitro nowobiocyny w 0,1 mol/1 HC1: 1 — odmiany bezpostaciowej, 2 — odmiany krystalicznej, b. Stężenie antybiotyku w osoczu krwi psa po dożoiiidkowym podaniu 12,5 mg/kg: / — odmiany bezpostaciowej, 2 — odmiany krystalicznej [wg Mullinsa i Macelu]

Ryc. 9.22. Profile rozpuszczania karbromalu: / — produkt otrzymany na drodze suszenia rozpylowcgo (głównie odmiana bezpostaciowa), 2 — produkt krystaliczny zmielony

Pozanaczyniowe podawanie Icków 163