apoptoza018

Oddziaływanie TNFa z TNF-R1 może aktywować podobne wydarzenia jak w szlaku inicjowanym przez FasL-Fas prowadzące do śmierci, ale może również indukować sygnały promujące przeżycie. W takich przypadkach sygnał inicjowany z udziałem receptora TNF-RI (a także TRAMP) poprzez białka RIP i TRAF2 (ang. TNF-R Associated iactor 2) przynajmniej w części uaktywnia kaskadę kinaz prowadzącą do fosforylacji czynnika transkrypcyjnego INF-kB (ang. miclear factor kB) (rys. 23.4) [6]. Także czynniki transkrypcyjne c-Jun i AP-1 mogą być aktywowane uczestnicząc w przeżyciu komórek [21, 185, 267]. Czynnik NF-kB, wykryty w laboratorium Baltimore^ [223] jako białko jądrowe limfocytów B, wiążące się do sekwencji wzmacniającej genów łańcucha immuno-globulin k, reprezentuje dimeryczne białko rodziny RLL, zbudowane z polipeptydów p50 i p65. Uczestniczy ono w regulacji ekspresji genów odpowiadających za reakcje odpornościowe i odczyny zapalne oraz supresję apoptozy [10]. Białko to gromadzi się w cytoplazmie wielu komórek w kompleksie z inhibitorem IkB. Odłączenie inhibitora, po jego uprzedniej fosforylacji, a następnie proteosomowej degradacji warunkuje translokację aktywnego czynnika NF-kB do jądra komórkowego [21, 34, 166, 258]. Po przemieszczeniu do jądra komórek układu odpornościowego czy komórek nowotworowych czynnik ten aktywuje regulowane przez siebie geny kodujące m.in. białko p53, cyklooksygenazy, białko Bcl-2, komórkowe inhibitory apoptozy c-IAPl/2 łącząc się z sekwencją „kB" w ich promotorach. Białkowe produkty tych genów zapewniają przeżycie komórek, w których ulegają ekspresji [185]. W przepływie sygnału przez białka RIP-RAIDD dochodzi do uaktywnienia czynnika NF-kB i w konsekwencji uaktywnienia genów przeżycia. Enzym RIP zawiera w /V-końcu łańcucha funkcjonalną domenę kinazową i przez to może ulegać autofosforylacji. Zaskoczeniem okazały się wyniki doświadczeń, że aktywność ta nie jest istotna dla aktywacji NF-kB ani do interakcji z białkiem RAIDD. Z kolei białko adaptorowe TRAF-2 prawdopodobnie uczestniczy w aktywacji NF-kB poprzez stymulację aktywności kinazy NIK (ang. NF-kB indu-cing kinase) indukującej ten czynnik. Aktualnie przyjmuje się, dzięki doświadczeniom wykorzystującym komórki pozbawione syntezy polipeptydów RIP bądź TRAF-2, że pierwsze z tych białek odpowiada za aktywację czynnika NF-kB. zaś drugie — preferencyjnie aktywuje kinazę JNK [6]. Należy podkreślić, że geny inhibitorów apoptozy np. cIAP2 podlegają regulacji transkrypcji przez NF-kB, a produkt ich ekspresji może się wiązać z adaptorcm TRAF-2 i/lub białkiem Bel-10 o słabo poznanej funkcji, hamując aktywację kas-pazy-8 i apoptozę indukowaną przez TNF (rys. 23.4) [172, 264]. Sygnały przeżycia komórek mogą również uruchamiać kina-za PI3K (ang. p hosphatidyl \n os i to 1-3 kinase) oraz serynowo-treoninowa kinaza białkowa B (PKB/Akt) [185]. Jak dotąd mechanizm, dzięki któremu dochodzi do decyzji wyboru określonej ścieżki śmierci bądź przeżycia w układzie ligandy TNFR-1, nie jest znany. Rozważa się m.in. możliwość potencjalnego indukowania we-wnątrzmitochondrialnego stresu oksydacyjnego, w którym pravvdopodobnic uczestniczy ceramid [219]. Ścieżki sygnalizacyjne apoptozy przez inne receptory śmierci, m.in. DR3/Apo3, TRAIL-R1/DR4, TRAIL--R2/DR5 i DR6 (por. tab. 23.4 i rys. 23.4), są wciąż słabo poznane; w^ydajc się, że wykorzystują w^r przekazie sygnału z ligan-dów Apo3L czy TRAIL (ang. TNF-r^/a-ted Apoptosis-inducing \igand) jako kaspa-zę inicjującą — kaspazę-8 lub -10 [21, 172], lecz wciąż nie poznano dla nich białek adaptorowych. Białko TRAIL ulega konstytutywnej ekspresji na wielu komórkach; natomiast w przypadku komórek T, NK (ang. n atural ki Her) i komórek dendiy-